中药新药临床试验的设计与实施-辽宁中医药大学课件

中药新药

临床试验的设计与实施辽宁中医药大学附属医院

王文萍中药新药

临床试验的设计与实施辽宁中医药大学附属医院王文萍内容新药开发的程序中国GCP的沿革中药新药临床试验设计症状赋分方法对疗效评价影响内容新药开发的程序新药开发的程序制剂工艺质量控制稳定实验药学研究毒理研究（急毒、长毒）药效研究毒理、药效研究Ⅰ期临床试验Ⅱ期临床试验Ⅲ期临床试验Ⅳ期临床试验临床试验研究新药开发的程序制剂工艺药学研究毒理研究毒理、药效研究Ⅰ期临床药品研发失败原因产品方面：安全有效性评估情况？市场评估情况？技术方面：试验设计可能发生哪些错误？各项具体试验设计？管理方面：规范管理？时间和投入预算？药品研发失败原因产品方面：安全有效性评估情况？补充资料通知药审补字【2010】II845号本品II期、III期临床试验均未采用安慰剂对照，难以排除研究者主观因素可能导致试验结果的偏倚。主要疗效指标结果在中心间表现不一致，中心与组间存在交互作用。综上，已完成的临床试验无法为试验药物有效性提供可靠的证据。因此，建议补充安慰剂对照的临床试验。补充资料通知药审补字【2010】II845号本品II期中药新药的分类

1985年以来实行的“新药审批办法”，中药新药分为五类，但2002年施行的“药品注册管理办法”中药与天然药物编在一起，分为11类。

(1)中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂

(2)来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂

(3)中药材代用品

(4)中药材新的药用部位制成的制剂

(5)中药材、天然药物中提取的有效部位制成的制剂

(6)中药、天然药物制成的复方制剂

(7)中药、天然药物制成的注射剂(8)改变给药途径的制剂

(9)改变剂型的制剂

(10)改变工艺的制剂

(11)已有国家标准的中成药和天然药物制剂中药新药的分类1985年以来实行的“新药审批办法中国GCP的沿革卫生部国家药品监督管理局中国GCP的沿革哪些人应该了解GCP？GCP不但适用于承担各期（Ⅰ－Ⅳ期）临床试验的人员（包括医院管理人员、伦理委员会成员，各研究领域专家、教授、医师、护理人员及实验室技术人员），同时也适用于药品监督管理人员、制药企业临床研究员及其相关人员。哪些人应该了解GCP？GCP不但适用于承担各期（Ⅰ－Ⅳ期）临临床试验的种类Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期临床药理试验探索性试验验证性试验治疗的使用

新药的审评申请（向药监局）安全性健康人患者有效性、安全性用法用量探索、证型探索有效性、安全性用法用量、证型的确认上市后的临床试验临床试验的种类Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期临床药理试验探索性试验验证性试临床试验设计平行设计试验药对照药试验药对照药对照药试验药交叉设计递增设计低剂量中剂量高剂量用量探索设计高剂量对照药中剂量低剂量临床试验设计平行设计试验药对照药试验药对照药对照药试验药交叉临床试验设计的基本原则随机对照试验随机对照盲法足够样本量多中心临床试验

采用随机分配的方法，将合格的研究对象分别分配到试验组和对照组，然后接受相应的试验措施，在一致的条件和环境中，同步进行研究和观察试验的效应，并用客观的效应指标对试验结果进行科学的衡量和评价。（RCT）临床试验设计的基本原则随随机采用随机分配的方法，随机对照研究的现状四川.中国循证医学中心3种中医药国家期刊的文章进行检查1995年-2005年发表的1452篇标称“随机对照试验”的文章进行电话采访调查并进行文章核查，结果，采用正确随机方法的RCT仅占总数的7.3%。随机对照研究的现状四川.中国循证医学中心盲法的实施临床试验盲法试验开放试验单盲：病人设盲、研究者不设盲药物的外观有区别双盲双盲：A、B药物的外观、气味无区别双盲双模拟：A、B药物的外观、气味不相同又无法改变服药分组服药种类试验药组●﹢△对照药组▲﹢○●A药；○A药安慰剂；▲B药；△B药安慰剂盲法的实施临盲法开放单盲：病人设盲、研究者不设盲双盲对照药的选择

安慰剂对照：要在剂型、大小、颜色和重量等方面与试验药尽可能保持一致，但不含有试验药物的有效成分。阳性药物对照：公认的安全有效的法定药物。功能主治、设盲上具有可比性。应该使用阳性药物的最优剂量、最优方案。化学药物对照：在适应病种上应具有可比性。对照药的选择安慰剂对照：要在剂型、大小、颜色和多中心临床试验1.采用共同制定的统一方案；2.各中心完成病例数大致相同，二组的比例与总样本一致，包括盲底设置；3.主要变量可能受主观影响时，应事先统一培训，并进行一致性检验。4.实验室检验也应事先统一培训及结果进行一致性检验，或由一个中心实验室完成多中心临床试验1.采用共同制定的统一方案；样本含量的确定

药物临床试验的受试例数应当根据临床研究的目的，符合统计学的要求和本办法规定的最低临床研究病例数要求。样本含量的确定样品含量的要求Ⅰ期：20—30例Ⅱ期：100例Ⅲ期：300例Ⅳ期：2000例临床试验的最低病例数（试验组）要求：生物利用度的例数要求：19—25例样品含量的要求Ⅰ期：20—30例临床试验的最低病例数（试验组影响依从性的因素1.药物及用药（1）试验药/对照药疗效差，尤其是安慰剂组（2）试验药/对照药安全性问题（3）疗程：长疗程影响大2.适应证慢性病，病情自发起伏者3.知情同意书未完全落实影响依从性的因素1.药物及用药临床试验用药的管理-1试验药品包装规定标签试验药品，对照药品，安慰剂药品使用记录表临床试验用药的管理-1试验药品包装规定临床试验用药的管理-2使用记录储藏处理临床试验用药的管理-2使用药物临床试验的过程药物临床试验是一个由多个操作环节互相连接在一起的过程，涉及多个单位和许多人。GCP的目标是规范每个环节操作的行为，规范环节与环节之间的交接行为。药物临床试验的过程药物临床试验是一个由多个操作环节互相连接在常见病中医证候不同

