非小细胞肺癌免疫治疗研究新进展

非小细胞肺癌免疫治疗研究新进展

内容治疗NSCLC研究新进展分子标志物研究新进展对临床实践的影响内容NSCLC治疗研究新进展单药治疗联合治疗分子标志物研究新进展对临床实践的影响PD-1通路抑制剂已成为晚期NSCLC一线、后线的标准治疗临床研究研究设计主要结果KEYNOTE-024NEJM2016PD-L1≧50%人群一线NSCLC，305例Pembrolizumabvs含铂双药PFS：10.3月vs6.0月HR0.50，P<0.0016月OS率：80.2%vs72.4%HR0.60，P=0.005CHECKMATE017ASCO20158009二线肺鳞癌，272例Nivolumab

vs多西他赛OS：Nivo

9.2月vs多西6.0月HR=0.59，P=0.00025CHECKMATE057ASCO

2015LAB109二线非鳞NSCLC，582例Nivolumabvs多西他赛OS：Nivo

12.2月vs多西9.4月HR=0.73，P=0.0015KEYNOTE-010Lancet2016二线NSCLC，PD-L1≧1%2/3期，1034例Pembrolizumabvs

多西他赛2mg/kg10.4vs8.5月

HR0.71,p=0.000810mg/kg12.7vs8.5月HR0.61,p<0.0001OAKESMO

2016

LBA44二线NSCLC，850例Atezolizumabvs多西他赛OS：Atezo

13.8月vs多西9.6月HR=0.73，P=0.0003KEYNOTE-024研究设计关键研究终点：主要终点：PFS（基于RECISTv1.1，ICR）次要终点：OS，ORR，安全性探索性终点：DOR主要入组标准初治IV期NSCLCPD-L1TPS≥50%ECOGPS0-1EGFR突变/ALK基因重排阴性无未经治的脑转移无需要系统治疗的自身免疫性疾病Pembrolizumab200mgIVQ3W（2年）含铂双药化疗（4－6周期）R(1:1)N=30516个国家，142个中心Pembrolizumab200mgIVQ3W（2年）PDaa交叉需满足：由设盲的IRC确定为PD，并符合所有安全性标准含铂双药化疗方案选择培美曲塞500mg/m2

＋卡铂AUC5或6，

d1，q3w培美曲塞500mg/m2

＋顺铂75mg/m2，

d1，q3w紫杉醇200mg/m2＋卡铂AUC5或6，d1，q3w吉西他滨1250mg/m2d1、8＋卡铂AUC5或6，d1，q3w吉西他滨1250mg/m2d1、8＋顺铂75

mg/m2，d1，q3w仅适用非鳞NSCLC可选择培美曲塞维持治疗患者流1934例患者进入筛查1729个样本提交进行PD-L1检测1653个样本可评估PD-L11153个TPS＜50%500个TPS≥50%(30%)PD-L1筛查305例患者随机分配aPembrolizumab154例接受分配154例接受治疗74例正在进行80例终止-51例疾病进展-17例AE-6例死亡-4例患者退出-1例医生决定-1例完全缓解ITT人群中23%(35/154)的患者接受后续的治疗排除正在接受治疗患者44%的患者(35/80)接受后续的治疗33/35接受含铂方案治疗15例正在进行29例完成治疗106例中止治疗-69例疾病进展-16例AE-9例死亡-5例患者退出-7例医生决定化疗151例接受分配150例b接受治疗48%10%66例在研究中交叉只pembro组＋9例接受额外抗PD-1治疗ITT人群中的50％（75/151）排除正在接受治疗患者的54％（75/136）KENOTE-024:PFS与OS事件(N)中位(月)HR(95%Cl)P值Pembro(n=154)7310.30.50(0.37-0.68)<0.001化疗(n=151)1166.0事件(N)中位(月)HR(95%Cl)P值Pembro(n=154)44NR0.60(0.41-0.89)0.005化疗(n=151)64NR80%72%70%54%0369121518020406080100OS(%)时间(月)2162%50%48%15%0369121518020406080100PFS(%)时间

