靶向时代晚期NSCLC二线治疗的选择-课件

靶向时代晚期NSCLC二线治疗的选择

靶向时代晚期NSCLC二线治疗的选择

一、前言：驱动基因－精确治疗之基础1.Lietal.JClinOncol31:1039-1049.20132.AnSJ,etal.PLoSOne.2012;7(6):e40109EGFREGFR未知未知中国肺腺癌BRAFM+2%PI3KM+4%C-METAmp5$PTENM+6%EML4-ALKKRAS7%EGFRM+40%未知29%一、前言：驱动基因－精确治疗之基础1.Lietal.J2014

NCCN指南推荐更新

EGFR检测更为重要2014NCCN指南与既往不同在：腺癌/NOS/大细胞癌患者均需要做检测（I类证据）/推荐不吸烟鳞癌和小样本病理活检/混合组织学鳞癌也可以检测EGFR突变NCCN2014V1;2014NCCN指南推荐更新

EGFR检测更为重要2014EGFRTKI

(若在一线治疗未使用)ASCO,ESMO,NCCNErlotinib*/gefitinibDocetaxelPemetrexed*(non-squam)(*若在一线维持治疗未使用)

EGFR突变型EGFR野生型二、一线初始化疗失败后EGFR状态明确者二线的选择EGFRTKI

(若在一线治疗未使用)ASCO,ESMOEGFR突变既是预测性因素又是预后性因素EGFR

突变一种可反映从治疗中可能获益信息的临床或生物学特征。预测指标EGFR突变具有预测和预后的价值一种可客观测量且可反映未治疗的患者可能结局信息的临床或生物学特征。预后指标ItalianoA.JournalofClinicalOncology.2011；29(35):4718-4718.EGFR突变既是预测性因素又是预后性因素EGFR一种可反映西班牙研究：特罗凯二线突变治疗RosellR,etal.NEnglJMed2009;361:958-67.西班牙研究(SLCG):肺癌EGFR突变筛查研究PFS概率

1.00.80.60.40.20 0 12 24 36 48时间(月)PFS13.0OS概率

1.00.80.60.40.20 0 12 24 36 48时间(月)OS27.0特罗凯二线突变特罗凯二线突变西班牙研究：特罗凯二线突变治疗RosellR,etaPaz-AresL,etal.2012ESMOAbstract1254P.中位PFS(月)(n=381)(n=1099)(n=116)大样本汇总分析：

一线以外EGFR突变患者，TKI的PFS优于化疗92项研究，3521例EGFR突变NSCLC患者Paz-AresL,etal.2012ESMOA引发出的一点考虑：一线TKI的PFS研究药物对照组ORRPFSOSIPASSM+吉非替尼卡铂

紫杉醇71%:47%9.5:6.3月21.6:21.9月（HR0.48）（HR1.0）NEJ002吉非替尼卡铂

紫杉醇74%:31%10.8:5.4月27.7:26.6月（HR0.30）（HR0.89）WJTOG3405吉非替尼顺铂

多西他赛62%:32%9.6:6.6月35.5:38.8月（HR1.18）（HR0.52）EURTAC厄洛替尼卡铂/顺铂

吉西他滨/多西他赛58%:15%9.7:5.2月19.3:19.5月（HR0.37）（HR1.04）OPTIMAL厄洛替尼卡铂

吉西他滨83%:36%13.7:4.6月22.728.9月（HR0.16）（HR1.04）EGFR突变患者若一线治疗未使用TKI，二线应尽早使用TKI

√一线、二线应用TKI的PFS究竟如何？引发出的一点考虑：一线TKI的PFS研究药物对照组ORREGFR野生型：二线首选化疗调整后的HR=0.71(0.53–0.95)Log-rankp=0.02Docetaxel(n=110)Tarceva(n=109)未调整的HR=0.72(0.55–0.94)Log-rankp=0.012.4月2.9月PFSTAILOROS5.4月8.2月调整后的HR=0.73(0.53–1.00)Log-rankp=0.05Docetaxel(n=110)Tarceva(n=109)未调整的HR=0.78(0.51–1.05)Log-rankp=0.10EGFR野生型：二线首选化疗调整后的Docetaxel(nEGFR野生型肺腺癌：吉非替尼VS培美曲赛YangJJ,etal.2013ASCOAbstract8042.010203040020406080100培美曲塞(n=76)：中位4.8个月吉非替尼(n=81)：中位1.6个月HR=0.51;95%CI=0.36-0.73;P<0.001PFS(%)时间(月)CTONG0806研究二线治疗药物选择EGFR突变：首选TKI，尽早应用EGFR野生：首选化疗EGFR野生型肺腺癌：吉非替尼VS培美曲赛YangJJ三、一线初始化疗失败后EGFR状态不明者二线的选择目前组织标本EGFR检测面临诸多挑战个体化治疗需要进行大量的病理检测(如EGFR&ALK&MET等），对于较晚期的患者标本取得困难，标本量不够标本取材方法要求高

