分子靶向药物副反应的诊断和处理

黄诚

福建省肿瘤医院

分子靶向药物副反应的诊断和处理第1页，共26页。分子靶向治疗放疗手术化疗分子靶向治疗是针对癌细胞或是组织相关的基因、受体、激酶等，在分子水平发挥作用的一种新型治疗方法

第2页，共26页。常见分子靶向药物的分类常见分子靶向药物的副反应分子靶向药物副反应的处理index第3页，共26页。常见分子靶向药物的分类常见分子靶向药物的副反应分子靶向药物副反应的处理index第4页，共26页。吉非替尼（Gefitinib）厄罗替尼（Erlotinib）常见分子靶向药物的分类小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）抗EGFR的单克隆抗体

西妥昔单抗（Cetuximab）

抗HER-2的单克隆抗体

曲妥珠单抗（Trastuzumab）

Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂

依马替尼（Imatinib）

第5页，共26页。利昔妥单抗（Rituximab）

常见分子靶向药物的分类（续）抗CD20的单抗

血管内皮生长因子受体抑制剂

贝伐单抗（Avastin）

多靶点激酶抑制剂

索拉非尼（Sorafenib）舒尼替尼（Sunitinib）拉帕替尼（Panitumumab）

第6页，共26页。常见分子靶向药物的分类常见分子靶向药物的副反应分子靶向药物副反应的处理index第7页，共26页。

Anti-EGFR药物最常见的副反应毛囊角化细胞增殖区域中存在EGFR的表达并不表现为免疫系统的变态反应损害，而仅仅为EGFR抑制的直接反应皮疹的发生率与药物剂量依赖性有关，但严重程度与药物剂量无关Cetuximab皮疹的发展与治疗效果有潜在的联系，EGFR-TKI未到达共识常见分子靶向药物的副反应（皮肤毒性）第8页，共26页。

皮疹一种为浅真皮层炎性细胞渗出而导致过度角化，另一种为化脓性的浅表皮囊炎

皮肤活检可见明显变薄的角质层

常见分子靶向药物的副反应（皮肤毒性续）APretreatmentBPosttreatmentRoyS.etal.DermatologicsideeffectsassociatedwithGefitinibtherapy:clinicalexperienceandmanagement.第9页，共26页。

腹泻是靶向治疗药物常见的剂量限制性毒性反应，常导致治疗中断EGFR在正常胃肠道黏膜过度表达，可抑制氯分泌，而EGFR抑制剂可通过增加氯分泌引起分泌性腹泻

药物直接损伤正常肠黏膜，从而减少了水分、电解质和其他物质包括脂肪的吸收而引起腹泻

正常肠道菌群的改变导致腹泻

EGFR突变状态与腹泻无明确相关性，但腹泻可作为EGFR抑制剂疗效的独立预测因素

常见分子靶向药物的副反应(胃肠道毒性）第10页，共26页。

舒尼替尼的血液学毒性较常见，需行对症治疗

，粒细胞及血小板减少（粒缺性发热1%）贫血的报道多见于长期用药的患者，具有剂量依赖性曲妥珠单抗的血液系统毒性较少见（III~IV发生率<1%）利妥昔单抗维持治疗组白细胞减少和中性粒细胞减少发生率均较高

（III~IV发生率4.2%）伊马替尼治疗也有血液学毒性的报道（III~IV发生率6.2-8.2%）常见分子靶向药物的副反应(血液学毒性）第11页，共26页。

多数靶向药物通过细胞色素通路在肝脏代谢厄洛替尼、吉非替尼、伊马替尼和吉妥单抗均有一定的肝脏毒性

转氨酶升高、轻或重度胆汁淤积和肝衰竭机制尚不明确

常见分子靶向药物的副反应(肝脏毒性）第12页，共26页。

人体正常肾组织中有不同程度VEGF、VEGFR、EGF及EGFR的表达成为靶向治疗药物的攻击目标，造成对正常肾组织结构及肾功能的损害

VEGF抑制剂可降低组织和器官中的微血管密度对血管内皮反应性下降，末梢血管阻力的毛细血管床减少，造成外周血管阻力增加使血管内皮的eNOS活性下降造成NO合成减少，导致血压升高常见分子靶向药物的副反应(肾脏毒性及高血压）第13页，共26页。