(月)由于pembrolizumab疗效优越DMC建议停止该研究ORRPembro组缓解N＝69化疗组缓解N＝42TTR，月中位（范围）2.2（1.4－8.2）2.2（1.8－12.2）DOR，月中位（范围）NR（1.9＋－14.5＋）6.3（2.1＋

-12.6＋）n=6n=63n=1n=41ORR,%(95%CI)45%28%Δ17%P=0.0011基于RECISTv1.1，IRC数据截至日期：2016年5月9日药物暴露与安全性总结Pembro组N＝154化疗组N＝151暴露时间，中位（范围）7.0月（1天－18.7月）3.5月（1天－16.8月）治疗相关不良反应，n（％）113（73）135（90）3－4级40（26）77（51）

严重33（21）31（21）

致停药11（7）16（11）

致死1（<1）3（2）III期OAK研究设计Atezolizumab1200mgivq3w多西他赛

75mg/m2ivq3w局部晚期/转移性NSCLC接受过1-2线化疗，包括至少一次含铂治疗任何PD-L1状态N=1225例患者入组aR1:1进展或无临床获益进展分层因素PD-L1表达组织类型化疗线数主要研究终点(入组前850例患者)ITT人群OSTC或ICPD-L1≥1%患者的OS次要研究终点：ORR，PFS，DoR，Safetya预先指定的前850例患者的检验效能足够两个共主要研究终点：ITT人群和TC1/2/3或IC1/2/3亚组的OSTC：肿瘤细胞，IC：肿瘤浸润免疫细胞

OAK研究：Atezolizumab显著延长总人群OSa

分层HR.Atezolizumab多西他赛中位9.6个月(95%CI,8.6,11.2)中位13.8个月(95%CI,11.8,15.7)OS(%)月HR,0.73a(95%CI,0.62,0.87)P=0.0003至少随访：19个月55%40%41%27%18个月

OS12个月

OSPFS

研究者评估的PFS，依据RECISTv1.1a

分层HR（ITT,TC1/2/3或IC1/2/3)，未分层HR（亚组）bP值用于表述目的TC,肿瘤细胞;IC,肿瘤浸润免疫细胞;OS,总体生存.Atezolizumab(n=425)多西他赛(n=425)HR,0.95a(95%CI,0.82,1.10)P=0.4928bITT人群PFS中位4.0个月(95%CI,3.3,4.2)中位2.8个月(95%CI,2.6,3.0)0369121518212427时间(月)0102030405060708090100PFS(%)亚组TC3或IC3TC2/3或IC2/3TC1/2/3或CI1/2/3aTC0和IC0ITTaN=42.62.8N=44.04.0中位PFS(月)Atezolizumab多西他赛0.212HRa0.630.760.951.000.91Atezolizumab更好多西他赛更好ORR和DOR持续反应Atezolizumab多西他赛ITTN=58N=57持续反应中52%18%中位时间（月）16.36.2TC1/2/3或IC1/2/3N=43N=36持续反应中47%11%中位时间（月）16.06.2TC0或IC0N=14N=21持续反应中71%29%中位时间（月）NE6.2TC3或IC3TC2/3或IC2/3TC1/2/3或IC1/2/3TC0或IC0ITT850ORR(%)客观反应率研究者评估经确认的ORR，依据RECISTv1.1DOR，持续反应；NE，未评估；ORR，客观反应率TC，肿瘤细胞；IC，肿瘤浸润免疫细胞安全性总结AtezolizumabN=609多西他赛N=578中位治疗持续时间3.4月a2.1月治疗≥12个月的患者

20.5%2.4%所有级别AEs，任何原因

治疗相关的AEs94%64%96%86%3-4级AEs，任何原因

治疗相关的3-4级AEs37%15%54%43%5级AEs，任何原因

治疗相关的5级AEs2%0%2%0.2%b导致终止治疗的AEs8%19%导致终止剂量调整、延迟或中断治疗的AEs25%36%a39%的患者接受了Atezolizumab的进展后治疗b