标本检测周期较长

若反复活检从操作或伦理角度都有困难三、一线初始化疗失败后EGFR状态不明者二线的选择目前组织标EGFR无法检测：如何推测EGFR突变可能性？通过临床病理学特征的优势人群选择药物?EGFR无法检测：如何推测EGFR突变可能性？通过临床病理学中国腺癌EGFR突变率约50.2%不吸烟腺癌EGFR突变率约60.7%YankaiShietal.JThoracOncol.2014;9:154–162.腺癌是EGFRTKI疗效优势人群

（PIONEER研究）中国腺癌EGFR突变率约50.2%YankaiShiet亚裔晚期肺腺癌患者的

分子流行病学特征(PIONEER)ShiY,etal.JThoracOncol2014;9(2):154-162.EGFR突变阳性男性EGFR突变阳性女性交互P=0.384患者比例(%)未吸烟(n=184)(n=577)曾吸烟(n=277)(n=24)偶尔吸烟(n=60)(n=4)习惯性吸烟(n=301)(n=23)患者比例(%)0-10(n=288)(n=594)交互P=0.338校正包/年后性别间P值=0.107>10-30(n=264)(n=24)>30(n=262)(n=10)吸烟状态吸烟包/年变量对比估计回归系数SE估计OR(95%CI)P值截距0.4310.075种族印度vs中国-1.4370.3030.24(0.13-0.43)<0.001泰国vs中国0.1350.2021.14(0.77-1.70)越南人vs中国0.7170.2122.05(1.35-3.10)菲律宾人vs中国0.070.2741.07(0.63-1.83)包/年>10-30vs0-10-0.6830.1400.51(0.38-0.66)<0.001>30vs0-10-1.3430.1540.26(0.19-0.35)亚裔晚期肺腺癌患者的

分子流行病学特征(PIONEER)Sh靶向时代晚期NSCLC二线治疗的选择-课件TRUST：中国患者PFS亚组分析腺癌亚组的PFS达到8.05个月WuYL,etal.2011WCLCAbstractP3.102.特征中位PFS(月)95%CI所有患者(n=519)6.345.39-7.82性别

男性(n=296)4.83.98-6.27

女性(n=223)9.176.9-10.91吸烟状态

未吸烟(n=284)9.27.82-10.94

曾/正吸烟(n=235)4.143.38-5.09组织学

鳞癌(n=95)3.092.76-3.98

腺癌(n=381)8.056.6-9.36支气管肺泡癌(n=20)13.3351.97-22.7

大细胞癌(n=3)1.410.36-6.54

其他(n=20)3.3351.91-15.6TRUST：中国患者PFS亚组分析腺癌亚组的PFS达到TRUST中国患者OS亚组分析腺癌亚组的OS达到15.67个月WuYL,etal.2011WCLCAbstractP3.102.特征中位OS(月)95%CI所有患者(n=519)15.2413.99-17.02性别

男性(n=296)13.311.56-14.72

女性(n=223)18.469.46-13.93吸烟状态

未吸烟(n=284)18.7615.64=20.7

曾/正吸烟(n=235)11.999.46-13.93组织学

鳞癌(n=95)8.576.14-13.4

腺癌(n=381)15.6714.65-18.79支气管肺泡癌(n=20)21.7511.47-NA

大细胞癌(n=3)4.530.36-11.27

其他(n=20)15.694.57-22.7TRUST中国患者OS亚组分析腺癌亚组的OS达到15台湾研究：

不吸烟/少吸烟腺癌亚组特罗凯®PFS更长概率5.17.21.00.80.60.40.20时间(月) 0 10 20 30 40特罗凯®(n=119)吉非替尼(n=410)p<0.001FanWC,etal.JThoracOncol2011;6:148–55中位PFS(月)7.25.1台湾研究：

不吸烟/少吸烟腺癌亚组特罗凯®PFS更长概率5.FanWC,etal.JThoracOncol2011;6:148–55台湾研究：

腺癌亚组特罗凯®DCR更高DCR(%)P=0.025P=0.02®EGFR状态不明对于肺腺癌，尤其女性、不吸烟患者EGFR突变可能性超过50%，二线用药首选TKI具有合理性尤其对于化疗耐受性较差、一线化疗效果不理想的患者有理由首先考虑特罗凯FanWC,etal.JThoracOncol四、一线初始TKI治疗失败后选择MSKCC在EGFR突变NSCLC患者中进行的一项研究EGFRTKIPD“获得性耐药”7–21天洗脱期临床研究61例患者14例疾病激增47例完全洗脱中位19个月23%住院或在洗脱期间死亡ChaftJE,etal.ClinCancerRes2011;17(19):6298-6303.四、一线初始TKI治疗失败后选择MSKCC在EGFR突变NS