赋分方法对疗效评价影响的研究

常见病中医证候不同

赋分方法对疗效评价影响的研究探讨三种不同中医症状

赋分方法对中医证候疗效评价的影响

——以一种中药新药治疗中风的Ⅱ、Ⅲ期临床试验为例世界科学技术:中药现代化，2008，10（1）：35-38探讨三种不同中医症状

赋分方法对中医证候疗效评价的影响

目的：探讨三种不同中医症状赋分方法对中风恢复期中医证候疗效评价及单项中医症状改善情况的影响。方法：选取2006年1月-12月在包括辽宁中医药大学附属医院等三家医院的药物临床试验机构专业科室就诊的符合该中药新药Ⅱ、Ⅲ期临床试验入选与排除标准的受试者393名的临床资料，采用双人双录入的方法将其症状积分资料按改良的赋分方法录入设计好的Epidata2.0数据库，原赋分方法数据采用已录入完毕的临床试验资料数据库，并采用卡方检验、秩和检验等方法按中医证候疗效判定标准及单项症状疗效判定标准进行分析。目的：探讨三种不同中医症状赋分方法对中风恢复期中医证候疗效评研究方法

中风（瘀血阻络证）的中医辨证标准参照《中药新药临床试验指导原则》以及其他参考文献制定，改良的主症、次症赋分方法在原赋分方法的基础上考虑到以下方面内容进行了一定的修改与探索：研究方法

中风（瘀血阻络证）的中医辨证标准参照《1）主症与次症比例:主症应该在70%左右能更好地反应疾病的变化和疗效，因为主症能够更多更好地反应该疾病及或该证候的特点。原赋分方法的主症占证候总分的80%，因此将改良赋分方法1的次症分值由0，1，2，3分提高到0，1，3，5分，主症占证候总分的比例降低到71%。改良赋分方法2通过减少主症（去掉综合功能项）与主症赋分（由原赋分方法的最高36分减到最高24分），将主症占证候总分的比例调整到72%。2）单项症状的分值过高，可能对单项症状的疗效评价有一定的影响。因此改良赋分方法2将原赋分方法的上肢不遂、下肢不遂的评分由各0，2，4，6分改为0，1，2，3分

。1）主症与次症比例:主症应该在70%左右能更好地反应疾病的变中风（瘀血阻络证）不同评分方法一览表脑中风（瘀血阻络证）原赋分方法改良赋分方法1改良赋分方法2主症次症主症次症主症次症主症半身不遂上肢不遂0.2.4.60.2.4.60.2.4.6下肢不遂0.2.4.60.2.4.6口舌歪斜0.2.4.60.2.4.60.2.4.6音哑失语0.2.4.60.2.4.60.2.4.6偏身麻木0.2.4.60.2.4.60.2.4.6综合功能0.2.4.60.2.4.6次症头痛如刺0.1.2.30.1.3.50.1.2.3面色晦暗0.1.2.30.1.3.50.1.2.3口唇色暗0.1.2.30.1.3.50.1.2.3主症、次症最高分总分36分9分36分15分24分9分主证所占百分比80%71%72%中风（瘀血阻络证）不同评分方法一览表脑中风原赋分方法改中风不同症状赋分方法的

试验组与对照组所得疗效的比较原赋分方法改良赋分方法1改良赋分方法2试验组对照组P值试验组对照组P值试验组对照组P值显效率145.38%43.01%0.286176.54%64.51%0.4182810.77%64.51%0.037有效率18370.38%9772.93%0.59818169.62%10175.94%0.18816563.46%9772.93%0.059总数260133260133260133在总体疗效评价方面，原赋分方法与改良赋分方法1的试验组和对照组比较无显著性差异（P=0.286，P=0.418），改良赋分方法2中试验组与对照组显效率比较有显著性差异（P=0.037），表明赋分方法的改变使得原本试验组和对照组显效率相比无显著意义的评价，变成了具有显著性意义。中风不同症状赋分方法的

试验组与对照组所得疗效的比较原赋分方中风不同症状赋分方法的试验组与对照组主症半身不遂疗效比较P值

原赋分方法

改良赋分方法1改良赋分方法2

疗后-基线（试验组与对照组比较）0.0360.0200.184

总例数393393393半身不遂这一主症治疗后症状评分与基线症状评分差值应用原赋分方法与改良赋分方法1赋分，试验组和对照组比较具有显著性差异（P=0.036，P=0.020），但由于赋分方法的改变，使得改良方法2中的两组对比失去了显著意义（P=0.184），说明不同的症状赋分方法对单项症状的疗效评价会有重大的影响。中风不同症状赋分方法P值原赋分方法改良赋分方法1改良赋分目前中药新药临床试验中中医证候主症、次症赋分方法的确立尚存在一定的随意性，多数以主症0、2、4、6分或0、3、6、9分，次症0、1、2、3分或0，1，3，5分等为评分标准，并且主症、次症在证候积分中所占有的比例没有明确的规定，病证赋分权重是否合理或主症、次症的项目组合是否充分等问题，没有大样本的调查数据及统计分析的结论来支撑。科学地确定主症、次症的项目组合，确定主症、次症的赋分，以及主症、次症分值在症状总分中所占的比例，对中医证候疗效评价的研究，具有重大的推动作用。

