中枢神经系图表课件

第二章中枢神经系统药物

朱忠华—制药工程系

中枢神经系统药物按作用分类：镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神失常药、镇痛药、中枢兴奋药。第一节镇静催眠药结构类型临床使用时间作用特点巴比妥类20世纪60年代前久用可成瘾，用药后大脑机敏度受影响苯二氮类20世纪60年代后成瘾性小，安全范围大咪唑吡啶类20世纪90年代后镇静催眠作用很强，但较少抗焦虑、肌松和抗惊厥作用，极少产生耐受性合成瘾性。一．巴比妥类药物长时效中时效短时效超短时效巴比妥类barbital苯巴比妥phenobarbital异戊巴比妥amobarbital环己烯巴比妥cyclobarbital司可巴比妥secobarbital戊巴比妥pentobarbital海索巴比妥hexobarbital硫喷妥钠Thiopentalsodium钠盐水溶液的水解鉴别反应与硝酸银的沉淀反应与吡啶-硫酸铜试液作用生成蓝紫色络合物补：添加氢(AddedHydrogen)的表示方法

异戊巴比妥的化学命名采用芳杂环嘧啶作母体。按照命名的规则应把最能表明结构性质的官能团酮基放在母体上。为了表示酮基（=O）的结构，在环上碳2，4，6均应有连接两个键的位置，故采用添加氢(AddedHydrogen)的表示方法。

嘧啶异戊巴比妥补：添加氢(AddedHydrogen)的表示方法所谓添加氢，实际上是在原母核上增加一对氢（即减少一个双键），表示方法是在结构特征位置的邻位用带括弧的H表示。本例的结构特征为酮基，因有三个，即表示为2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮。2，4，6是三个酮基的位置，1，3，5是酮基的邻位。该环的编号依杂环的编号，使杂原子最小，则第5位为两个取代基的位置，取代基从小排到大，故命名为5-乙基-5（3-甲基丁基）-2，4，6（1H，3H，5H）嘧啶三酮。2-53、（16）含稠环的化合物，在命名时应选具有最多累积双键的环系作母体，再把最能表明结构性质的官能团放在母体上。地西泮的母体为苯二氮杂

，计有5个双键，环上还有一个饱和位置。应用额外氢（IndicatedHydrogen、指示氢）表示饱和位置，以避免出现歧义。表示的方法为位置加上H，这样来区别可能的异构体（如下图）。补：添加氢(AddedHydrogen)的表示方法1H-苯并二氮杂卓2H-苯并二氮杂卓3H-苯并二氮杂卓地西泮此外地西泮的母环上只有4个双键，除用额外氢表示的一个外，还有两个饱和位置采用加氢碳原子来表示。根据命名原则，优先用额外氢表示结构特征的位置，在本例中为2位酮基的位置，其余两个饱和位置1、3，位用氢（化）表示。故地西泮的命名为1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯二氮杂-2-酮。其中杂环上1，4-代表氮原子的位置。4.巴比妥类药物的构效关系解离常数PKa巴比妥类化合物完全解离则难以透过细胞膜和通过血脑屏障而无镇静催眠作用；如果完全不解离也无中枢抑制作用，相反可产生惊厥作用。由于解离程度不同，巴比妥类化合物透过细胞膜和血脑屏障进入脑内的药量也有差异。如巴比妥酸99%以上为离子状态，无镇静催眠作用。海索巴比妥90.91%为未解离的分子状态，易被吸收和进入中枢发挥作用，而且起效快。脂水分配系数药物具有亲水性才能在体液中转运，具有亲脂性才能透过细胞膜和血脑屏障达到作用部位，因此药物必须有适当的脂水分配系数。巴比妥类药物5位碳上的2个取代基的碳原子总数以4-8个为最好，具有良好的镇静催眠作用，碳原子总数超过8时会出现惊厥作用在巴比妥类药物的氮原子上引入甲基，可降低酸性和增加脂溶性，起效快；2个氮原子上都引入甲基，不解离，则产生惊厥作用。含硫巴比妥脂溶性高，起效快。在药物的结构改造过程中用硫取代氧通常为了增加药物的脂溶性以提高活性和加快起效时间。二.苯并二氮卓类