TKI耐药的三种临床模式YangJJ,etal.LungCancer2013;79:33-39.临床症状评分基于5项与肺癌相关的临床表现(咳嗽、咳血、胸痛、发热和呼吸困难)与一项转移灶相关的临床表现(如骨转移疼痛)组成无症状为0分，稳定为1分，任一症状恶化或新发均为2分。NSCLCEGFR-TKI治疗失败缓慢进展疾病控制≥6个月与既往评估比较，肿瘤负荷微小增加症状评分≤1快速进展疾病控制≥3个月与既往评估比较，肿瘤负荷快速增加症状评分：2局部进展疾病控制≥3个月孤立的颅外或颅内进展；症状评分≤1TKI耐药的三种临床模式YangJJ,etal.L三种TKI耐药模式的处理策略化疗继续TKI继续TKI加局部干预YangJJ,etal.LungCancer2013;79:33-39.NSCLCEGFR-TKI治疗失败缓慢进展疾病控制≥6个月与既往评估比较，肿瘤负荷微小增加症状评分≤1快速进展疾病控制≥3个月与既往评估比较，肿瘤负荷快速增加症状评分：2局部进展疾病控制≥3个月孤立的颅外或颅内进展；症状评分≤1三种TKI耐药模式的处理策略化疗继续TKI继续TKIYangNCCN根据耐药模式决定后续治疗策略NCCN指南2014版本推荐EGFR突变患者使用TKI耐药后：有症状的患者可以选择局部治疗/化疗+继续使用TKI无症状的患者可以继续使用TKINCCN2014V2.局部治疗/化疗+继续使用TKI继续使用TKINCCN根据耐药模式决定后续治疗策略NCCN指南2014版本进展后生存(Post-progressionsurvival,PPS)57.3％(130/227)18.5％(42/227)22.4％(55/227)进展后生存(Post-progressionsurviva进展后持续EGFRTKI治疗：

疗效数据令人鼓舞nPD后的治疗结果研究中心数据库回顾178化疗+厄洛替尼vs化疗持续厄洛替尼有ORR与PFS获益日本患者病史回顾性分析2

335吉非替尼vs无吉非替尼持续吉非替尼有OS获益日本患者病史回顾性分析3

64EGFRTKIvs化疗持续EGFR-TKI有OS获益需要在前瞻性研究中验证这些结果1.GoldbergSB,etal.2012ASCOAbstract7524.2.NambaY,etal.2012ESMOAbstract1253.3.NishieK,etal.JThoracOncol2012;7:1722-1727.进展后持续EGFRTKI治疗：

疗效数据令人鼓舞nPD后的ASPIRATION：探索理想的TKI治疗时间正在进行中的研究：针对一线EGFRTKI进展后医生判断：症状进展、多处进展、对主要器官产生危险等1.ParkK,etal.2012ASOAbstractTPS7614.2.NCT01544179.厄洛替尼150mg/d年龄≥18岁IV期/复发的NSCLC,≥1个可测量病灶(≥10mm),ECOGPS0-2EGFR突变阳性根据RECIST的PD根据医生判断*的PD厄洛替尼150mg/d主要终点:PFS次要终点：ORRDCROS安全性ASPIRATION1:探索理想的TKI治疗时间PFS2PFS1IMPRESS2(PI:TonyMok):探索进展后联合治疗的价值EGFR突变的晚期NSCLC根据RECIST标准判断为PD一线吉非替尼吉非替尼+培美曲塞/铂类培美曲塞/铂类主要终点:PFS次要终点：ORRDCROS安全性ASPIRATION：探索理想的TKI治疗时间正在进行中的研TKI持续应用联合局部治疗

－－局部进展与局部治疗25例EGFR突变、ALK阳性克唑替尼TKIs治疗PFS110.0月有限部位恶化（含脑转移）继续克唑替尼TKIs治疗PFS26.2月PD2012ASCOAbstractNo:7526、752718例EGFR突变TKIs治疗PFS119.0月继续TKIs治疗PFS210月PD有限部位恶化（除脑转移）局部治疗（放疗、手术）局部治疗（放疗、手术）TKI持续应用联合局部治疗

－－局部进展与局部治疗25例克唑ALK阳性NSCLC克唑替尼治疗

PD后继续用于临床获益的患者OuSH,etal.AnnOncol2014;25(2):415-422.克唑替尼初始治疗进展后的中位OS：16.4月vs.3.9月HR=0.27;95%CI:0.17–0.42;P<0.0001克唑替尼初始治疗的中位OS：29.6月vs.10.8月HR=0.30;95%CI:0.19–0.46;P<0.0001继续克唑替尼(n=120)未继续克唑替尼(n=74)OS时间(月)1008060402000510152025301008060402000510152025303035继续克唑替尼(n=120)未继续克唑替尼(n=74)OS时间(月)ALK阳性NSCLC克唑替尼治疗