呼吸道感染内容NSCLC治疗研究新进展单药治疗联合治疗分子标志物研究新进展对临床实践的影响KEYNOTE-021G队列Pembrolizumab200mgQ3w2年+卡铂AUC5mg/ml/min+培美曲塞500mg/m2

Q3W4周期卡铂AUC5mg/ml/min+培美曲塞500mg/m2

Q3W4周期主要纳入标准未经治疗的IIIB或IV期非鳞NSCLCEGFR敏感突变和ALK融合阴性可供PD-L1检测的标本ECOG评分0-1无未经治疗的脑转移无间质性肺病或肺炎需要系统性类固醇治疗R1:1N=123Pembrolizumab200mgQ3w2年PD研究终点主要研究终点：ORR（RECISTv1.1，设盲，

独立中央评审）关键次要研究终点：PFS其它次要研究终点：OS，安全性，PD-L1表达与治疗活性PD=疾病进展a.随机分层因素：PD-L1TPS<1%vs≥1%b.允许培美曲塞500mg/m2Q3W维持治疗客观反应率

RECISTv1.1盲目，独立的中央审查Pembro+化疗有反应患者N=33单纯化疗有反应患者N=18TTR，中位时间（范围）1.5月(1.2-12.3)2.7月(1.1-4.7)DOR，中位时间（范围）NR(1.4+-13.0+)NR(1.4+-15.2+)持续反应患者a，n（%）29(88)14(78)Pembro+化疗单纯化疗∆26%P=0.0016ORR(95%CI)DOR=持续反应；TTR=反应时间a,存活且没有疾病进展数据截止日期：2016/8/8PFS

数据截止：2016年8月05101520时间(月)020406080100PFS(%)事件，nHR(95%CI)Pembro+化疗(n=60)230.53(0.31-0.91)P=0.0102化疗(n=63)3377%63%13.0月8.9月650OS

数据截止：2016年8月事件，nHR(95%CI)Pembro+化疗(n=60)130.90(0.42-1.91)化疗(n=63)1405101520时间(月)020406080100OS

(%)1275%72%暴露与AE总结Pembro+化疗N=59单纯化疗N=62暴露，中位（范围）8.0个月（1天-16.1个月）4.9个月（1天-15.3个月）治疗相关AEs，n（%）55(93)56(90)3-4级AEs23(39)16(26)

致终止治疗的AEs6(10)8(13)

致死的AEs1(2)2(3)数据截止日期：2016/8/8lllB/Ⅳ期NSCLC（任何病理类型），既往未接受化疗，ECOGPS0或1Nivo3mg/kgQ2WaNivo3mg/kgQ2W+Ipi1mg/kgQ12wbNivo3mg/kgQ2W+Ipi1mg/kgQ6wb直到疾病进展C或不可耐受的毒性主要终点：安全性和耐受性次要终点：ORR（RECISTv1.1）和24周PFS率探索性终点：OS，根据PD-L1表达状态的疗效分析数据更新d，单药队列中位随访22m，联合治疗队列中位随访16m。-对比前期数据随访增加，单药队列+~18m1，联合队列+~6m2I期ChecMate012研究设计：