常见的苯并二氮卓类镇静催眠药先导化合物氯氮类为最早用于临床的药物。对氯氮和地西泮的结构改造发展出了一大类苯二氮类药物。长效药物1位用较大取代基取代后，难以代谢，作用时间长，同时由于空间位阻作用影响与受体结合，催眠作用降低。氯氮chlordiazepoxide地西泮diazepam强效药物7位引入强吸电子基使4，5位间易开环，开环后氨基的给电子作用使1，2位间不易开环，而4，5位间在中性、偏碱性下自动闭环。1，2位1，2位入三唑环为芳香平面结构，增强了与受体的亲和力，同时使1，2位间环的药物，不能水解，为强效镇静催眠药。硝西泮nitrazepam氯硝西泮clonazepam氟硝西泮flunitrazepam艾司唑仑estazolam三唑仑triazolam阿普唑仑alprazolam溴替唑仑brotiaolam2.地西泮diazepam

（1）结构和理化性质结构化学名1－甲基－5－苯基－7－氯－1，3－二氢－2H－1，4－苯并二氮杂－2－酮性状白色或类白色结晶粉末，无臭，味微苦。M.p.130－140℃，pka3.4溶解度易溶于丙酮、氯仿、在乙醇中溶解，水中几乎不溶。内酰胺和亚胺的水解（4，5位亚胺在酸性条件下开环，但在中性和偏碱性情况下闭环）(2)体内代谢（3）构效关系七元亚胺内酰胺环是活性必需的引入羟基为代谢产物活性低但副作用小4，5位双键饱和或并入四氢唑环增加镇静和抗抑郁作用引入吸电子基，如氟，明显增强活性。引入强吸电子基如硝基明显增强活性以长链烃基取代可延长作用时间但活性降低。（4）地西泮的合成三、咪唑吡啶类

1、常见的咪唑吡啶类镇静催眠药zolpidemalpidemzopiclone2.酒石酸唑吡坦

（1）结构和理化性质结构化学名N，N，6－三甲基－2-(-4甲基苯基）咪唑【1，2－a】吡啶－3－乙酰胺半酒石酸盐性状白色结晶,m.p.193-197℃,pka(HB+)6.2溶解度溶于水,水溶液的PH1.5-7.4化学稳定性固体对光和热均稳定药理作用本类药物是新结构类型的镇静催眠药,咪唑吡啶的结构可选择地与苯二氮ω1受体亚型结合,其镇静催眠作用很强,类似苯二氮类药物,但较少产生抗焦虑作用、肌松作用和抗惊阙作用。本品的剂量小，作用时间短，在正常治疗周期内极少产生耐受性和成瘾性。(3)酒石酸吡唑坦的合成第二节：抗癫痫药