PD后继续用于临床获益的患一线TKI治疗失败后处理策略小结尽管有指南、有共识，但缺乏强有力的证据，难做标准TKI不同的失败模式，必然内含不同的机制不但需要前瞻性、大样本的临床随机研究，更需基础研究确定其不同的分子机制，有目的地进行干预目前的策略，只能作为临床实践的一种参考一线TKI治疗失败后处理策略小结尽管有指南、有共识，但缺乏强五、如何选择更具优势性的TKI类型名称疗效副作用第一代TKIGefitinib+++++Erlotinib+++++Icotinib+++++第二代TKIAfatinib+++？++++Dacomitinib+++？++++第三代TKIAZD9291+++？?+CO-1686+++？?+五、如何选择更具优势性的TKI类型名称疗效副作用第一代TKI驱动基因、作用机制、耐药机制：难分高下厄洛替尼罗氏吉非替尼阿斯利康(AZ)埃克替尼浙江贝达阿法替尼勃林格殷格翰(BI)Dacomitinib

辉瑞成分名厄洛替尼吉非替尼埃克替尼阿法替尼

(BIBW2992)Tomtovok®Dacomitinib(PF-00299804)靶点EGFREGFREGFREGFR,HER2，HER3,HER4EGFR,HER2,HER4剂量150mg/天,口服250mg/天,口服125mg每日3次，口服40mg/天，口服45mg/天，口服主要毒性皮疹、腹泻皮疹、腹泻皮疹，腹泻腹泻,皮疹腹泻,皮疹NSCLC适应症EGFRMut+*，维持治疗，化疗失败后的2/3L治疗EGFRMut+患者，化疗失败后的2/3L治疗化疗失败后的2/3L治疗EGFRMut+患者的1L治疗化疗和/或可逆性EGFR-TKIs失败后的2/3L治疗dataonfileEGFRTKI与ATP竞争可逆或不可逆地结合于EGFR胞内区TK的ATP结合部位*，Elotinib已经在被FDA和EMA批准Mut+1L适应症，中国NDA申请已递交驱动基因、作用机制、耐药机制：难分高下厄洛替尼吉非替尼埃克替MedianPFS(months)TarcevaOPTIMALEURTACPlatinum-doubletchemotherapy13.79.58.08.410.810.45.16.36.35.34.65.41412108642160GefitinibIPASSFirst-

SIGNALWJTOG

3405NEJSG

002LUX-

LUNG3Afatinib6.911.1OPTIMALEURTACIPASSFirst-

SIGNALWJTOG

3405NEJSG

002LUX-

LUNG3LUX-

LUNG65.6LUX-

LUNG611.0ENSURE5.511.0ENSURETarcevaEUSmPC2013;Wu,etal.WCLC2013;Chen,etal.AnnOncol2013

GefitinibSmPC2010;Han,etal.JClinOncol2012;Mitsudomi,etal.LancetOncol2010;Maemondo,etal.NEnglJMed2010

Sequist,etal.JClinOncol2013;Wu,etal.ASCO2013疗效：III期研究数据一/二代EGFRTKIs无明显差异

厄洛替尼吉非替尼阿法替尼含铂双药MedianPFS(months)TarcevaOPTI不良反应：III期研究二代EGFR-TKIs毒性不容忽视PatientswithAE(%)Rosell,etal.LancetOncol2012;Wu,etal.WCLC2013;Zhou,etal.LancetOncol2011

Mitsudomi,etal.LancetOncol2010;Maemondo,etal.NEnglJMed2010

Sequist,etal.JClinOncol2013;Wu,etal.ASCO2013皮疹腹泻甲沟炎1009080706050403020100EURTACOPTIMALWJTOG3405NEJSG002LUX-Lung3ENSURELUX-Lung6TarcevaGefitinibAfatinibEURTACOPTIMALWJTOG3405NEJSG002LUX-Lung3ENSURELUX-Lung6TarcevaGefitinibAfatinibEURTACOPTIMALWJTOG3405NEJSG002LUX-Lung3ENSURELUX-Lung6TarcevaGefitinibAfatinibNRNRNRGrade1–2Grade3–4不良反应：III期研究二代EGFR-TKIs毒性不容忽视Pa第二代与第一代TKI的头对头对比研究晚期NSCLC腺癌EGFR突变+一线治疗PS0-1阿法替尼40mgqd吉非替尼250mgqd11N=264随机ARCHER1050晚期NSCLC腺癌EGFR外显子19/21突变一线治疗PS0-1随机Dacomitinib45mgqd吉非替尼250mgqd11N=440第二代的EGFR-TKI疗效如何，有待于临床研究的验证第二代与第一代TKI的头对头对比研究晚期NSCLC阿法替尼三代不可逆EGFRTKIs：

AZD9291、CO16861.RansonM,etal.2013WCLCMO21.12.2.SoriaJCetal.2013WCLCO03.06.15/35位患者部分缓解(证实+未证实)9/18位T790M+的患者部分缓解(证实+未证实)T790M+的患者给予900mgBID的CO-1686缓解率为67%9个患者中有8个在接受CO-1686治疗之前为TKI快速进展的患者%变化T790M阴性T790M阴性突变状态未知n=34AZD929140200-20-40-60-80-100既往EGFRTKI治疗线数继续治疗，未进展进展(1例患者进展后继续治疗)自基线变化(%)治疗时间(周)*CO-1686治疗前立即给予EGFR抑制剂CO1686100806040200-20-40-60-80-1001222422116221524181182130********三代不可逆EGFRTKIs：

