药物化学-09-第4章-解热镇痛药和非甾体抗炎药课件

第四章

解热镇痛药和非甾体抗炎药

(AntipyreticAnalgesicsandNonsteroidalAnti-inflammatoryDrugs)

1第四章

解热镇痛药和非甾体抗炎药

(Antipy分类一、解热镇痛药（解热镇痛作用较强的药物）

（药理分类）

二、非甾体抗炎药（抗炎作用较强的药物）

例如：保太松，强抗炎，弱解热镇痛解热镇痛药兼有抗炎作用。非甾体抗炎药(NSAIDs)兼有镇痛和解热作用少数药物如扑热息痛只有解热、镇痛作用，而无抗炎之作用。

22非甾体抗炎药（NSAIDs）一直是世界上用量最大的药物之一。

据统计，美国每天有1300万人使用NSAIDs,每年此项开支超过10亿美元，全球为57亿美元。然而，NSAIDs又是副作用发生率最高、最严重的药物之一。服用NSAIDs的患者约25%会发生胃溃疡，有的甚至胃出血、穿孔。在美国每年约有76000多人因此而住院，其中大约7600人死亡（第三世界国家的这种副作用死亡率远远超过10%）。3非甾体抗炎药（NSAIDs）一直是世界上用量最大的药物之一。本类药物有三项共同作用：1、解热作用：该类药物能使发热患者的体温降低，但对正常体温没有影响，在临床仅作为对症治疗。必须指出，发热是机体的一种防御机制，发热类型也是诊断疾病的重要依据，故对一般的发热不宜急于应用解热药；另外，对于老人、幼儿和体弱患者用量不宜过大，以防体温骤降，出汗过多而引起虚脱。

2、镇痛作用：主要用于轻、中度慢性钝痛，如：头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、关节痛及痛经；由于长期应用一般不产生受性和依赖性，故临床应用广泛，但是，对创伤性剧痛和内脏绞痛等急性锐痛无效，不能作为吗啡类药物的替代品使用。

3、抗炎和抗风湿作用：炎症介质对炎症的形成和发展都有影响，在此病理过程中，前列腺素是一类重要介质，它们能使血管扩张，引起局部充血、水肿和疼痛，非甾体抗炎药通过抑制前列腺素的合成，使炎症减轻，而产生抗炎作用，能明显地控制风湿性和类风湿性关节炎的症状，但不能根治，仅有对症治疗的作用。4本类药物有三项共同作用：4

第一节解热镇痛药

(AntipyreticAnalgesics)

解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢,使体温正常，而正常者无影响。前列腺素（prostaglandine，PG）是导致发热的物质，因此本药是抑制PG在下丘脑的生物合成。是通过抑制花生四烯酸环氧酶而起作用的。