Antiepileptics结构类型代表药物环状酰脲类苯二氮类苯巴比妥phenobarbital苯妥英钠Phenytoinsodium地西泮diazepam氯硝西泮clonazepam三环类脂肪酸类carbamazepine奥卡西平oxcarbazepine丙戊酸钠Valproatesodium普罗加比progabide二、苯妥英钠phenytoinsodium结构化学名5，5－二苯基－2，4－咪唑烷二酮钠盐性状白色粉末，无臭，味苦，微有引湿性，pka8.3溶解性溶于水，水溶性呈碱性，吸收空气中CO2，析出苯妥英钠沉淀水解反应与二氯化汞反应生成的白色沉淀不溶于氨试液，可与巴比妥类药物区别体内代谢本品在肝脏中代谢，代谢物为无活性的5－（4－羟基苯基）－5－苯乙内酰脲，然后与葡萄糖醛酸结合排出。约20％以原型由尿中排出，在碱性尿中排泄较快。本品是肝酶的强诱导剂，可使合并应用的某些药物如甾体激素、口服避孕药、多西环素、维生素D2、氨茶碱等药物的代谢加快，血药浓度降低。苯妥英的代谢酶也可以被单胺氧化酶抑制药、异烟肼、氯霉素、磺胺类药物等抑制，使苯妥英的代谢减慢，可导致中毒。而苯妥英钠与丙戊酸钠合用可互相使对方代谢加快，不宜合用补充知识1、基本环和附加环稠杂环可以是芳环与杂环稠合，也可以是杂环与杂环稠合，还可以是含有杂原子的稠环。其中一个环系定为基本环，另外一个则为附加环。命名时，附加环在前，基本环在后，中间以并字相连。2、基本环的确定a、由芳环与杂环组成的稠合环，杂环优先于芳环，再有选择余地时，则优先考虑环数较多，且有特定名称的杂环。如：苯并噻唑苯并丫啶B、由两个杂环母环组成的稠杂环，大环优先于小环。如两环的大小相同则按所含杂原子N、O、S顺序优先确定。光照反应:长时间光照,固体表面变为橙色,部分生成二聚体和10,11-环氧化物体内代谢合成卡马西平的合成可从5H-10,11-二氢二苯并[b,f]氮杂卓出发,经5位氯甲酰化,10位溴化、脱HBr和氨解等一系列反应而得。四、奥卡西平oxcarbazepine结构结构特点和作用特点奥卡西平为卡马西平10位引入羰基，10位羰基在体内很容易被还原代谢为10－羟基衍生物，易由体内排出，所以奥卡西平耐受性好。10－羟基衍生物为活性代谢产物，但活性较低。五、普罗加比progabide结构化学名4－【【（4－氯苯基）（5－氟－2－羟基苯基）甲叉基】氨基】丁酰基化学稳定性本品易水解，在酸性和碱性条件下可室温水解成二苯甲酮衍生物和γ－氨基丁酰胺，溶液在ph6－7时最稳定。结构特点本品为γ－氨基丁酰胺的前药。制成前药的目的是提高药物的亲脂性，使药物容易通过血脑屏障进入中枢神经系统发挥作用。二苯甲叉基为载体部分，为了提高脂溶性，在结构中引入卤素，引入1个卤素通常可使脂水分配系数增加4－20倍。但药物又必需有一定的水溶性才能被吸收并在体液中转运、分布，所以在结构中又引入了羟基。在结构中同时引入亲脂性基团和亲水性基团的设计思想在许多药物设计中应用过。体内代谢六、由巴比妥类药物结构改造得到的不同类型抗癫痫药失去2位氧失去4位羰基失去3，4位酰胺基加3位氧失去3，4位酰胺基加3位亚甲基氢化嘧啶二酮类乙内酰脲类唑酮类丁二酰亚胺类扑米酮R1＝－C2H5R2＝－C6H5苯妥英R1＝－C6H5R2＝－C6H5R3＝－H三甲双酮R1＝－CH3R2＝－CH3R3＝－CH3苯琥胺R1＝－HR2＝－C6H5R3＝－CH3第三节抗精神病药

Antipsychotics

抗精神病药的作用和类型作用和副作用抗精神病药可在不影响意识清醒的条件下控制兴奋、躁动、幻觉及妄想等症状。抗精神病药主要用于精神分裂症，故也称为抗精神分裂症药。精神分裂症是患者脑内多巴胺过量或多巴胺受体超敏所致。经典的抗精神病药是多巴胺受体阻断剂，能阻断中脑－边缘系统及中脑－皮质通路的DA受体，降低ＤA功能发挥抗精神病作用.同时阻断了运动中枢的DA受体引起锥体外系的毒副作用.结构类型吩噻嗪;噻吨类(硫杂蒽类);丁酰苯类;其他类.其中吩噻嗪类、噻吨类通常称为三环类，都是吩噻嗪类结构改造而来。一、吩噻嗪药物

