制药1005班第一组对乙酰氨基酚工艺路线(1)课件

扑热息痛原料药生产工艺设计学院：河北化药学院专业:生化制药1005班设计者:郭蒙钦张俊伟赵世强李优贾晓博邢孝林房青天杜兴佳胡金明指导老师：马立峰一.生产任务：1.设计项目：扑热息痛原料药生产工艺设计2.设计规模：年产1000吨，纯度99%的扑热息痛二.产品介绍及前景展望：对乙酰氨基酚是扑热息痛的化学成分，简称APAP。扑热息痛为非处方药，是目前解热、镇痛、治疗感冒的常用药之一。它效果良好，口服吸收快而安全，并且对胃肠道刺激小，与阿司匹林相比，具有刺激小，极少有过敏反应等优点。是当今世界医药市场上头号解热镇痛药及畅销时间较长的传统普药，在心血管保健、预防妇科癌病等方面具备十分广阔的应用前景。扑热息痛在世界解热镇痛药领域占据着近一半的市场份额，需求量达7万吨/年，产需两旺。目前，世界需求量仍以15％的年速度持续增长。我国扑热息痛原料药产量已连续几年居世界第一并成为全球最大扑热息痛出口国。据中国医药保健品进出口商会的统计数字，我国从2004年以来，扑热息痛原料药出口数量始终保持在4万吨以上，2009年虽遭遇了国际金融危机，但我国出口扑热息痛仍有近5万吨。以下图表体现了扑热息痛近年来生产情况及前景：

三.生产工艺路线选择：扑热息痛由对氨基酚乙酰化而得，因此常采用两步法即先制备得中间体对氨基苯酚PAP，中间体再经过乙酰化得APAP即扑热息痛，合成步骤为起始原料→PAP→APAP合成APAP可选择多种化合物作为起始原料，因此有多种合成路线可供选择。比较廉价的起始原料主要有硝基苯、苯酚和对硝基苯酚钠。各合成路线的差异主要在两步法的第一步，即由起始原料→PAP（一）PAP的合成路线1.以苯酚为起始原料的合成路线（1）苯酚亚硝化法路线苯酚在低温下（冷却至-5℃）与亚硝酸钠和硫酸作用生成对亚硝基苯酚，再经硫化钠还原得到对氨基苯酚该工艺路线目前研究比较成熟，收率为80%-85%，但还原步骤中硫化钠作为还原剂成本较高。对亚硝基苯酚，可经氧化为对硝基苯酚，但收率不高。（2）苯酚硝化法路线

在低温冷却下由苯酚直接硝化得对硝基苯酚，再经铁粉还原得到PAP中间体

该合成路线中，硝化步骤用硝酸和硫酸的混酸作为硝化剂，同时反应产生二氧化氮气体，故而对反应设备要求相对高，释放有毒气体和混酸造成的污染，也有一定的处理困难。（3）苯酚偶氮法路线苯酚与苯胺重氮盐在碱性条件下偶联生成偶氮化合物。偶氮化合物酸化的对羟基偶联苯，钯/碳为催化剂在甲醇溶液中氢解得PAP该方法原料易得，收率较高，达95%-98%，所用的苯胺可以在氢解后回收套用。缺点是，中间体对羟基苯胺须在甲醇中氢解，催化剂钯/碳较为昂贵，故而从成本考虑不理想。该法是在稀硫酸中，用铝粉将硝基苯一步还原为PAP。目前辽宁抚厩友谊化工厂已用该法进行工业化生产，国外也有工业化生产装置。生产成本低，设备简单，生产周期短。但铝粉耗量大，副产物为Al(OH)3,过滤是个问题。3）催化氢化法路线

该法用铂-碳为催化剂，在10%-20%的硫酸水溶液中进行反应，同时加入阳离子表面活性剂（如十二烷基三甲基氯化铵）作为分散剂，以硅藻土、硅胶、沸石分子筛、活性炭等为载体，也可用钯、铑、铱和钌等其他铂族金属作催化剂。另外，也可将铂与钯、铑、铱、钌及金并用，有无载体都可。反应条件为:70-110℃，0.1-1Mpa3.以对硝基苯酚钠为原料的合成路线该路线制备简捷，技术成熟，适合工业化生产，但收率低，产品质量不稳定，铁屑-盐酸还原步骤产生大量的铁泥，在“三废”处理上存在许多问题，而且相较于硝基苯，对硝基苯酚的价格较昂贵，国外许多国家已经淘汰此法。四.工艺流程图：

（一）扑热息痛工艺流程框图：

1.以对硝基苯为原料制备对氨基苯酚的工艺流程框图2.对乙酰氨基酚的制备工艺流程框图（1）酰化（2）精制五.最佳工艺条件：以硝基苯为原料,加氢合成对氨基苯酚,在不分离出对氨基苯酚的情况下,乙酰化直接合成了扑热息痛,获得的最佳工艺条件为:①加氢反应温度为90℃；②加氢液硫酸浓度为10%；③加氢液的水油比5∶1；④最佳催化剂用量为硝基苯重量的1%；⑤乙酰化试剂乙酐与乙酸最佳比为2∶1；⑥乙酰化最佳温度为100℃。2.设备选型

（1）氢化还原罐的选择：按硝基苯与10%稀硫酸配料比为1：1算，催化剂用量为硝基苯用量的1%，则氢化罐的体积主要取决于硝基苯与稀硫酸的体积。加上催化剂等其他物质的体积，一次处理量约为3m3，以此选择一个5m3的氢化还原罐即可满足生产要求。（2）酰化罐的选择：按冰醋酸与PAP质量比2:1算，酰化罐的体积主要取决于冰醋酸与PAP的体积。一次处理量约为2m3，考虑到酰化时间短于氢化还原时间，故选择两个3m3的酰化罐以满足生产。（3）结晶罐的选择：结晶罐的选择分为两部分：还原步骤中结晶罐的选择和精制步骤中结晶罐的选择。还原步骤中考虑到冷却结晶时间较长，可以选择3-4个2m3的结晶罐以提高生产效率精制过程中由于冷却结晶时间足够，故选择一个2m3的结晶罐即可满足生产要求。物料衡算按任务要求每天需要生产量=年产量/生产天数=1000*98%/300=3.27吨，此为对乙酰氨基酚精制后的量。已知APAP精制过程中有3%的损耗则酰化生成的APAP量为3.27/97%=3.33吨酰化过程中PAP合成APAP的转化率为83%则进入酰化罐的PAP量为(3.33×109.3)/(151.6×83%)=2.89吨PAPAPAP七.三废处理：1.主要三废：以硝基苯为原料，通过催化加氢制得对氨基苯酚的方法主要三废为废水，该法以铁粉为还原剂，生产过程中会产生大量含酚、胺的铁泥和污水，污染较严重。扑热息痛制