发热也有其他因素，主要是细胞内内源性白细胞致热源受各种因素刺激后的释放。5第一节解热镇痛药

将水杨酸类，苯胺类和吡唑酮类列为解热镇痛药。

1：水杨酸类

乙酰水杨酸(阿斯匹林，Aspirin)，2-（乙酰氧基）苯甲酸，2-（acetyloxy）benzoicacid，是水杨酸类的代表。

15世纪，记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。

水杨酸1838年从植物中提取获得，

1860年Kolbe首次用苯酚钠和二氧化碳合成，

1875年Buss应用于临床。

1899年开始应用Aspirin，其镇痛作用比水杨酸小。6将水杨酸类，苯胺类和吡唑酮类列为解热镇痛药。

1：水杨酸类

这100年间，全世界的人大约服用了10亿片。它被用来治疗头痛、发烧，近年来又在治疗风湿病上大显身手。根据文献记载，都说阿司匹林的发明人是德国的费利克斯·霍夫曼，但这项发明中，起着非常重要作用的还有一位犹太化学家阿图尔·艾兴格林。阿图尔·艾兴格林的辛酸故事发生在1934年至1949年间。1934年，费利克斯·霍夫曼宣称是他本人发明了阿司匹林。当时的德国正处在纳粹统治的黑暗时期，对犹太人的迫害已经愈演愈烈。在这种情况下，狂妄的纳粹统治者更不愿意承认阿司匹林的发明者有犹太人这个事实，于是便将错就错把发明家的桂冠戴到了费利克斯·霍夫曼一个人的头上，为他们的“大日耳曼民族优越论”贴金。纳粹统治者为了堵住阿图尔·艾兴格林的嘴，还把他关进了集中营。第二次世界大战结束后，大约在1949年前后，阿图尔·艾兴格林又提出这个问题，但不久他就去世了。从此这事便石沉大海。英国医学家、史学家瓦尔特·斯尼德几经周折获得德国拜尔公司的特许，查阅了拜尔公司实验室的全部档案，终于以确凿的事实恢复了这项发明的历史真面目。他指出：在阿司匹林的发明中，阿图尔·艾兴格林功不可没。事实是在1897年，费利克斯·霍夫曼的确第一次合成了构成阿司匹林的主要物质，但他是在他的上司——知名的化学家阿图尔·艾兴格林的指导下，并且完全采用艾兴格林提出的技术路线才获得成功的。7这100年间，全世界的人大约服用了10亿片。它被用来

当人们发现aspirin在体内代谢成水杨酸后，又回过头来研究水杨酸的各种盐类，酯类和酰胺类。如阿司匹林铝,赖氨匹林(Lysineacetylsalicylate),贝诺酯(Benorilate)等。8当人们发现aspirin在体内代谢成水杨酸后，又回过头

结构改造的另一方面是水杨酸的衍生物比如二氟尼柳(Diflunisal)。二氟尼柳1975年由Merck研制。作用为阿司匹林的4倍，作用时间长(8-12h),刺激性小，已收入多国药典。9结构改造的另一方面是水杨酸的衍生物比如二氟尼柳(D

aspirin小剂量时可抑制血小板中血栓素TXA2的合成，具备预防血栓形成的作用，大大拓宽了它的应用前景。经过一个多世纪，仍然没有其它药可以取代其位置。但大剂量口服时，引起胃肠刺激，甚至胃出血，主要是游离羧基的作用。

阿司匹林易水解,受pH影响很大，氧化后颜色逐渐加深，由粉-红-黑。

10aspirin小剂量时可抑制血小板中血栓素TXA2的1111Aspirin的水溶液加热放冷，与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色。可作为杂质检查的方法。12Aspirin的水溶液加热放冷，与三氯化铁溶液反应，阿司匹林的合成

13阿司匹林的合成

13本品合成常产生的杂质有三种：

1.水杨酸；

2.乙酰水杨酸酐。3.酯类(三种)；乙酰水杨酸酐，可引起过敏，含量不能超过0.003%14本品合成常产生的杂质有三种：

1.水杨酸

原料水杨酸可能带入脱羧产物苯酚和水杨酸苯酯，与原料醋酸酐酰化，成乙酸苯酯和水杨酸苯酯。另外苯酚和水杨酸苯酯又可反应成乙酰水杨酸苯酯。三者不溶于碳酸钠，药典规定应检查碳酸钠中的不溶物。15原料水杨酸可能带入脱羧产物苯酚和水杨酸苯酯，与（三）性质及应用1．羧基显酸性溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液，但同时分解。2.酯键易水解失效阿司匹林能在中性水溶液中自动水解，除了酚酯较易水解，还由于邻位羧基负离子的邻助作用所致。羧酸衍生物的酰基邻近有亲核基团时，能引起分子内催化作用，使水解加速，这一过程称为邻助作用。16（三）性质及应用1．羧基显酸性16应用：可通过嗅其是否有醋酸味，初步判断其是否变质。应用：临床上通常使用其固体制剂如片剂等，且制剂中常加入某些有机酸（枸橼gouyuan酸或酒石酸）作稳定剂，防止其水解、氧化变质。应用：鉴别，如其水溶液遇三氯化铁试液不显色，放置或加热后，遇三氯化铁试液显紫堇色。应用：鉴别，如其溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中，加热，放冷后酸化，析出白色水杨酸沉淀，并产生醋酸的特殊臭气。利用酯键水解反应，可供鉴别和测定其制剂含量。17应用：可通过嗅其是否有醋酸味，初步判断其是否变质。171818（三）用途为解热、消炎镇痛药。还可抑制血小板聚集，防止血栓病。本品常与非那西丁及咖啡因制成复方阿司匹林片，俗称APC片。为减轻阿司匹林对胃粘膜的刺激，应饭后服用。（四）贮存应密封，在干燥处保存。19（三）用途192.苯胺类