1.常见的吩噻嗪药物药物名称作用强度R1R2氯丙嗪chlorpromazine1-Cl-(CH2)3N(CH3)2乙酰丙嗪Acepromazine<1－COCH3-(CH2)3N(CH3)2三氟丙嗪trifluoperazine4－CF3-(CH2)3N(CH3)2奋乃静perphenazine10－Cl氟奋乃静fluphenazine50－CF3三氟拉嗪Trifluoperazine13－CF3哌泊噻嗪Pipotiazine－SO2N（CH3）2美索达嗪mesoridazine－SOCH32、盐酸氯丙嗪chlorpromazinehydrochloride（1）结构和理化性质结构化学名N，N－二甲基－2－氯－10H吩噻嗪－10－丙胺盐酸盐形状白色或乳白色结晶性粉末，m.p.194－198℃，微臭，味极苦，有引湿性，水溶性显酸性，游离碱的pka值为9.3溶解度溶于水、乙醇或氯仿，不溶于乙醚或苯。遇硝酸形成自由基或醌式结构，为吩噻嗪的共有反应母核氧化和光毒化反应（2）体内代谢5－硫原子氧化成亚砜和砜7位（苯氨基的对位）羟化，进一步甲醚化和硫酸酯化侧链二甲胺基脱烃、脱氨，氧化成羧酸。（３）合成1.Ullmann反应，2.在高温脱羧后，与硫熔融，环合成2－氯－酚噻嗪母环，3.缩合4.成盐(4)构效关系构象在氯丙嗪的优势构象中侧链倾斜于有氯取代的苯环方向,这种构象与多巴胺的构象能部分重叠2位吸电子基引起的分子不对称性氯丙嗪环上2位具有吸电子作用的氯原子引起分子的不对称,优势构象中侧链倾斜于含氯原子的苯环一边是该类药物具有抗精神病作用的重要分子结构特征.2位取代基的活性顺序-CF3>-Cl>-COCH3>-H>-OH侧链胺基的活性顺序

-N(CH3)2长效前药氟奋乃静通常做成庚酸(七碳酸)酯和癸酸酯,在体内缓慢的吸收、水解，达到延效和长效的目的，可每隔2－3周注射一次，特别适用于长时间治疗且服药不合作的患者。>>二、噻吨类药物结构特点将吩噻嗪母核的10位氮原子换成sp3杂化的碳原子，并通过双键与侧链相连得到噻吨类抗精神病药物顺反异构该类药物的顺反（Z）和反式（E）异构体活性不同，顺式体抗精神病活性是反式体的8倍，因顺式体的构象与多巴胺更相似同系物将吩噻嗪类药物的5位硫原子换成其电子等排体－CH2CH2－或－CH=CH-,同时将10位氮原子换成碳原子分别构成二苯氮类和二苯环庚烯类药物，而这些药物抗抑郁作用比较强，多用于抗抑郁症。常见的噻吨类药物化学结构药物名称XR氯普噻吨chlorprothixene－Cl－N（CH3）2珠氯噻醇zuclopenthixol－Cl氟哌噻吨flupenthixol－CF3三、丁酰苯类药物

化学结构药物名称R1R2氟哌啶醇Haloperidol－OH三氟哌多Trifluperidol－OH氟哌利多Droperidol－H匹泮哌隆pipamperone－CONH2螺哌隆spiperrone氟阿哌隆fluanisone2、氟哌啶醇haloperidol