结论结论主症的分值在疗效评价中起到更为重要的作用，次症分值很难左右疗效评价。我们从统计结果可以看出，主、次症分值均较高，主症/证候积分较合理的改良赋分方法1组（71%），与主症分值较高，次症分值较低，主症/证候积分相对不太合理的原赋分方法组（80%）比较，试验组与对照组的疗效无显著性差异。因此得出，仅有主症/证候积分限定在一定的比例是不够的，主症和次症的分值均不能过高。但是主症的分值如何确立，还是需要结合大样本的流行病学调查而进一步讨论的问题。中药新药临床试验的设计与实施-辽宁中医药大学课件临床痊愈比例超高时

中医症状赋分方法对证候疗效评价的影响世界科学技术:中药现代化，2008，10（5）：35-38临床痊愈比例超高时

中医症状赋分方法对证候疗效评价的影响世界目的：探讨六种不同中医症状赋分方法对消化性溃疡中医证候疗效评价及单项中医症状改善情况的影响。方法：在原赋分方法的基础上增加了两项改良的赋分方法和三项破坏性的赋分方法，并选取2005年1月-12月就诊的符合该中药新药Ⅲ期临床试验入选与排除标准的受试者408名的临床资料，采用双人双录入的方法将其症状积分资料按改良的或破坏性赋分方法分别录入设计好的Epidata2.0数据库，原赋分方法数据采用已录入完毕的临床试验资料数据库，并采用卡方检验、秩和检验等方法按中医证候疗效判定标准及单项症状疗效判定标准进行分析。目的：探讨六种不同中医症状赋分方法对消化性溃疡中医证候疗效评消化性溃疡（虚寒证）改良性赋分方法一览表消化性溃疡（虚寒证）原赋分方法改良赋分方法1改良赋分方法2主症次症主症次症主症次症主症胃痛隐隐喜暖喜按0.2.4.60.3.6.90.2.4.6空腹痛重得食痛减0.2.4.60.3.6.90.2.4.6次症食后腹胀0.1.2.30.2.4.60.2.4.6大便溏0.1.2.30.1.2.30.1.2.3畏寒肢冷0.1.2.30.1.2.30.1.2.3倦怠乏力0.1.2.30.1.2.30.1.2.3神疲懒言0.1.2.30.1.2.3主症或次症最高分总分12分15分24分12分18分9分主症所占百分比44%67%67%原赋分方法的主症占证候总分的44%，改良赋分方法1通过增加主症项及主症分值，改良赋分方法2通过增加主症项与减少次症项，分别将主症占证候总分的比例提高到67%。消化性溃疡（虚寒证）改良性赋分方法一览表原赋分方法改良赋分方消化性溃疡（虚寒证）原赋分方法破坏性赋分方法1破坏性赋分方法2破坏性赋分方法3主症次症主症次症主症次症主症次症主症胃痛隐隐喜暖喜按0.2.4.60.4.8.120.2.4.60.1.2.3空腹痛重得食痛减0.2.4.60.4.8.120.2.4.60.1.2.3次症食后腹胀0.1.2.30.4.8.120.2.4.60.1.2.3大便溏0.1.2.30.1.2.30.2.4.60.2.4.6畏寒肢冷0.1.2.30.1.2.30.2.4.60.2.4.6倦怠乏力0.1.2.30.1.2.30.2.4.60.2.4.6神疲懒言0.1.2.30.1.2.30.2.4.60.2.4.6主症或次症最高分总分12分15分36分12分18分24分9分24分主症所占百分比44%75%43%27%消化性溃疡（虚寒证）破坏性赋分方法一览表为了反向验证原赋分方法与改良赋分方法的合理与否，我们采用破坏性赋分方法，或极大增加主症分值（由原赋分0，2，4，6分，变更为0，4，8，12分）、或主症与次症分值相等（主症是0，2，4，6分，次症也是0，2，4，6分）、或次症分值大于主症分值（主症是0，1，2，3分，次症是0，2，4，6分），重新进行数据录入与统计，进而进行中医证候疗效与单项症状疗效的评价。消化性溃疡原赋分方法破坏性赋分方法1破坏性赋分方法2破坏性赋不同症状赋分方法的试验组与对照组的总有效率与临床痊愈率（%）总有效率临床痊愈率试验组对照组试验组对照组原赋分方法97.71%（299例）98.04%（100例）67.97%（208例）66.67%（68例）改良赋分方法方法198.37%（301例）97.06%（99例）67.32%（206例）66.67%（68例）方法297.39%（298例）98.04%（100例）69.61%（213例）67.65%（69例）破坏赋分方法方法198.69%（302例）98.04%（100例）69.28%（212例）68.63%（70例）方法298.37%（301例）98.04%（100例）68.30%（209例）66.67%（68例）方法398.04%（300例）98.04%（100例）68.95%（211例）66.67%（68例）原赋分方法与改良赋分方法1、2及破坏性赋分方法1、2、3的试验组和对照组治疗的总有效率均在97%以上，临床痊愈率也在66%以上不同症状赋分方法的总有效率临床痊愈率试验组对照组试验组对照组原赋分方法与改良及破坏性

赋分方法的试验组与对照组疗效统计（P值）在总体疗效及单项症状疗效评价方面，原赋分方法与改良赋分方法1、2及破坏性赋分方法1、2、3的试验组和对照组比较无显著性差异，表明赋分方法的改变并未对试验组和对照组疗效比较产生影响。原赋分方法改良赋分方法破坏性赋分方法方法1方法2方法1方法2方法3总体疗效0.7990.8060.7520.9890.8700.696单项主症胃痛隐隐喜暖喜按0.3450.3450.3450.5010.5320.532空腹痛重得食痛减0.7170.7170.7170.6460.6780.678原赋分方法与改良及破坏性