AZD9291、CO16研究N(EGFRm+)EGFR突变类型ORR

(%)PFS

(月)HRPFSIPASS26119Del/L858R+other(8%)71.2vs47.39.8vs6.40.48First-SIGNAL4219Del/L858R84.6vs37.58.4vs6.70.61WJTOG340517219Del/L858R62.1vs32.29.6vs6.60.49NEJGSG00222419Del/L858R+other(6%)73.7vs30.710.8vs5.40.30OPTIMAL15419Del/L858R83vs3613.1vs4.60.16EURTAC17319Del/L858R58vs159.7vs5.20.37LUX-LUNG330819Del/L858R+other(11%)61vs2211.1vs6.90.58LUX-LUNG636419Del/L858R+other

66.9vs23.011.0vs

5.60.28MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,RosellLancetOncol2012,YangJCetalASCO2012,WuYLetalASCO2013八项随机研究

确立EGFR-TKI一线治疗EGFR突变阳性患者地位无论一代还是二代TKI，无论中国还是外国，都在重复诉说：对于EGFR突变患者TKI在RR、PFS比化疗具有显著优势但我们是否也应该注意到隐含的故事：目前的EGFR-TKI的RR、PFS是否达到了平台？EGFR-TKI疗效的决定因素在于EGFR驱动基因，耐药机制多样化，更广泛地抑制基因种类究竟会有多大价值？研究NEGFR突变类型ORR(%)PFS(月)HRP二线治疗总结21一线初始化疗失败后一线初始TKI治疗失败后明确EGFR突变状态人群EGFR状态未知腺癌人群13二线治疗TKI的选择突变型尽早使用TKI；野生型化疗优选使用TKI似乎获益更大根据不同的耐药模式而定，继续使用TKI特罗凯PFS较长并且不良反应比新一代TKI更轻二线治疗总结21一线初始化疗失败后一线初始TKI治疗失败后谢谢谢谢

靶向时代晚期NSCLC二线治疗的选择

靶向时代晚期NSCLC二线治疗的选择

一、前言：驱动基因－精确治疗之基础1.Lietal.JClinOncol31:1039-1049.20132.AnSJ,etal.PLoSOne.2012;7(6):e40109EGFREGFR未知未知中国肺腺癌BRAFM+2%PI3KM+4%C-METAmp5$PTENM+6%EML4-ALKKRAS7%EGFRM+40%未知29%一、前言：驱动基因－精确治疗之基础1.Lietal.J2014

NCCN指南推荐更新

EGFR检测更为重要2014NCCN指南与既往不同在：腺癌/NOS/大细胞癌患者均需要做检测（I类证据）/推荐不吸烟鳞癌和小样本病理活检/混合组织学鳞癌也可以检测EGFR突变NCCN2014V1;2014NCCN指南推荐更新

EGFR检测更为重要2014EGFRTKI

(若在一线治疗未使用)ASCO,ESMO,NCCNErlotinib*/gefitinibDocetaxelPemetrexed*(non-squam)(*若在一线维持治疗未使用)

EGFR突变型EGFR野生型二、一线初始化疗失败后EGFR状态明确者二线的选择EGFRTKI

(若在一线治疗未使用)ASCO,ESMOEGFR突变既是预测性因素又是预后性因素EGFR

突变一种可反映从治疗中可能获益信息的临床或生物学特征。预测指标EGFR突变具有预测和预后的价值一种可客观测量且可反映未治疗的患者可能结局信息的临床或生物学特征。预后指标ItalianoA.JournalofClinicalOncology.2011；29(35):4718-4718.EGFR突变既是预测性因素又是预后性因素EGFR一种可反映西班牙研究：特罗凯二线突变治疗RosellR,etal.NEnglJMed2009;361:958-67.西班牙研究(SLCG):肺癌EGFR突变筛查研究PFS概率

1.00.80.60.40.20 0 12 24 36 48时间(月)PFS13.0OS概率

1.00.80.60.40.20 0 12 24 36 48时间(月)OS27.0特罗凯二线突变特罗凯二线突变西班牙研究：特罗凯二线突变治疗RosellR,etaPaz-AresL,etal.2012ESMOAbstract1254P.中位PFS(月)(n=381)(n=1099)(n=116)大样本汇总分析：

一线以外EGFR突变患者，TKI的PFS优于化疗92项研究，3521例EGFR突变NSCLC患者Paz-AresL,etal.2012ESMOA引发出的一点考虑：一线TKI的PFS研究药物对照组ORRPFSOSIPASSM+吉非替尼卡铂