（1）结构、理化性质和作用机制结构化学名1－（4－氟苯基）－4－【4－（4－氯苯基）－4－羟基－1－哌啶基】－1－丁酮性状白色或类白色结晶粉末，无臭无味，m.P.149-153℃溶解度溶于氯仿，微溶于乙醇和乙醚，几不溶于水化学稳定性室温、避光条件下稳定，可贮存5年。但在光照下颜色变深。在105℃干燥时发生部分降解，生成脱水物。与5－羟甲基－2－糠醛发生加成反应，故制剂处方中不应含乳糖，因为乳糖的降解产物有5－羟甲基－2－糠醛。作用机制此类药物也是多巴胺受体阻断剂，化学结构与吩噻嗪类差别较大，所以无抗组胺作用，抗肾上腺素作用较弱；抗阿扑吗啡引起的呕吐、抗苯丙胺的刻板动作、抑制条件下回避反应的作用比吩噻嗪类强。临床用于治疗精神分裂症、躁狂症。本类药物的副作用以最体外系反应最多见。（2）体内代谢（3）合成四、二苯丁基哌啶类出处在改造丁酰苯类结构过程中发现了二苯丁基哌啶类抗精神病药物结构特点用二苯丁基代替丁酰类药物结构中的丁酰苯基，其他基团与丁酰苯类药物完全相同作用特点这类药物既是多巴胺受体阻断剂又是钙通道拮抗剂。共同特点是作用时间长，对急性、慢性、阳性和阴性症状的精神分裂症都有效，其他抗精神病药物无此作用。常见的二苯丁基哌啶类抗精神病药物化学结构药物名称R匹莫齐特pimozide氟斯必林fluspirilene五氟利多penfluridol五、二苯氮类

1、常见的二苯氮类抗精神病药化学结构药物名称XR1R2R3氯氮平Clozapine－NH－-H-Cl－CH3洛沙平Loxapine－O－-Cl-H－CH3氯噻平Clothiapine－S－-Cl-H－CH3阿莫沙平amoxapine－O－-Cl-H－H2、氯氮平clozapine结构化学名8－氯－11－（4－甲基－1－哌嗪基）－5H－二苯[b，e][1，4]－二氮杂性状淡黄色结晶性粉末，无臭无味，m.p.181-185℃,pka（HB＋）8.0溶解度在氯仿中易溶，在乙醇中溶解，在水中几乎不溶作用机制氯氮平被认为是非经典的抗精神病药的代表。本品阻断多巴胺受体的作用较经典的抗精神病药弱，但具有拮抗肾上腺素a受体、N胆碱受体、组胺受体和5-HT受体的作用、其作用机制与经典的抗精神病药物不同，据认为是产生多巴胺、5－HT受体的双相调解作用，与经典的抗精神病药物比较，锥体外系反应等毒副作用较轻，用于治疗多种类型的精神分裂症毒副作用治疗毒性主要由代谢产物引起，在人的肝微粒体、中性粒细胞或骨细胞中能产生硫醚的代谢产物，导致毒性。所以本品在使用时要检测白细胞的数量体内代谢六、苯甲酰胺类抗精神病药出处在普鲁卡因的结构改造中得到以舒必利为代表的苯甲酰胺类抗精神病药作用特点主要作用于多巴胺受体，在临床上得到较广泛应用。此类药物还有很强的止吐作用苯甲酰胺类抗精神病药物化学结构药物名称R1R2R3舒必利Sulpiride－H硫必利Tiapride-H－CH2CH2N(C2H5)2奈莫必利nemonapride-NHCH3-Cl第四节抗抑郁药

Antidepressants抑郁症的发病机制和抗抑郁药的分类发病机制抑郁症属感性精神障碍,表现为情绪异常低落,常有强烈的自杀倾向,并有自主神经或躯体性伴随症状.抑郁症的发病机制可能与脑内去甲肾上腺素(NA)和5-羟色胺(5-HT)浓度降低有关.分类按作用机制可分为去甲肾上腺素重摄取抑制剂(三环类抗抑郁药)、单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）、选择性5－HT重摄取抑制剂（SSRIs）一、去甲肾上腺素重摄取抑制剂