赋分方法的试验组与对照组疗效统计（入组与出组时中医症状评分为“0”的症状数统计中医症状总数408例*7项/例=2856项入组时中医症状评分为“0”的症状数71项出组时中医症状评分为“0”的症状数2349项中医症状出组时为“0”的症状项占入组时不为“0”症状总数的百分数[（2349-71）/（2856-71）]*100%=81.8%该临床试验的408例受试者，共有2856项症状，除去入组时中医症状评分为“0”的71项，出组时中医症状为“0”的占2278项，从入组时有症状变为出组时无症状（“0”分）的比例占81.8%入组与出组时中医症状评分为“0”的症状数统计中医症状总数40结论中药治疗消化性溃疡临床试验的试验组与对照组中医证候疗效比较的评价，并没有因赋分方法的优化与劣化而改变，这可能与该项试验中患者出组时症状评分为“0”的比例超高有关。由于这一比例的升高，使得原赋分方法与这五种赋分方法在中医症状评分为“0”时，比较起来没有任何区别，也就无法体现赋分方法内涵的改变，因此无论赋分方法是否合理，主次症的项目如何改变，也不会改变对试验组与对照组疗效比较的评价。也就是说，在中医证候疗效评价中临床症状痊愈患者（症状评分为“0”者）所占比例超高时（大于80%），中医症状赋分合理性的研究失去了意义。结论中药治疗消化性溃疡临床试验的试验组与对照组中医证候疗效比中医证候主症、次症

地位在中药临床试验中的体现世界科学技术:中药现代化，2009，11（56）：12-18中医证候主症、次症

地位在中药临床试验中的体现世界科学技术:目的：通过回顾三种不同疾病的中药新药临床试验中中医单项症状痊愈率，确定中医证候的主症、次症在总体疗效评价中的地位。方法：分别选取符合试验入选与排除标准的受试者临床资料，其中医证候赋分数据应用已录入完毕的临床试验数据库，通过计算入组时症状评分不为“0”而出组时症状评分为“0”的病例数，统计出单项症状痊愈率，用以评价各疾病中医主症、次症单项症状的疗效。目的：通过回顾三种不同疾病的中药新药临床试验中中医单项症状痊治疗三种疾病临床试验中医证侯症状构成一览表慢性盆腔炎（湿热下注证）中风（瘀血阻络证）胃溃疡（虚寒证）主症下腹胀痛腰骶胀痛主症半身不遂口舌歪斜喑哑失语偏身麻木综合功能主症胃痛隐隐喜暖喜按空腹痛重得食痛减次症带下量多带下色黄带下气臭低热神疲乏力大便干燥或溏而不爽小便黄次症头痛如刺面色晦暗口唇色暗次症食后腹胀大便溏畏寒肢冷倦怠乏力神疲懒言治疗三种疾病临床试验中医证侯症状构成一览表慢性盆腔炎中风胃

慢性盆腔炎（湿热下注证）

入组与出组时中医症状痊愈率统计症状

病例总数：448例入组时症状评分为“0”的病例数入组时症状评分不为“0”的病例数入组时症状评分不为“0”而出组时症状评分为“0”的病例数单项症状痊愈率（%）主症下腹胀痛21例427例173例41%腰骶胀痛33例415例163例39%次症带下量多88例360例200例56%带下色黄88例360例200例56%带下气臭88例360例200例56%低热318例130例101例78%神疲乏力135例313例166例53%大便干燥溏而不爽186例262例150例57%小便黄197例251例137例55%

对治疗慢性盆腔炎（湿热下注证）药物临床试验中单项中医症状评分进行统计，结果显示治疗慢性盆腔炎的临床试验中次症痊愈率为53%～78%，而主症痊愈率为39%～41%慢性盆腔炎（湿热下注证）

入组与出组时中医症状痊愈率统计中风（瘀血阻络证）

入组与出组时中医症状痊愈率统计症状病例总数：393例入组时症状评分为“0”的病例数入组时症状评分不为“0”的病例数入组时症状评分不为“0”而出组时症状评分为“0”的病例数单项症状痊愈率（%）主症半身不遂上肢不遂0例393例2例0.5%下肢不遂1例392例2例0.8%口舌歪斜115例278例76例27.3%喑哑失语175例218例32例14.7%

偏身麻木98例295例99例33.6%综合功能11例382例27例7.1%次症头痛如刺108例285例106例37.2%面色晦暗57例336例161例48.0%口唇色暗20例373例160例42.9%该临床试验中次症痊愈率为37.2%～48.0%，而主症痊愈率为0.5%～33.6%，说明该药物针对中风次症疗效较好，而对主症的治疗效果较差，可能适合作为中风治疗的辅助用药，但不宜作为治疗用药。中风（瘀血阻络证）