对乙酰氨基酚，扑热息痛(Paracetamol)。

1886年发现乙酰苯胺（acetanilide）具有解热镇痛作用，后来发现可以引起高铁血红蛋白和黄疸,由于毒性太大已停用

为了降低副作用，醚化后产物非那西丁(Phenacetin),曾用于临床，与扑热息痛，咖啡因成复方名为APC。

扑热息痛(Paracetamol)毒性小于非那西丁，目前仍广泛应用于临床。但也有报道有致肝肿瘤，安全性值得注意。扑热息痛是乙酰苯胺和非那西丁(Phenacetin)的代谢物。

20世纪70年代发现非那西汀代谢物具有肾脏毒性而被淘汰，乙酰氨基酚为至今仍在使用的解热镇痛药。

非那西丁乙酰苯胺扑热息痛202.苯胺类

对乙酰氨基酚，扑热息痛(Parace

合成与代谢

扑热息痛在体内代谢时主要是结合反应，55-75%与葡萄糖醛酸结合，20-24%与硫酸结合，少许与(乙酰)半光氨酸结合(巯基与酚的a-位结合)。

21合成与代谢

扑热息痛在体内代谢时主要是结合反应，55-（三）性质及应用1．酰胺键性质但水溶液稳定，在酸性或碱性溶液中可水解。应用：鉴别，如即与稀盐酸共热，水解后放冷，与亚硝酸钠试液作用生成重氮盐，再加碱性β-苯酚，生成猩红色的偶氮化合物，供鉴别之用。2．酚羟基性质应用：鉴别，如遇三氯化铁试液显蓝紫色。22（三）性质及应用1．酰胺键性质22（四）用途为解热镇痛药，无抗炎抗风湿作用。可单独使用，如制成对乙酰氨基酚片剂、胶囊剂、栓剂（小儿退热栓）等。也可与其它药物配伍，效果更佳，是常用感冒药中的复方成分之一。因毒性较阿司匹林低，尤其适合儿童应用。（五）贮存应密封保存。23（四）用途23贝诺酯

（一）结构（二）性质及应用酯键和酰胺键性质应用：鉴别，如将其与氢氧化钠溶液共热煮沸，可水解生成水杨酸钠，放冷，过滤，滤液用盐酸酸化，生成水杨酸，加三氯化铁试液显紫堇色；应用：鉴别，如将其与稀盐酸共热煮沸，可水解生成对氨基苯酚，放冷，过滤，滤液显芳香第一胺类的鉴别反应。分子设计依据：前药原理。

24贝诺酯（一）结构（二）性质及应用分子设计依据：前药原理。（三）用途为解热、消炎镇痛药。治疗剂量范围大，使用安全、方便，特别适用于儿童及老年患者服用。（四）贮存应遮光，密封保存。25（三）用途253.吡唑酮类

（注意：与非甾体抗炎类的3，5吡唑烷-二酮类区别）

3-吡唑酮：安替比林，1884年在奎宁类似物的研究中偶然发现。后受吗啡的甲氨基启发，得氨基比林，为增大水溶性得安乃近。该类药物可以致粒细胞缺乏症和白细胞减少症，已少用。安替比林氨基比林安乃近263.吡唑酮类