1、常见的去甲肾上腺素重摄取抑制剂2、盐酸丙咪嗪imipraminehydrochloride（1）结构与理化性质结构化学名N，N－二甲基-10,11-二氢－5H－二苯[b,f]氮杂－5－丙胺盐酸盐性状白色或类白色结晶性粉末，无臭或几无臭，m.p.170-175℃溶解性水、乙醇或氯仿中易溶,乙醚中几乎不溶结构特点此类药物在结构上属于二苯氮杂和二苯环庚二烯类。可以看作是吩噻嗪环5位硫原子用撑乙或乙烯撑取代，10位氮原子用甲叉取代的衍生物（2）丙咪嗪的降解反应（3）体内代谢（4）合成二、单胺氧化酶抑制剂

此类药物通过可逆性抑制A型单胺氧化酶，提高脑内去甲肾上腺素、多巴胺和5－HT的水平，产生抗抑郁作用。常见的单胺氧化酶抑制剂三、选择性5－羟色胺再摄取抑制剂

1、常见的5－羟色胺再摄取抑制剂2、盐酸氟西汀

fluoxetinehydrochloride结构化学名3－苯基－3－（4－三氟甲基苯氧基）丙胺盐酸盐性状白色或类白色结晶性粉末溶解度微溶于水，易溶于甲醇光学异构体S异构体活性较强，临床使用外消旋体体内代谢N－去甲基代谢为去甲氟西汀，仍有活性第六节中枢兴奋药

CentralStimulants一、分类和常见的中枢兴奋药1、分类按药物作用选择性和用处分类大脑皮层兴奋药（精神兴奋药），如咖啡因、哌甲酯等脊髓呼吸中枢兴奋药，如尼可刹米、洛贝林等促进大脑功能恢复的药物，如吡拉西坦、甲氯芬酯等按化学结构和来源分类①生物碱类；②酰胺类；③苯乙胺类；④其他类2、常见的中枢兴奋药生物碱类第五节镇痛药本节介绍的镇痛药是指作用于阿片受体，选择性抑制痛觉中枢的药物，由于存在麻醉性副作用，又称麻醉性在镇痛药。镇痛药由于可导致呼吸抑制、有成瘾性和易被滥用，因此本类药物被列为管制药物。镇痛药的分类分类方法类型结构和来源吗啡生物碱、半合成和全合成全合成苯基哌啶类、氨基酮类、吗啡烃类、苯马喃类等与受体作用的类型阿片受体激动剂、阿片受体部分激动剂和阿片受体拮抗剂一、吗啡及其衍生物1.常见的吗啡类药物基本结构药物名称R1R2R33位，6位和17位结构改造吗啡morphine－H－H－CH3可待因Codeine－CH3－H－CH3狄奥宁Dionine－CH2CH3－H－CH3海洛因Heroin－COCH3－COCH3－CH3苯乙基吗啡N－phenethylmorphine－H－H－CH2CH2C6H5烯丙吗啡nalorphine－H－H－CH2CH＝CH2基本结构药物名称R1R2R3６位氧化成酮,7,8位双键还原,5,14位取代.氢可酮Hydrocodone-CH3-H-H羟考酮Oxycodone-CH3-H-OH氢吗啡酮Hydromorphone-H-H-OH羟吗啡酮Oxymorphone-H-H-OH美托酮Metopon-H-CH3-H药物名称R1R2纳布啡Nalbuphine-OH纳洛酮naloxone=O-CH2CH=CH2基本结构药物名称R1R2-X-6,14桥,7位取代埃托啡Etorphine-CH3-C3H7-CH=CH-二氢埃托啡dihydroetophine-CH3-C3H7-CH2CH2-烯丙基降埃托啡Allyletorphine-CH2CH=CH2-C3H7-CH=CH-二丙诺啡Diprenorphine-CH3-CH2CH2-丁丙诺啡buprenorphine-C(CH3)3-CH2CH2-2、盐酸吗啡morphinehydrochloride