入组与出组时中医症状痊愈率统计症状病例

胃溃疡（虚寒证）入组与出组时中医症状痊愈率统计症状病例总数：408例入组时症状评分为“0”的病例数入组时症状评分不为“0”的病例数入组时症状评分不为“0”而出组时症状评分为“0”的病例数单项症状痊愈率（%）主症胃痛隐隐喜暖喜按2例406例302例74%空腹痛重得食痛减2例406例326例80%次症食后腹胀16例392例329例84%大便溏17例391例329例84%畏寒肢冷19例389例341例88%倦怠乏力6例402例320例80%神疲懒言9例399例333例83%治疗慢性盆腔炎的临床试验中次症痊愈率为80%～84%，而主症痊愈率为74%～80%，说明该药物对此中医证候的主症、次症疗效均较好，适合作为胃溃疡（虚寒证）的治疗用药。胃溃疡（虚寒证）入组与出组时中医症状痊愈率统计症状病例总数结论通过对三种新药临床试验中入组及出组时受试者中医症状评分进行统计，发现中医症状中次症痊愈率优于主症痊愈率，试验中主症疗效并不高，该病证所表现出来的次症的疗效过好。其中治疗慢性盆腔炎的临床试验中次症疗效为55%～78%，而主症疗效仅为39%～41%；治疗中风的临床试验中次症疗效在37.2%～48.0%之间，而主症疗效却处于0.5%～33.6%之间；治疗胃溃疡的临床试验中次症疗效为80%～83%，主症疗效为74%～80%。结论通过对三种新药临床试验中入组及出组时受试者中医症状评问题所在一种可能是该中药新药的治疗靶点有所偏离，并不是针对疾病疗效和/或主症疗效，换句话说可能作为辅助用药更为妥当；一种可能是中医证候赋分方法存在不合理之处,没能真正体现中医治疗的特点。推测这两方面是临床试验中中医次症疗效优于主症疗效的原因。问题所在一种可能是该中药新药的治疗靶点有所偏离，并不是针对疾主症疗效小于次症疗效的现象，在治疗中风的中药临床试验方面体现的更为明显。在中风神经功能缺损评分表（NIHSS评分）中，与半身不遂相关的几项症状如上肢肌力、手肌力、下肢肌力、步行能力的评分总和，占NIHSS评分表总分的53%，可见其在中风疗效评价中所起的重要作用，而在该临床试验中半身不遂这一主症的单项症状痊愈率仅为0.5%，可见该药物的治疗靶点有所偏离，没能将重点放在体现疾病和/或证候特点的主症上。近乎可以得出主症不“主”，次症不“次”的结论。问题所在主症疗效小于次症疗效的现象，在治疗中风的中药临床试验方面体现中医证候的主症应该既体现病的特征又体现证的特征，在疾病发病时出现的几率应较高，也应该是中药新药治疗主要针对的靶点，中药治疗此症状的疗效应该更好一些。中药新药如果作为治疗用药时，治疗靶点应该是主症；如果作为辅助用药时，治疗靶点可以在次症，其主症应由其他疗法主攻。但是目前的中药在开发新药时，多数以治疗用药的身份出现，但却起到了辅助治疗的作用。问题所在中医证候的主症应该既体现病的特征又体现证的特征，在疾病发病时中医症状疗效的判定应侧重观察主要症状（包括特异症状)的改善情况。特异症状的改变是判定中医疾病疗效的关键；而总体的主要症状的改变则是判定中医病所辖证的疗效基础。对于证候疗效的考察应侧重在主要症状方面，如果仅以次要症状的变化判定中医证候疗效，不可能确切反映疾病治疗的情况。对于某些以主症为靶点的治疗药物，如果更多地提高了次症的疗效，甚至用次症疗效烘托了整体疗效，可能就无法真正体现中药新药的临床疗效和特色。问题所在中医症状疗效的判定应侧重观察主要症状（包括特异症状)的改善情谢谢谢谢中药新药

临床试验的设计与实施辽宁中医药大学附属医院

王文萍中药新药

临床试验的设计与实施辽宁中医药大学附属医院王文萍内容新药开发的程序中国GCP的沿革中药新药临床试验设计症状赋分方法对疗效评价影响内容新药开发的程序新药开发的程序制剂工艺质量控制稳定实验药学研究毒理研究（急毒、长毒）药效研究毒理、药效研究Ⅰ期临床试验Ⅱ期临床试验Ⅲ期临床试验Ⅳ期临床试验临床试验研究新药开发的程序制剂工艺药学研究毒理研究毒理、药效研究Ⅰ期临床药品研发失败原因产品方面：安全有效性评估情况？市场评估情况？技术方面：试验设计可能发生哪些错误？各项具体试验设计？管理方面：规范管理？时间和投入预算？药品研发失败原因产品方面：安全有效性评估情况？补充资料通知药审补字【2010】II845号本品II期、III期临床试验均未采用安慰剂对照，难以排除研究者主观因素可能导致试验结果的偏倚。主要疗效指标结果在中心间表现不一致，中心与组间存在交互作用。综上，已完成的临床试验无法为试验药物有效性提供可靠的证据。因此，建议补充安慰剂对照的临床试验。补充资料通知药审补字【2010】II845号本品II期中药新药的分类

1985年以来实行的“新药审批办法”，中药新药分为五类，但2002年施行的“药品注册管理办法”中药与天然药物编在一起，分为11类。

(1)中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂

(2)来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂

(3)中药材代用品

(4)中药材新的药用部位制成的制剂

(5)中药材、天然药物中提取的有效部位制成的制剂

(6)中药、天然药物制成的复方制剂

(7)中药、天然药物制成的注射剂(8)改变给药途径的制剂

(9)改变剂型的制剂

(10)改变工艺的制剂

(11)已有国家标准的中成药和天然药物制剂中药新药的分类1985年以来实行的“新药审批办法中国GCP的沿革卫生部国家药品监督管理局中国GCP的沿革哪些人应该了解GCP？GCP不但适用于承担各期（Ⅰ－Ⅳ期）临床试验的人员（包括医院管理人员、伦理委员会成员，各研究领域专家、教授、医师、护理人员及实验室技术人员），同时也适用于药品监督管理人员、制药企业临床研究员及其相关人员。哪些人应该了解GCP？GCP不但适用于承担各期（Ⅰ－Ⅳ期）临临床试验的种类Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期临床药理试验探索性试验验证性试验治疗的使用

新药的审评申请（向药监局）安全性健康人患者有效性、安全性用法用量探索、证型探索有效性、安全性用法用量、证型的确认上市后的临床试验临床试验的种类Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期临床药理试验探索性试验验证性试临床试验设计平行设计试验药对照药试验药对照药对照药试验药交叉设计递增设计低剂量中剂量高剂量用量探索设计高剂量对照药中剂量低剂量临床试验设计平行设计试验药对照药试验药对照药对照药试验药交叉临床试验设计的基本原则随机对照试验随机对照盲法足够样本量多中心临床试验