紫杉醇71%:47%9.5:6.3月21.6:21.9月（HR0.48）（HR1.0）NEJ002吉非替尼卡铂

紫杉醇74%:31%10.8:5.4月27.7:26.6月（HR0.30）（HR0.89）WJTOG3405吉非替尼顺铂

多西他赛62%:32%9.6:6.6月35.5:38.8月（HR1.18）（HR0.52）EURTAC厄洛替尼卡铂/顺铂

吉西他滨/多西他赛58%:15%9.7:5.2月19.3:19.5月（HR0.37）（HR1.04）OPTIMAL厄洛替尼卡铂

吉西他滨83%:36%13.7:4.6月22.728.9月（HR0.16）（HR1.04）EGFR突变患者若一线治疗未使用TKI，二线应尽早使用TKI

√一线、二线应用TKI的PFS究竟如何？引发出的一点考虑：一线TKI的PFS研究药物对照组ORREGFR野生型：二线首选化疗调整后的HR=0.71(0.53–0.95)Log-rankp=0.02Docetaxel(n=110)Tarceva(n=109)未调整的HR=0.72(0.55–0.94)Log-rankp=0.012.4月2.9月PFSTAILOROS5.4月8.2月调整后的HR=0.73(0.53–1.00)Log-rankp=0.05Docetaxel(n=110)Tarceva(n=109)未调整的HR=0.78(0.51–1.05)Log-rankp=0.10EGFR野生型：二线首选化疗调整后的Docetaxel(nEGFR野生型肺腺癌：吉非替尼VS培美曲赛YangJJ,etal.2013ASCOAbstract8042.010203040020406080100培美曲塞(n=76)：中位4.8个月吉非替尼(n=81)：中位1.6个月HR=0.51;95%CI=0.36-0.73;P<0.001PFS(%)时间(月)CTONG0806研究二线治疗药物选择EGFR突变：首选TKI，尽早应用EGFR野生：首选化疗EGFR野生型肺腺癌：吉非替尼VS培美曲赛YangJJ三、一线初始化疗失败后EGFR状态不明者二线的选择目前组织标本EGFR检测面临诸多挑战个体化治疗需要进行大量的病理检测(如EGFR&ALK&MET等），对于较晚期的患者标本取得困难，标本量不够标本取材方法要求高

标本检测周期较长

若反复活检从操作或伦理角度都有困难三、一线初始化疗失败后EGFR状态不明者二线的选择目前组织标EGFR无法检测：如何推测EGFR突变可能性？通过临床病理学特征的优势人群选择药物?EGFR无法检测：如何推测EGFR突变可能性？通过临床病理学中国腺癌EGFR突变率约50.2%不吸烟腺癌EGFR突变率约60.7%YankaiShietal.JThoracOncol.2014;9:154–162.腺癌是EGFRTKI疗效优势人群

（PIONEER研究）中国腺癌EGFR突变率约50.2%YankaiShiet亚裔晚期肺腺癌患者的

分子流行病学特征(PIONEER)ShiY,etal.JThoracOncol2014;9(2):154-162.EGFR突变阳性男性EGFR突变阳性女性交互P=0.384患者比例(%)未吸烟(n=184)(n=577)曾吸烟(n=277)(n=24)偶尔吸烟(n=60)(n=4)习惯性吸烟(n=301)(n=23)患者比例(%)0-10(n=288)(n=594)交互P=0.338校正包/年后性别间P值=0.107>10-30(n=264)(n=24)>30(n=262)(n=10)吸烟状态吸烟包/年变量对比估计回归系数SE估计OR(95%CI)P值截距0.4310.075种族印度vs中国-1.4370.3030.24(0.13-0.43)<0.001泰国vs中国0.1350.2021.14(0.77-1.70)越南人vs中国0.7170.2122.05(1.35-3.10)菲律宾人vs中国0.070.2741.07(0.63-1.83)包/年>10-30vs0-10-0.6830.1400.51(0.38-0.66)<0.001>30vs0-10-1.3430.1540.26(0.19-0.35)亚裔晚期肺腺癌患者的

分子流行病学特征(PIONEER)Sh靶向时代晚期NSCLC二线治疗的选择-课件TRUST：中国患者PFS亚组分析腺癌亚组的PFS达到8.05个月WuYL,etal.2011WCLCAbstractP3.102.特征中位PFS(月)95%CI所有患者(n=519)6.345.39-7.82性别

男性(n=296)4.83.98-6.27

女性(n=223)9.176.9-10.91吸烟状态

未吸烟(n=284)9.27.82-10.94

曾/正吸烟(n=235)4.143.38-5.09组织学

鳞癌(n=95)3.092.76-3.98

腺癌(n=381)8.056.6-9.36支气管肺泡癌(n=20)13.3351.97-22.7

大细胞癌(n=3)1.410.36-6.54

其他(n=20)3.3351.91-15.6TRUST：中国患者PFS亚组分析腺癌亚组的PFS达到TRUST中国患者OS亚组分析腺癌亚组的OS达到15.67个月WuYL,etal.2011WCLCAbstractP3.102.特征中位OS(月)95%CI所有患者(n=519)15.2413.99-17.02性别