Nivolumab±Ipilimumab一线治疗NSCLCClinicalTnumberNCT01454102；a：治疗分配非随机；b:治疗分配随机，早期队列评估其它剂量方案2，c:如果评估有临床获益，患者允许进展后继续治疗，参考RECISTv1.1-鉴定的进展；d：数据截止2016.9月。CheckMate012：ORR单药组5例CR(10%)(其中1例PD-L1表达<1%)联合组6例CR(8%)(其中3例PD-L1表达<1%)100806040200n4357922321132850191646321312总人群<1%≥1%≥50%Nivo3Q2W+lpi1Q6/12WNivo3Q2WPD-L1表达ORR(%)7752PFS100806040200061218243036424810080604020006121824303642481008060402000612182430364248100806040200061218243036424810080604020006121824303642481008060402000612182430364248PFS(%)PFS(%)月月月Nivo3Q2W+lpi1Q6/12WNivo3Q2W全组(n=77)中位8.0月(95%CI4.1,13.2)≥1%PD-L1(n=46)中位12.7月(95%CI7.8,23.0)中位NR(95%CI7.8,NR)中位3.6月(95%CI2.3,6.6)中位3.5月(95%CI2.2,6.6)中位8.3月(95%CI2.2,NR)≥50%PD-L1(n=13)全组(n=52)≥1%PD-L1(n=32)≥50%PD-L1(n=12)OS100806040200061218243036424810080604020006121824303642481008060402000612182430364248100806040200061218243036424810080604020006121824303642481008060402000612182430364248OS(%)OS(%)月月月Nivo3Q2W+ipi1Q6/12WNivo3Q2W全组(n=77)≥1%PD-L1(n=46)≥50%PD-L1(n=13)全组(n=52)≥1%PD-L1(n=32)≥50%PD-L1(n=12)1年生存率:76%1年生存率:87%1年生存率:100%1年生存率:73%1年生存率:69%1年生存率:83%PD-L1表达≥1%患者的疗效NIVO3Q2W(n=32)NIVO3Q2W+IPI1Q12W(n=23)NIVO3Q2W+IPI1Q6W(n=23)ORR(%)9（28）13（57）13（57）中位PFS(月)3.510.413.295%CI2.2-6.66.4-未达到3.5-23.01年OS(%)699183安全性没有出现治疗相关死亡随访6个月后，Q12W和Q6W联合组中，联合治疗的治疗相关不良事件发生率和既往报告相似1所有级别NIVO3Q2W(n=52)NIVO3Q2W+IPI1Q12W(n=38)NIVO3Q2W+IPI1Q6W(n=39)治疗相关毒性(%)738474导致治疗中止的治疗相关毒性(%)1218183-4级NIVO3Q2W(n=52)NIVO3Q2W+IPI1Q12W(n=38)NIVO3Q2W+IPI1Q6W(n=39)治疗相关毒性(%)194231导致治疗中止的治疗相关毒性(%)1288内容治疗NSCLC研究新进展分子标志物研究新进展对临床实践的影响荟萃分析提示，PD-L1+与更差的预后相关肿瘤/研究类型样本量（例）研究结论参考文献泛肿瘤荟萃分析3107不佳PinWu,etal.Plosone2015.肾癌荟萃分析1323不佳RobertoIacovelli,etal.TargetedOncology2016.NSCLC荟萃分析

877不佳Ze-JunZhou,etal.TLCR2015.NSCLCPD-L1表达检测，未统一的标准*TC3orIC3=TC≥50%orIC≥10%PD-L1+;TC2/3orIC2/3=TCorIC≥5%PD-L1+;

TC1/2/3orIC1/2/3=TCorIC≥1%PD-L1+;TC0andIC0=TCandIC<1%PD-L1+,respectivelyAtezolizumabNivolumabPembrolizumabDurvalumab检测抗体1SP142228-8122C31SP2633IHC平台1Ventana1Dako1Dako1Ventana3所检测的细胞ICandTC1,2TC1TC1TC1NSCLCPD-L1

预估~46%1PD-L1+as≥5%

ofTCsPD-L1+as≥50%

ofTCs~25%116%*237%*268%*2PD-L1+as≥25%

ofTCs~48%4Anyway,PD-L1+与预测密切相关，ORR100806040200ORR

(%)43237752171444323526282018181312509278446440543157281814<1%≥1%≥5%≥10%≥25%≥50%全部Nivo3Q2W+lpi1Q6/12W(汇总)Nivo3Q2WCheckMate-012Keynote-001,pembrolizumabPD-L1+与预测密切相关，PFSKeynote-001,pembrolizumabPOPLAR,AtezolizumabPD-L1+与预测密切相关，OSOAK,AtezolizumabKeynote-001,pembrolizumabPD-L1并非唯一!BiomarkerinvestigationsTILs/

immunoscore

(eg,CD4andCD8Tcells)GeneexpressionsignaturesOthertumorimmunemarkerexpression

(eg,CTLA-4,PD-L2)Mutationalload/burden,

neo-antigensTCRsequencingOtherknownoncogenic

drivermutations

(eg,EGFR,KRAS,BRAF)T