EGFR-TKI少见但极为严重的并发症

发生率<1%，而致死率接近0.3%

表现为新发作的或加重的呼吸困难、无明显诱因下出现胸片新发渗出影一旦肺纤维化形成，将出现不可逆性的肺功能减退

有肺部合并症的患者更容易出现

常见分子靶向药物的副反应(间质性肺炎）第14页，共26页。

贝伐单抗可抑制内皮细胞再生，使血管内皮下的促凝血磷脂暴露而导致血栓形成

减少了氧化亚氮和前列环素的产生，也可促进血栓形成过度产生促红细胞生成素，增加红细胞压积和血液黏稠度

促进肿瘤组织释放促凝血物质来提高其细胞毒效应，增加致炎细胞因子的释放导致损伤和原位血栓形成贝伐单抗出血风险，与鳞癌、空洞形成或抗凝治疗相关

舒尼替尼有自限性的鼻衄以及伤口愈合部位和肿瘤内部出血事件常见分子靶向药物的副反应(栓塞及出血）第15页，共26页。

利妥昔单抗，可导致免疫抑制及免疫抑制后的病毒感染，杀伤CD20阳性的肿瘤细胞和非肿瘤细胞

舒尼替尼可导致甲状腺功能减退

常见分子靶向药物的副反应(免疫抑制、甲状腺功能异常）第16页，共26页。

EGFR-TKI全身症状如乏力、疼痛，消化道症状如恶心、呕吐，眼毒性如红眼、干眼、角膜炎，毛发指甲改变如甲沟炎、瘙痒症、干皮症、多毛症等

索拉非尼的面部红斑、脂溢性皮炎，毛发指甲改变如秃头、点状甲下出血，手足皮肤反应性剥脱等舒尼替尼出现眼眶周边水肿、头发色素缺失等依马替尼头发色素沉着、皮疹以及水泡等

拉帕替尼面部色素沉着等常见分子靶向药物的副反应(其他）第17页，共26页。常见分子靶向药物的分类常见分子靶向药物的副反应分子靶向药物副反应的处理index第18页，共26页。

绝大多数皮疹是可耐受的，不需要特殊的治疗

林可霉素软膏对许多病例有效，推荐治疗后皮疹一出现即使用开始时局部使用抗生素，当出现大面积化脓性皮疹时可全身使用四环素类抗生素爆发性皮疹也有患者使用维甲酸或是皮质类固醇有效

组胺拮抗剂可缓解皮肤瘙痒，无香味添加剂的护肤液对皮肤干燥症有效皮肤毒性在暴露于阳光，高温及高湿度的环境下容易加重。因此患者外出时建议佩戴帽子及长衣保护皮肤，避免长时间暴露于阳光

分子靶向药物副反应的处理（皮肤毒性）第19页，共26页。

接受常规剂量治疗的患者中约有50%以上的患者会出现腹泻

多为I-II度，一般不需预先给予抗腹泻药物

75%左右的患者在第一周期的治疗就出现腹泻，给予抗肠蠕动药物可以缓解症状

三分之一的患者需要抗腹泻药物治疗极少数患者需要停药及抗腹泻药物治疗

分子靶向药物副反应的处理（消化道毒性）第20页，共26页。

机制不明，目前多数治疗是经验性的

出现3~4级转氨酶升高（超过正常值上限的5倍），即应停药

恢复到1级以下，可减量后重新给药

若6~12周后未再次出现3级以上肝脏毒性，可恢复至初始剂量

若再次出现，则应停药（伊马替尼治疗曾出现过致死性肝炎的报告）

分子靶向药物副反应的处理（肝脏毒性）第21页，共26页。

临床迹象表明间质性肺炎发生时应停止EGFR-TKIs的使用

急性期间质性肺炎时可通过停止药物服用和（或）短期使用类固醇激素来处理

分子靶向药物副反应的处理（间质性肺炎）第22页，共26页。

靶向药物的副反应绝大多数为1~2度，可以耐受

为可逆性，停药或药物减量后自行缓解

多出现在治疗的前几周，在后续的治疗中由于耐受反应逐渐减轻甚至消失而无需特殊处理仅少许患者出现重度副反应时需要停药或者对症处理

间质性肺炎、血栓栓塞、大出血以及继发性感染等致命性副反应较少出现，但是一旦出现造成的损伤难以恢复，治疗棘手

分子靶向药物副反应的处理（总结）第23页，共26页。

近十年来，建立在深入了解肿瘤发生发展分子机制基础上的靶向治疗成为肿瘤治疗的重要手段，使得肿瘤治疗疗效取得显著进展

靶向药物副反应少不代表没有副反应，随着使用靶向药物的患者越来越多，各种副反应也逐渐被人们所认识

出现重度特殊不良反应时，应立即停药并给予对症治疗

特殊不良反应的病理生理机制还需进一步研究和探讨，以便更深入认识抗肿瘤靶向药物治疗过程中可能出现的反应

总结第24页，共26页。THANKS第25页，共26页。内容梗概黄诚。分子靶向治疗是针对癌细胞或是组织相关的基因、受体、激酶等，在分子水平发挥作用的一种新型治疗方法。并不表现为免疫系统的变态反应损害，而仅仅为EGFR抑制的直接反应。Cetuximab皮疹的发展与治疗效果有潜在的联系，EGFR-TKI未到达共识。腹泻是靶向治疗药物常见的剂量限制性毒性反应，常导致治疗中断。贫血的报道多见于长期用药的患者，具有剂量依赖性。厄洛替尼、吉非替尼、伊马替尼和吉妥单抗均有一定的肝脏毒性。人体正常肾组织中有不同程度VEGF、VEGFR、EGF及EGFR的表达。成为靶向治疗药物的攻击目标，造成对正常肾组织结构及肾功能的损害。表现为新发作的或加重的呼吸困难、无明显诱因下出