男性(n=296)13.311.56-14.72

女性(n=223)18.469.46-13.93吸烟状态

未吸烟(n=284)18.7615.64=20.7

曾/正吸烟(n=235)11.999.46-13.93组织学

鳞癌(n=95)8.576.14-13.4

腺癌(n=381)15.6714.65-18.79支气管肺泡癌(n=20)21.7511.47-NA

大细胞癌(n=3)4.530.36-11.27

其他(n=20)15.694.57-22.7TRUST中国患者OS亚组分析腺癌亚组的OS达到15台湾研究：

不吸烟/少吸烟腺癌亚组特罗凯®PFS更长概率5.17.21.00.80.60.40.20时间(月) 0 10 20 30 40特罗凯®(n=119)吉非替尼(n=410)p<0.001FanWC,etal.JThoracOncol2011;6:148–55中位PFS(月)7.25.1台湾研究：

不吸烟/少吸烟腺癌亚组特罗凯®PFS更长概率5.FanWC,etal.JThoracOncol2011;6:148–55台湾研究：

腺癌亚组特罗凯®DCR更高DCR(%)P=0.025P=0.02®EGFR状态不明对于肺腺癌，尤其女性、不吸烟患者EGFR突变可能性超过50%，二线用药首选TKI具有合理性尤其对于化疗耐受性较差、一线化疗效果不理想的患者有理由首先考虑特罗凯FanWC,etal.JThoracOncol四、一线初始TKI治疗失败后选择MSKCC在EGFR突变NSCLC患者中进行的一项研究EGFRTKIPD“获得性耐药”7–21天洗脱期临床研究61例患者14例疾病激增47例完全洗脱中位19个月23%住院或在洗脱期间死亡ChaftJE,etal.ClinCancerRes2011;17(19):6298-6303.四、一线初始TKI治疗失败后选择MSKCC在EGFR突变NS

TKI耐药的三种临床模式YangJJ,etal.LungCancer2013;79:33-39.临床症状评分基于5项与肺癌相关的临床表现(咳嗽、咳血、胸痛、发热和呼吸困难)与一项转移灶相关的临床表现(如骨转移疼痛)组成无症状为0分，稳定为1分，任一症状恶化或新发均为2分。NSCLCEGFR-TKI治疗失败缓慢进展疾病控制≥6个月与既往评估比较，肿瘤负荷微小增加症状评分≤1快速进展疾病控制≥3个月与既往评估比较，肿瘤负荷快速增加症状评分：2局部进展疾病控制≥3个月孤立的颅外或颅内进展；症状评分≤1TKI耐药的三种临床模式YangJJ,etal.L三种TKI耐药模式的处理策略化疗继续TKI继续TKI加局部干预YangJJ,etal.LungCancer2013;79:33-39.NSCLCEGFR-TKI治疗失败缓慢进展疾病控制≥6个月与既往评估比较，肿瘤负荷微小增加症状评分≤1快速进展疾病控制≥3个月与既往评估比较，肿瘤负荷快速增加症状评分：2局部进展疾病控制≥3个月孤立的颅外或颅内进展；症状评分≤1三种TKI耐药模式的处理策略化疗继续TKI继续TKIYangNCCN根据耐药模式决定后续治疗策略NCCN指南2014版本推荐EGFR突变患者使用TKI耐药后：有症状的患者可以选择局部治疗/化疗+继续使用TKI无症状的患者可以继续使用TKINCCN2014V2.局部治疗/化疗+继续使用TKI继续使用TKINCCN根据耐药模式决定后续治疗策略NCCN指南2014版本进展后生存(Post-progressionsurvival,PPS)57.3％(130/227)18.5％(42/227)22.4％(55/227)进展后生存(Post-progressionsurviva进展后持续EGFRTKI治疗：

疗效数据令人鼓舞nPD后的治疗结果研究中心数据库回顾178化疗+厄洛替尼vs化疗持续厄洛替尼有ORR与PFS获益日本患者病史回顾性分析2

335吉非替尼vs无吉非替尼持续吉非替尼有OS获益日本患者病史回顾性分析3

64EGFRTKIvs化疗持续EGFR-TKI有OS获益需要在前瞻性研究中验证这些结果1.GoldbergSB,etal.2012ASCOAbstract7524.2.NambaY,etal.2012ESMOAbstract1253.3.NishieK,etal.JThoracOncol2012;7:1722-1727.进展后持续EGFRTKI治疗：

疗效数据令人鼓舞nPD后的ASPIRATION：探索理想的TKI治疗时间正在进行中的研究：针对一线EGFRTKI进展后医生判断：症状进展、多处进展、对主要器官产生危险等1.ParkK,etal.2012ASOAbstractTPS7614.2.NCT01544179.厄洛替尼150mg/d年龄≥18岁IV期/复发的NSCLC,≥1个可测量病灶(≥10mm),ECOGPS0-2EGFR突变阳性根据RECIST的PD根据医生判断*的PD厄洛替尼150mg/d主要终点:PFS次要终点：ORRDCROS安全性ASPIRATION1:探索理想的TKI治疗时间PFS2PFS1IMPRESS2(PI:TonyMok):探索进展后联合治疗的价值EGFR突变的晚期NSCLC根据RECIST标准判断为PD一线吉非替尼吉非替尼+培美曲塞/铂类培美曲塞/铂类主要终点:PFS次要终点：ORRDCROS安全性ASPIRATION：探索理想的TKI治疗时间正在进行中的研TKI持续应用联合局部治疗