（注意：与非甾体抗炎类的3，5吡唑烷-二酮理化性质：含磺酸钠基，易溶水。水溶液放置可氧化变色，光等因素可促使氧化，

应遮光、密闭保存。易溶于水。

作用特点：解热镇痛作用强，不良反应也较强，要严格控制使用。

毒副作用：可引起骨髓抑制，和再生障碍性贫血，并可引起肾损害、

过敏休克.美国等国家已完全禁止使用，仅10~20%滴鼻小儿退烧。

临床用途：仅有于其他药物难以控制的高热。27理化性质：含磺酸钠基，易溶水。水溶液放置可氧化变色，光等因素第二节非甾体抗炎药

(NonsteroidalAnti-inflammatoryAgents)

炎症是机体的防御，表现为红肿与疼痛。甾体抗炎药抑制花生四烯酸的代谢是其抗炎、解热和镇痛的主要机制。除苯胺类以外，其他均有抗炎、抗风湿作用，可用于治疗风湿、类风湿性关节炎等胶原组织疾病。28第二节非甾体抗炎药

(NonsteroidalAn

3,5-吡唑二酮类

1946年合成保泰松(Phenylbutazone),发现解热镇痛作用弱，抗炎作用强。是关节炎治疗的一大突破。副作用是胃肠刺激、过敏、肝脏和对血象的影响。保泰松发展历史：293,5-吡唑二酮类

1946年合成保泰松(Ph羟基保泰松(羟布宗)为保泰松的活性代谢物，1961年发现有良好的抗炎作用，毒性等副作用轻，较前者更为常用。30羟基保泰松(羟布宗)为保泰松的活性代谢物，1961年发现有良在保太松的另一个代谢产物γ－羟基保泰松结构的基础上，进行进一步氧化，得到γ－酮基保泰松，有较强的消炎镇痛作用和利尿酸排泄。

构效关系:活性与4位H的酸性关系密切。羟布宗的pKa为4.5，保太松为4.4。31在保太松的另一个代谢产物γ－羟基保泰松结构的基础上，进行进一代谢：

主要是氧化（苯环和侧链）和结合反应。32代谢：3220世纪50年代发现吲哚美辛，60年代发现布洛芬，20世纪90年以后又发现吡罗昔康，赛利克西，罗非克西具环氧合酶（COX－2）选择性的非甾体抗炎药选择性环氧合酶抑制剂的特点为：没有或具有轻微的胃肠道副作用。3320世纪50年代发现吲哚美辛，60年代发现布洛芬，20世纪9常用的非甾类抗炎药按化学结构可分为：吡唑烷二酮类：羟布宗吲哚乙酸类：吲哚美辛芳基烷酸类：布洛芬、萘普生1，2-苯并噻嗪类（昔康类）：吡罗昔康邻氨基苯甲酸类：双氯芬酸钠其它类：（COX-2抑制剂）塞利西布34常用的非甾类抗炎药按化学结构可分为：34炎症--是各种伤害性因素引起的一种常见病理过程。

要点：抗炎药作用的靶点，选择性抗炎药作用的靶点，双重阻断作用部位。作用机制--通过抑制COX来抑制炎症部位前列腺素的合成，产生抗炎作用。，

在20世纪90年代，人们发现其存两种亚型：

COX-1（被抑制：产生不良反应）和

COX-2（被抑制：产生抗炎作用）。

非甾体抗炎药的抗炎活性与抑制COX-2有关，

而胃肠道副作用与抑制COX-1（保护胃黏膜）有关。

非甾体类抗炎药通过抑制COX抑制炎症部位前列腺素的合成而产生抗炎作用，由于其使对胃肠道有保护作用的前列腺素的分泌也受到了抑制，故产生了胃肠道的毒副作用，即副作用和抗炎作用是平行发生的。COX-2－抑制剂是开发新型非甾体抗炎药的靶酶，现在已成为研究开发的热点。35炎症--是各种伤害性因素引起的一种常见病理过程。

要2.吲哚乙酸类

5-HT可能为炎症化学致痛物质，其生物来源是色氨酸(Tryptophen)，如风湿患者的体内色氨酸的代谢水平偏高。

5-HT色氨酸362.吲哚乙酸类

5-HT可能为炎症化学致痛物质，其

基于此考虑，合成了一系列吲哚类衍生物来对抗5-HT，从中发现了吲哚美辛(Indomethacin)。吲哚美辛为强力镇痛消炎药，但其作用机理是抑制PG的生物合成。37基于此考虑，合成了一系列吲哚类衍生物来对抗5（二）性质及应用