采用随机分配的方法，将合格的研究对象分别分配到试验组和对照组，然后接受相应的试验措施，在一致的条件和环境中，同步进行研究和观察试验的效应，并用客观的效应指标对试验结果进行科学的衡量和评价。（RCT）临床试验设计的基本原则随随机采用随机分配的方法，随机对照研究的现状四川.中国循证医学中心3种中医药国家期刊的文章进行检查1995年-2005年发表的1452篇标称“随机对照试验”的文章进行电话采访调查并进行文章核查，结果，采用正确随机方法的RCT仅占总数的7.3%。随机对照研究的现状四川.中国循证医学中心盲法的实施临床试验盲法试验开放试验单盲：病人设盲、研究者不设盲药物的外观有区别双盲双盲：A、B药物的外观、气味无区别双盲双模拟：A、B药物的外观、气味不相同又无法改变服药分组服药种类试验药组●﹢△对照药组▲﹢○●A药；○A药安慰剂；▲B药；△B药安慰剂盲法的实施临盲法开放单盲：病人设盲、研究者不设盲双盲对照药的选择

安慰剂对照：要在剂型、大小、颜色和重量等方面与试验药尽可能保持一致，但不含有试验药物的有效成分。阳性药物对照：公认的安全有效的法定药物。功能主治、设盲上具有可比性。应该使用阳性药物的最优剂量、最优方案。化学药物对照：在适应病种上应具有可比性。对照药的选择安慰剂对照：要在剂型、大小、颜色和多中心临床试验1.采用共同制定的统一方案；2.各中心完成病例数大致相同，二组的比例与总样本一致，包括盲底设置；3.主要变量可能受主观影响时，应事先统一培训，并进行一致性检验。4.实验室检验也应事先统一培训及结果进行一致性检验，或由一个中心实验室完成多中心临床试验1.采用共同制定的统一方案；样本含量的确定

药物临床试验的受试例数应当根据临床研究的目的，符合统计学的要求和本办法规定的最低临床研究病例数要求。样本含量的确定样品含量的要求Ⅰ期：20—30例Ⅱ期：100例Ⅲ期：300例Ⅳ期：2000例临床试验的最低病例数（试验组）要求：生物利用度的例数要求：19—25例样品含量的要求Ⅰ期：20—30例临床试验的最低病例数（试验组影响依从性的因素1.药物及用药（1）试验药/对照药疗效差，尤其是安慰剂组（2）试验药/对照药安全性问题（3）疗程：长疗程影响大2.适应证慢性病，病情自发起伏者3.知情同意书未完全落实影响依从性的因素1.药物及用药临床试验用药的管理-1试验药品包装规定标签试验药品，对照药品，安慰剂药品使用记录表临床试验用药的管理-1试验药品包装规定临床试验用药的管理-2使用记录储藏处理临床试验用药的管理-2使用药物临床试验的过程药物临床试验是一个由多个操作环节互相连接在一起的过程，涉及多个单位和许多人。GCP的目标是规范每个环节操作的行为，规范环节与环节之间的交接行为。药物临床试验的过程药物临床试验是一个由多个操作环节互相连接在常见病中医证候不同

赋分方法对疗效评价影响的研究

常见病中医证候不同

赋分方法对疗效评价影响的研究探讨三种不同中医症状

赋分方法对中医证候疗效评价的影响

——以一种中药新药治疗中风的Ⅱ、Ⅲ期临床试验为例世界科学技术:中药现代化，2008，10（1）：35-38探讨三种不同中医症状

赋分方法对中医证候疗效评价的影响

目的：探讨三种不同中医症状赋分方法对中风恢复期中医证候疗效评价及单项中医症状改善情况的影响。方法：选取2006年1月-12月在包括辽宁中医药大学附属医院等三家医院的药物临床试验机构专业科室就诊的符合该中药新药Ⅱ、Ⅲ期临床试验入选与排除标准的受试者393名的临床资料，采用双人双录入的方法将其症状积分资料按改良的赋分方法录入设计好的Epidata2.0数据库，原赋分方法数据采用已录入完毕的临床试验资料数据库，并采用卡方检验、秩和检验等方法按中医证候疗效判定标准及单项症状疗效判定标准进行分析。目的：探讨三种不同中医症状赋分方法对中风恢复期中医证候疗效评研究方法

中风（瘀血阻络证）的中医辨证标准参照《中药新药临床试验指导原则》以及其他参考文献制定，改良的主症、次症赋分方法在原赋分方法的基础上考虑到以下方面内容进行了一定的修改与探索：研究方法

中风（瘀血阻络证）的中医辨证标准参照《1）主症与次症比例:主症应该在70%左右能更好地反应疾病的变化和疗效，因为主症能够更多更好地反应该疾病及或该证候的特点。原赋分方法的主症占证候总分的80%，因此将改良赋分方法1的次症分值由0，1，2，3分提高到0，1，3，5分，主症占证候总分的比例降低到71%。改良赋分方法2通过减少主症（去掉综合功能项）与主症赋分（由原赋分方法的最高36分减到最高24分），将主症占证候总分的比例调整到72%。2）单项症状的分值过高，可能对单项症状的疗效评价有一定的影响。因此改良赋分方法2将原赋分方法的上肢不遂、下肢不遂的评分由各0，2，4，6分改为0，1，2，3分