－－局部进展与局部治疗25例EGFR突变、ALK阳性克唑替尼TKIs治疗PFS110.0月有限部位恶化（含脑转移）继续克唑替尼TKIs治疗PFS26.2月PD2012ASCOAbstractNo:7526、752718例EGFR突变TKIs治疗PFS119.0月继续TKIs治疗PFS210月PD有限部位恶化（除脑转移）局部治疗（放疗、手术）局部治疗（放疗、手术）TKI持续应用联合局部治疗

－－局部进展与局部治疗25例克唑ALK阳性NSCLC克唑替尼治疗

PD后继续用于临床获益的患者OuSH,etal.AnnOncol2014;25(2):415-422.克唑替尼初始治疗进展后的中位OS：16.4月vs.3.9月HR=0.27;95%CI:0.17–0.42;P<0.0001克唑替尼初始治疗的中位OS：29.6月vs.10.8月HR=0.30;95%CI:0.19–0.46;P<0.0001继续克唑替尼(n=120)未继续克唑替尼(n=74)OS时间(月)1008060402000510152025301008060402000510152025303035继续克唑替尼(n=120)未继续克唑替尼(n=74)OS时间(月)ALK阳性NSCLC克唑替尼治疗

PD后继续用于临床获益的患一线TKI治疗失败后处理策略小结尽管有指南、有共识，但缺乏强有力的证据，难做标准TKI不同的失败模式，必然内含不同的机制不但需要前瞻性、大样本的临床随机研究，更需基础研究确定其不同的分子机制，有目的地进行干预目前的策略，只能作为临床实践的一种参考一线TKI治疗失败后处理策略小结尽管有指南、有共识，但缺乏强五、如何选择更具优势性的TKI类型名称疗效副作用第一代TKIGefitinib+++++Erlotinib+++++Icotinib+++++第二代TKIAfatinib+++？++++Dacomitinib+++？++++第三代TKIAZD9291+++？?+CO-1686+++？?+五、如何选择更具优势性的TKI类型名称疗效副作用第一代TKI驱动基因、作用机制、耐药机制：难分高下厄洛替尼罗氏吉非替尼阿斯利康(AZ)埃克替尼浙江贝达阿法替尼勃林格殷格翰(BI)Dacomitinib

辉瑞成分名厄洛替尼吉非替尼埃克替尼阿法替尼

(BIBW2992)Tomtovok®Dacomitinib(PF-00299804)靶点EGFREGFREGFREGFR,HER2，HER3,HER4EGFR,HER2,HER4剂量150mg/天,口服250mg/天,口服125mg每日3次，口服40mg/天，口服45mg/天，口服主要毒性皮疹、腹泻皮疹、腹泻皮疹，腹泻腹泻,皮疹腹泻,皮疹NSCLC适应症EGFRMut+*，维持治疗，化疗失败后的2/3L治疗EGFRMut+患者，化疗失败后的2/3L治疗化疗失败后的2/3L治疗EGFRMut+患者的1L治疗化疗和/或可逆性EGFR-TKIs失败后的2/3L治疗dataonfileEGFRTKI与ATP竞争可逆或不可逆地结合于EGFR胞内区TK的ATP结合部位*，Elotinib已经在被FDA和EMA批准Mut+1L适应症，中国NDA申请已递交驱动基因、作用机制、耐药机制：难分高下厄洛替尼吉非替尼埃克替MedianPFS(months)TarcevaOPTIMALEURTACPlatinum-doubletchemotherapy13.79.58.08.410.810.45.16.36.35.34.65.41412108642160GefitinibIPASSFirst-

SIGNALWJTOG

3405NEJSG

002LUX-

LUNG3Afatinib6.911.1OPTIMALEURTACIPASSFirst-

SIGNALWJTOG

3405NEJSG

002LUX-

LUNG3LUX-

LUNG65.6LUX-

LUNG611.0ENSURE5.511.0ENSURETarcevaEUSmPC2013;Wu,etal.WCLC2013;Chen,etal.AnnOncol2013

GefitinibSmPC2010;Han,etal.JClinOncol2012;Mitsudomi,etal.LancetOncol2010;Maemondo,etal.NEnglJMed2010

Sequist,etal.JClinOncol2013;Wu,etal.ASCO2013疗效：III期研究数据一/二代EGFRTKIs无明显差异

厄洛替尼吉非替尼阿法替尼含铂双药MedianPFS(months)TarcevaOPTI不良反应：III期研究二代EGFR-TKIs毒性不容忽视PatientswithAE(%)Rosell,etal.LancetOncol2012;Wu,etal.WCLC2013;Zhou,etal.LancetOncol2011

Mitsudomi,etal.LancetOncol2010;Maemondo,etal.NEnglJMed2010

Sequist,et