水解产物性质：本品分子结构中具有酰胺键，可被强碱或强酸水解，生成对氯苯甲酸和5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸，后者可脱羧生成5-甲氧基-2,3-二甲基吲哚。水解产物及其脱羧物都可进一步氧化生成有色物质（变成棕色或经蓝色再变为棕色）。随着温度升高，水解变色更快。

38（二）性质及应用

水解产物性质：本品分子结构中具有酰胺键，可（三）用途为消炎镇痛药。因不良反应较多，仅用于不宜用阿司匹林治疗的风湿性关节炎、类风湿性关节炎、脊椎炎和骨关节炎等，也可用于急性痛风、癌症所致的发热。（四）贮存应遮光，密封保存。39（三）用途39吲哚美辛的代谢以脱甲基，脱苯甲酸，与glu结合为主。40吲哚美辛的代谢以脱甲基，脱苯甲酸，与glu结合为主。40

后发现了系列衍生物，包括舒林酸等,舒林酸系前体药物(亚砜代谢成硫醚)，已收入多国药典。舒林酸：抗炎作用为吲哚美辛的1/2，镇痛作用略强，ADR较弱。为前药：本身无效，在体内经还原为甲硫醚化合物而显效。

41后发现了系列衍生物，包括舒林酸等,舒林酸系前体药物(亚3.芳基丙酸类

研究植物生长刺激剂时发现一些芳基乙酸类有抗炎作用，引入疏水基(isobutyl)，活性增加,异丁基苯乙酸(Ibufenac)成为第一个上市的这类药物。423.芳基丙酸类

研究植物生长刺激剂时发现一些芳基乙

后发现在a-位引入甲基，布洛芬(Ibuprofen)活性增加，毒性下降，临床用于治疗风湿及类风湿，骨关节炎，强直性脊椎炎、神经炎和咽炎等。其愈创木酚酯可以减轻胃肠刺激作用。布洛芬的(S)-(+)活性较强，无效的异构体经体内转化，逐渐形成(S)-型，所以有人主张消旋体给药，但由于患者的个体情况不同，这种代谢转化过程差异很大，所以其单一异构体也于1994年上市。43后发现在a-位引入甲基，布洛芬(IbuprofMetab.ofIbuprofen

代谢迅速，主要发生在异丙基的氧化allyl>3>2>144Metab.ofIbuprofen

代谢迅速，主要发生在（二）性质及应用本品分子结构中具有羧基，在氯化亚砜作用下，与乙醇反应生成酯，再在碱性溶液中与盐酸羟胺作用生成羟肟酸，后者在酸性溶液中可与三氯化铁试液作用，生成红色至暗紫色的羟肟酸铁，可供鉴别。45（二）性质及应用45（三）用途本品为消炎镇痛药。常用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、支气管炎、神经炎、咽喉炎、咽炎及红斑性狼疮等。由于老年人与青年人对此药的代谢速度几乎相等，又不易产生蓄积，故特别适合老年患者服用。（四）贮存应密封保存。46（三）用途46相继的布洛芬系列。如：

非洛布洛芬(Fenoprofen),

氟比洛芬(Flubiprofen)，

酮洛芬(Ketoprofen),

萘普生(Naproxen)。

47相继的布洛芬系列。如：

非洛布洛芬

是一个具有光学活性的药物。为S（+）异构体。在抑制PG的生物合成方面，是aspirin的12倍，phenylbutazone的10倍，ibuprofen的4倍，但比indomethacin低大约300倍。6-甲氧基移至其他位置，抗炎作用减弱，如以较小的基团取代活性保留，基团较大活性降低，羧基部分如换成醇，醛，酮抗炎作用仍保留。48是一个具有光学活性的药物。为S（+）异构体。在（二）性质及应用本品与布洛芬同属于芳基烷酸类药物，有相似的化学性质。（三）用途本品为消炎镇痛药。并兼有解热作用，其作用均比阿司匹林强，副作用比阿司匹林小，特别适用于因胃肠道疾患不适用阿司匹林的患者。常用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、痛风、痛经等。（四）贮存遮光，密封保存。49（二）性质及应用49