。1）主症与次症比例:主症应该在70%左右能更好地反应疾病的变中风（瘀血阻络证）不同评分方法一览表脑中风（瘀血阻络证）原赋分方法改良赋分方法1改良赋分方法2主症次症主症次症主症次症主症半身不遂上肢不遂0.2.4.60.2.4.60.2.4.6下肢不遂0.2.4.60.2.4.6口舌歪斜0.2.4.60.2.4.60.2.4.6音哑失语0.2.4.60.2.4.60.2.4.6偏身麻木0.2.4.60.2.4.60.2.4.6综合功能0.2.4.60.2.4.6次症头痛如刺0.1.2.30.1.3.50.1.2.3面色晦暗0.1.2.30.1.3.50.1.2.3口唇色暗0.1.2.30.1.3.50.1.2.3主症、次症最高分总分36分9分36分15分24分9分主证所占百分比80%71%72%中风（瘀血阻络证）不同评分方法一览表脑中风原赋分方法改中风不同症状赋分方法的

试验组与对照组所得疗效的比较原赋分方法改良赋分方法1改良赋分方法2试验组对照组P值试验组对照组P值试验组对照组P值显效率145.38%43.01%0.286176.54%64.51%0.4182810.77%64.51%0.037有效率18370.38%9772.93%0.59818169.62%10175.94%0.18816563.46%9772.93%0.059总数260133260133260133在总体疗效评价方面，原赋分方法与改良赋分方法1的试验组和对照组比较无显著性差异（P=0.286，P=0.418），改良赋分方法2中试验组与对照组显效率比较有显著性差异（P=0.037），表明赋分方法的改变使得原本试验组和对照组显效率相比无显著意义的评价，变成了具有显著性意义。中风不同症状赋分方法的

试验组与对照组所得疗效的比较原赋分方中风不同症状赋分方法的试验组与对照组主症半身不遂疗效比较P值

原赋分方法

改良赋分方法1改良赋分方法2

疗后-基线（试验组与对照组比较）0.0360.0200.184

总例数393393393半身不遂这一主症治疗后症状评分与基线症状评分差值应用原赋分方法与改良赋分方法1赋分，试验组和对照组比较具有显著性差异（P=0.036，P=0.020），但由于赋分方法的改变，使得改良方法2中的两组对比失去了显著意义（P=0.184），说明不同的症状赋分方法对单项症状的疗效评价会有重大的影响。中风不同症状赋分方法P值原赋分方法改良赋分方法1改良赋分目前中药新药临床试验中中医证候主症、次症赋分方法的确立尚存在一定的随意性，多数以主症0、2、4、6分或0、3、6、9分，次症0、1、2、3分或0，1，3，5分等为评分标准，并且主症、次症在证候积分中所占有的比例没有明确的规定，病证赋分权重是否合理或主症、次症的项目组合是否充分等问题，没有大样本的调查数据及统计分析的结论来支撑。科学地确定主症、次症的项目组合，确定主症、次症的赋分，以及主症、次症分值在症状总分中所占的比例，对中医证候疗效评价的研究，具有重大的推动作用。

结论结论主症的分值在疗效评价中起到更为重要的作用，次症分值很难左右疗效评价。我们从统计结果可以看出，主、次症分值均较高，主症/证候积分较合理的改良赋分方法1组（71%），与主症分值较高，次症分值较低，主症/证候积分相对不太合理的原赋分方法组（80%）比较，试验组与对照组的疗效无显著性差异。因此得出，仅有主症/证候积分限定在一定的比例是不够的，主症和次症的分值均不能过高。但是主症的分值如何确立，还是需要结合大样本的流行病学调查而进一步讨论的问题。中药新药临床试验的设计与实施-辽宁中医药大学课件临床痊愈比例超高时

中医症状赋分方法对证候疗效评价的影响世界科学技术:中药现代化，2008，10（5）：35-38临床痊愈比例超高时

中医症状赋分方法对证候疗效评价的影响世界目的：探讨六种不同中医症状赋分方法对消化性溃疡中医证候疗效评价及单项中医症状改善情况的影响。方法：在原赋分方法的基础上增加了两项改良的赋分方法和三项破坏性的赋分方法，并选取2005年1月-12月就诊的符合该中药新药Ⅲ期临床试验入选与排除标准的受试者408名的临床资料，采用双人双录入的方法将其症状积分资料按改良的或破坏性赋分方法分别录入设计好的Epidata2.0数据库，原赋分方法数据采用已录入完毕的临床试验资料数据库，并采用卡方检验、秩和检验等方法按中医证候疗效判定标准及单项症状疗效判定标准进行分析。目的：探讨六种不同中医症状赋分方法对消化性溃疡中医证候疗效评消化性溃疡（虚寒证）改良性赋分方法一览表消化性溃疡（虚寒证）原赋分方法改良赋分方法1改良赋分方法2主症次症主症次症主症次症主症胃痛隐隐喜暖喜按0.2.4.60.3.6.90.2.4.6空腹痛重得食痛减0.2.4.60.3.6.90.2.4.6次症食后腹胀0.1.2.30.2.4.60.2.4.6大便溏0.1.2.30.1.2.30.1.2.3畏寒肢冷0.1.2.30.1.2.30.1.2.3倦怠乏力0.1.2.30.1.2.30.1.2.3神疲懒言0.1.2.30.1.2.3主症或次症最高分总分12分15分24分12分18分9分主症所占百分比44%67%67%原赋分方法的主症占证候总分的44%，改良赋分方法1通过增加主症项及主症分值，改良赋分方法2通过增加主症项与减少次症项，分别将主症占证候总分的比例提高到67%。消化性溃疡（虚寒证）改良性赋分方法一览表原赋分方法改良赋分方消化性溃疡（虚寒证）原赋分方法破坏性赋分方法1破坏性赋分方法2破坏性赋分方法3主症次症主症次症主症次症主症次症主症胃痛隐隐喜暖喜按0.2.4.60.4.8.120.2.4.60.1.2.3空腹痛重得食痛减0.2.4.60.4.8.120.2.4.60.1.2.3次症食后腹胀0.1.2.30.4.8.120.2.4.60.1.2.3大便溏0.1.2.30.1.2.30.2.4.60.2.4.6畏寒肢冷0.1.2.30.1.2.30.2.4.60.2.4.6倦怠乏力0.1.2.30.1.2.30.2.4.60.2.4.6神疲懒言0.1.2.30.1.2.30.2.4.60.2.4.6主症或次症最高分总分12分15分36分12分18分24分9分24分主症所占百分比44%75%43%27%消化性溃疡（虚寒证）破坏性赋分方法一览表为了反向验证原赋分方法与改良赋分方法的合理与否，我们采用破坏性赋分方法，或极大增加主症分值（由原赋分0，2，4，6分，变更为0，4，8，12分）、或主症与次症分值相等（主症是0，2，4，6分，次症也是0，2，4，6分）、或次症分值大于主症分值（主症是0，1，2，3分，次症是0，2，4，6分），重新进行数据录入与统计，进而进行中医证候疗效与单项症状疗效的评价。消化性溃疡原赋分方法破坏性赋分方法1破坏性赋分方法2破坏性赋不同症状赋分方法的试验组与对照组的总有效率与临床痊愈率（%）总有效率临床痊愈率试验组对照组试验组对照组原赋分方法97.71%（299例）98.04%（100例）67.97%（208例）66.67%（68例）改良赋分方法方法198.37%（301例）97.06%（99例）67.32%（206例）66.67%（68例）方法297.39%（298例）98.04%（100例）69.61%（213例）67.65%（69例）破坏赋分方法方法198.69%（302例）98.04%（100例）69.28%（212例）68.63%（70例）方法298.37%（301例）98.04%（100例）68.30%（209例）66.67%（68例）方法398.04%（300例）98.04%（100例）68.95%（211例）66.67%（68例）原赋分方法与改良赋分方法1、2及破坏性赋分方法1、2、3的试验组和对照组治疗的总有效率均在97%以上，临床痊愈率也在66%以上不同症状赋分方法的总有效率临床痊愈率试验组对照组试验组对照组原赋分方法与改良及破坏性