（1）结构和理化性质结构化学名17－甲基－3－羟基－4，5α－环氧－7，8－二脱氢吗啡喃－6α－醇盐酸盐性状白色、有丝光针状结晶或结晶性粉末，无臭，遇光易变质溶解度溶于水，微溶于乙醇，几乎不溶于氯仿或乙醚5个手性碳原子5R、6S、9R、13S、14R稠环及环上氢的构型B/C环呈顺式，C/D环呈反式,C/E环呈顺式.C-5、C-6、C-14上的氢均与胺链呈顺式，C-4、C-5的氧桥与C-9、C-13的乙胺链为反式。酸碱两性3－位酚羟基呈酸性PKa（HA）9.9，17位叔胺基呈碱性PKa（HB＋）8.0光照下氧化为双吗啡和N－氧化吗啡，应避光。水溶液应加抗氧剂酸性溶液加热，脱水和分子重排生成阿扑吗啡。为多巴胺受体激动剂，用于催吐吗啡的颜色吗啡有多种颜色反应用作鉴别，这些反应现乃是各国药典的法定鉴别方法。如盐酸吗啡的水溶液与中性三氯化铁试液反应显蓝色，与甲醛硫酸反应显蓝紫色（Marquis反应），与钼硫酸试液反应呈紫色，继变为蓝色，最后变为绿色。做限量检查的相关物质可待因（codeine）、蒂巴因（thebaine）和罂粟酸（meconicacid）、以及贮藏中可能产生的伪吗啡、N－氧化吗啡（2）体内代谢口服后，在胃肠道易吸收，但肝脏的首过效应显著，生物利用度低，故通常注射给药。在肝脏中60%-70%的吗啡通过3位或6位羟基与葡萄糖醛酸结合而代谢。还可脱N-甲基生成去甲吗啡，去甲吗啡的活性低、毒性大。20%以游离的形式自肾脏排出。（3）构效关系对吗啡的结构改造除了17位N取代之外，其他位置的结构改造镇痛与毒副作用呈平行关系：镇痛作用增强，毒副作用增强，毒副作用也增强；镇痛作用降低，毒副作用也降低。吗啡的结构改造改造的取代基对镇痛活性的影响3位酚羟基可与受体形成氢键结合，使作用增强，酚羟基为必需基团。酚羟基被醚化、酰化、活性及成瘾性均下降。6位酚羟基为亲水性基团降低了药物的脂溶性，活性低。羟基被烃基化、酯化、氧化成酮或去除，由于脂溶性增强，活性和成瘾性均增加。17位N甲基被拮抗基团乙基、丙基、环丙甲基、烯丙基等取代拮抗占优势，环丁甲基取代激动作用占优势，而苯乙基为激动性基团7，8位双键双键被还原，活性及成瘾性均增强14位引入羟基可与受体形成氢键结合，增加与受体的亲和力。另外在拮抗剂中对17位取代基的取向有空间禁阻作用6，14桥和7位含氧功能团为高效的吗啡类镇痛药（4）镇痛药的构象吗啡的哌啶环为椅式构象，苯环以直立键取代在哌啶环的4位上，合成镇痛药哌替啶、喷他佐辛等通过键的旋转，转变为相似的构象；美沙酮为开链化合物，通过羰基碳的部分正电荷与氮原子上的未共享电子对的亲和力。成类似哌啶环，也有相似的构象。（5）吗啡类药物与阿片受体的三点结合受体结构特点药物结构特点1）一个阴离子部位能和药物的正电中心以静电结合1）有1个碱性中心，在生理PH条件下大部分电离为阳离子，可与受体表面的阴离子以静电引力结合2）一个平坦的结构，可以和药物的苯环通过范德华力连接2）1个平坦的芳香环，以范德华力与受体中的平坦部位结合3）一个方向合适的空穴与哌啶环相适应3）苯环以直链键与哌啶环相连使得碱性中心与平坦的结构处于同一平面上，而乙胺链部分在立体构型中应突出于平面的前方，以便与受体中空穴以疏水作用镶嵌结合吗啡类药物与受体三点结合的图像－阴离子部分与哌啶环的乙胺链结合的空穴平坦区（6）吗啡类药物与阿片受体的四点或五点结合上述受体模型应用若干年后，发现很多事实不能解释。如埃托啡与吗啡的结构形象相似，但埃托啡的镇痛活性却比吗啡高上万倍；纳洛酮与吗啡的结构也很相似却是拮抗剂。为解释这些事实以后又出现镇痛药受体的四点和五点结合模型。苯乙基吗啡与阿片受体的四点结合示意图部分激动剂纳洛酮与阿片受体五点结合示意图纯拮抗剂纳洛酮与阿片受体的四点结合示意图(7)阿片受体的类型和兴奋效应受体类型效应镇痛呼吸抑制瞳孔胃肠运动平滑肌痉挛镇静欣快感μ脊髓以上水平＋＋缩小减少＋＋＋＋＋＋δ脊髓水平＋＋缩小减少＋＋＋＋＋＋κ脊髓水平＋－－－＋烦躁不安＋σ－－散大－－致幻烦躁不安＋＋二、内源性镇痛物质阿片受体的发现提示脑内可能存在着内源性镇痛物质，20世纪70年代从哺乳动物脑内发现2个脑啡肽（enkephalins）：亮氨酸脑啡肽（L－enkephalin）和甲硫氨酸脑啡肽（M－enkephalin），它们在脑内的分布与阿片受体的分布相似，与阿片受体结合产生吗啡样作用。现已发现与吗啡作用相似的肽类物质有20多种，统称为内啡肽（endrophins）。三、苯基哌啶类