Nambumetone是非酸性的非甾体抗炎药，它的胃肠道刺激作用最小。在体内被代谢成6-甲氧基萘乙酸而被激活。6-甲氧基萘乙酸能十分有效的在关节中抑制prostaglandins的合成。而Nambumetone在胃黏膜中并不影响prostaglandins的活性，这是前体药物成功设计的范例。代谢:还原，脱甲基氧化。50Nambumetone是非酸性的非甾体抗炎SAR:

a.都有一个羧基或相当于羧基的结构；

b.羧基与平坦的芳环间隔一个碳原子，

若碳链延长，作用下降；

c.羧基的a-位引入甲基，限制了单键的

旋转，使其构象更适合与受体作用,活性增强;

d.芳香环上有一个或多个亲脂性基团，间位-F,-Cl等吸电子基也有利于活性51SAR:

a.都有一个羧基或相当于羧基的结构；

b.羧基4.邻氨基苯甲酸类(灭酸类)

主要有双氯芬酸钠，代谢以羟基衍生物为主。524.邻氨基苯甲酸类(灭酸类)

主要有双氯芬酸钠，代谢5353合成方法也比较简单。54合成方法也比较简单。54

相似的化合物还有甲芬那酸(Mefenamicacid)，芬氯酸（氯芬那酸，chlofenamincacid），氟芬那酸，flufenamicacid），此外亦有甲氯芬那酸(MeclofenamicAcid)。55相似的化合物还有甲芬那酸(Mefenamicac5.1，2-苯并噻嗪类（昔康类）

多数半衰期较长，属长效药物。美洛昔康属于选择性COX-2抑制剂。

作用特点：抗炎作用较强，副作用较轻，美洛昔康对环氧合酶－2的抑制作用比对环氧合酶－1强，因此，抗炎作用较好面对胃肠道和肾脏的副作用较小。

吡罗昔康舒多昔康伊索昔康美洛昔康565.1，2-苯并噻嗪类（昔康类）

多数半衰期较长，属长替诺昔康57替诺昔康57吡罗昔康

（一）结构58吡罗昔康

（一）结构58（二）性质及应用1．呈酸碱两性烯醇式羟基显酸性；同时含有吡啶环，其环中氮原子呈碱性。2．三氯化铁反应应用：鉴别，如遇三氯化铁试液显玫瑰红色。（三）用途为消炎镇痛药。适用于治疗风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、急性骨骼损伤及急性痛风等。（四）贮存应遮光，密封保存。59（二）性质及应用59

前列腺素在体内几乎普遍存在各组织中，生物活性广泛而复杂。其中PGE2和PGI2能扩张血管，增加血管通透性，并能增强其他炎症介质的致炎作用，促进炎症的发展。

研究炎症介质的化学结构及其生物活性，寻找并合成这类介质的拮抗剂和介质生源合成的抑制剂是寻找NSAIDs的重要途径。

临床上，由于缺乏选择性，给药时炎症部位的PGs生物合成被抑制的同时，也抑制了对粘膜有保护作用的PGs的代谢，致TXA2的合成减少。这类药的常见副作用主要是胃肠道反应，严重时导致粘膜出血。