赋分方法的试验组与对照组疗效统计（P值）在总体疗效及单项症状疗效评价方面，原赋分方法与改良赋分方法1、2及破坏性赋分方法1、2、3的试验组和对照组比较无显著性差异，表明赋分方法的改变并未对试验组和对照组疗效比较产生影响。原赋分方法改良赋分方法破坏性赋分方法方法1方法2方法1方法2方法3总体疗效0.7990.8060.7520.9890.8700.696单项主症胃痛隐隐喜暖喜按0.3450.3450.3450.5010.5320.532空腹痛重得食痛减0.7170.7170.7170.6460.6780.678原赋分方法与改良及破坏性

赋分方法的试验组与对照组疗效统计（入组与出组时中医症状评分为“0”的症状数统计中医症状总数408例*7项/例=2856项入组时中医症状评分为“0”的症状数71项出组时中医症状评分为“0”的症状数2349项中医症状出组时为“0”的症状项占入组时不为“0”症状总数的百分数[（2349-71）/（2856-71）]*100%=81.8%该临床试验的408例受试者，共有2856项症状，除去入组时中医症状评分为“0”的71项，出组时中医症状为“0”的占2278项，从入组时有症状变为出组时无症状（“0”分）的比例占81.8%入组与出组时中医症状评分为“0”的症状数统计中医症状总数40结论中药治疗消化性溃疡临床试验的试验组与对照组中医证候疗效比较的评价，并没有因赋分方法的优化与劣化而改变，这可能与该项试验中患者出组时症状评分为“0”的比例超高有关。由于这一比例的升高，使得原赋分方法与这五种赋分方法在中医症状评分为“0”时，比较起来没有任何区别，也就无法体现赋分方法内涵的改变，因此无论赋分方法是否合理，主次症的项目如何改变，也不会改变对试验组与对照组疗效比较的评价。也就是说，在中医证候疗效评价中临床症状痊愈患者（症状评分为“0”者）所占比例超高时（大于80%），中医症状赋分合理性的研究失去了意义。结论中药治疗消化性溃疡临床试验的试验组与对照组中医证候疗效比中医证候主症、次症

地位在中药临床试验中的体现世界科学技术:中药现代化，2009，11（56）：12-18中医证候主症、次症

地位在中药临床试验中的体现世界科学技术:目的：通过回顾三种不同疾病的中药新药临床试验中中医单项症状痊愈率，确定中医证候的主症、次症在总体疗效评价中的地位。方法：分别选取符合试验入选与排除标准的受试者临床资料，其中医证候赋分数据应用已录入完毕的临床试验数据库，通过计算入组时症状评分不为“0”而出组时症状评分为“0”的病例数，统计出单项症状痊愈率，用以评价各疾病中医主症、次症单项症状的疗效。目的：通过回顾三种不同疾病的中药新药临床试验中中医单项症状痊治疗三种疾病临床试验中医证侯症状构成一览表慢性盆腔炎（湿热下注证）中风（瘀血阻络证）胃溃疡（虚寒证）主症下腹胀痛腰骶胀痛主症半身不遂口舌歪斜喑哑失语偏身麻木综合功能主症胃痛隐隐喜暖喜按空腹痛重得食痛减次症带下量多带下色黄带下气臭低热神疲乏力大便干燥或溏而不爽小便黄次症头痛如刺面色晦暗口唇色暗次症食后腹胀大便溏畏寒肢冷倦怠乏力神疲懒言治疗三种疾病临床试验中医证侯症状构成一览表慢性盆腔炎中风胃

慢性盆腔炎（湿热下注证）

入组与出组时中医症状痊愈率统计症状

病例总数：448例入组时症状评分为“0”的病例数入组时症状评分不为“0”的病例数入组时症状评分不为“0”而出组时症状评分为“0”的病例数单项症状痊愈率（%）主症下腹胀痛21例427例173例41%腰骶胀痛33例415例163例39%次症带下量多88例360例200例56%