1、常见的苯基哌啶类药物药物名称R哌替啶Pethidine－CH3阿尼利定Anileridine吗啡利定Morpheridine匹米诺定piminodine药物名称Rα-安那度尔α-prodineanadol·····CH3β-安那度尔β-prodineanadol-CH3药物名称R1R2芬太尼Fentanyl-H舒芬他尼Sufentanil-CH2OCH3阿芬他尼alfentanil-CH2OCH32、盐酸哌替啶pethidinehydrochloride

（1）结构与理化性质结构化学名1－甲基－4－苯基－4－哌啶甲酸乙酯性状白色结晶性粉末，无臭或几无臭，m.p.186-190℃溶解度易溶于水和甲醇，溶于氯仿，几乎不溶于乙醚。酯键的稳定性因空间位阻作用较稳定，ph＝4时最稳定，煮沸消毒不致分解。在酸催化下易水解。结构特点结构较吗啡简单，仅具有吗啡的A环和D环作用特点为典型的阿片μ受体激动剂，镇痛作用为吗啡的1/10,但成瘾性也弱，不良反应较少。由于起效快，作用时间短，常用于分娩时镇痛，对新生儿的呼吸抑制较小。本品的口服效果较吗啡好（2）体内代谢产物（3）构效关系改造位置对镇痛作用的影响1位N上取代基以与苯乙基相似基团取代，镇痛作用较哌替啶强，如阿尼利定、吗啡利定和匹米诺定等，可解释为这些基团可作用与激动剂结合位置3位甲基取代3α位引入甲基得到α－安那度尔，镇痛作用为吗啡的2倍；3β位引入甲基得到β－安那度尔，镇痛作用是吗啡的12倍。可解释为在哌替啶3位引入甲基相当于吗啡烃第三环断裂的残基，由于甲基的存在使分子构型与吗啡烃更相似，所以镇痛作用强。4位以酰胺键取代酯键哌替啶4位用乙酰苯氨基代替乙酸乙酯，化学稳定性及代谢稳定性提高。4位引入醚取代基可提高分子脂溶性。1位用相当于苯乙基大小的取代基取代，可以作用于激动剂结合位置，所以这类化合物属强效镇痛药，其中芬太尼的