非甾体抗炎药的研究途径

60前列腺素在体内几乎普遍存在各组织中，生物活性三抗痛风药痛风是由于嘌呤代谢紊乱导致血尿酸增加而引起组织损伤的一组疾病。病变常侵犯关节、肾脏等组织，急性发作时多关节如刀割一样的剧痛，数小时内症状迅速发展，甚至不能承受棉被覆盖之重，严重时可导致残疾、肾脏病变、肾功能衰竭、痛风石等并发症。令无数医生望而却步，这种顽固的疾病甚至与癌症的发病率相当，治疗不当易反复发作，顽固难治，摧残患者及家属的身心健康，使无数患者陷入了生不如死的绝望境地。痛风病在任何年龄，都可以发生。但最常见的是40岁以上的中年男人。男女发病比例是20∶1。脑力劳动者，体胖者发病率较高。痛风偏爱男性的原因是：女性体内雌激素能促进尿酸排泄，并有抑制关节炎发作的作用。男性喜饮酒、赴宴，喜食富含嘌呤、蛋白质的食物，使体内尿酸增加，排出减少。有医生统计，筵席不断者，发病者占30％，常吃火锅者发病也多。

61三抗痛风药痛风是由于嘌呤代谢紊乱导致血尿酸增加而引起

抗痛风药按其作用特点可分为三大类：抗痛风发作药类：吲哚美辛尿酸排泄剂类：丙磺舒尿酸合成阻断剂类：别嘌醇62抗痛风药按其作用特点可分为三大类：62丙磺舒

（一）结构（二）性质及应用1．三氯化铁反应应用：鉴别，如与三氯化铁试液反应，生成米黄色沉淀。2．有机硫性质应用：鉴别，如与氢氧化钠共热熔融，分解生成亚硫酸，放冷，经硝酸氧化生成硫酸盐，再用盐酸酸化后，过滤，滤液显硫酸盐的鉴别反应。（三）用途本品为抗痛风药。能抑制尿酸在肾小管的再吸收，而促进尿酸排泄，减少尿酸沉积。用于治疗与高尿酸血症有关的痛风及痛风性关节炎。（四）贮存应遮光，密封保存。63丙磺舒

（一）结构（二）性质及应用63解热镇痛药：掌握扑热息痛及其合成；掌握阿司匹林及其合成(合成中引入的可能杂质)、性质、代谢；掌握二氟尼柳、贝诺酯，了解安乃近。

非甾体抗炎药：掌握羟布宗、保泰松以及两者的代谢，了解酮基保泰松；掌握吲哚美辛，了解舒林酸。

掌握布洛芬和萘普生，并熟悉其它布洛芬系列，掌握这类的构效关系；熟悉布洛芬的代谢；了解甲芬那酸。掌握吡洛喜康，熟悉其它喜康类。64解热镇痛药：掌握扑热息痛及其合成；掌握阿司匹林及其合成(合成一、选择题：

A型题（最佳选择题）

（1题－15题）1．下列叙述与阿司匹林不符的是A为解热镇痛药；B易溶于水；C微带臭酸味；D遇湿酸、碱、热均易水解失效；E其片剂常加枸橼酸作稳定剂；2．阿司匹林部分水解后不宜供药用，是因其水解产物可导致A完全吸收；B不易吸收；C疗效降低；D排泄减慢；E刺激性和毒性增加；65一、选择题：

A型题（最佳选择题）

（1题－15题）1．下列3．对乙酰氨基酚可采用重氮化偶合反应鉴别，是因其结构中具有A酚羟基；B酰胺基；C潜在的芳香第一胺；D苯环；E甲氧基；4．下列可分解生成亚硫酸的药物是A阿司匹林；B对乙酰氨基酚；C丙磺舒；D吲哚美辛；E布洛芬；663．对乙酰氨基酚可采用重氮化偶合反应鉴别，是因其结构中具有65．阿司匹林与碳酸钠溶液共热，放冷后用稀硫酸酸化，析出的白色沉淀是A乙酰水杨酸；B醋酸；C水杨酸D水杨酸钠；E苯甲酸；6．区别阿司匹林和对乙酰氨基酚可用ANaOH试液；BHCl；C加热后加三氯化铁试液；D三氯化铁试液；E碱性的β-萘酚；675．阿司匹林与碳酸钠溶液共热，放冷后用稀硫酸酸化，析出的白色7．具有酸碱两性的药物是A吡罗昔康；B丙磺舒；C萘普生D吲哚美辛；E布洛芬；A丙磺舒；B贝诺酯；C吲哚美辛D别嘌醇；E双氯芬酸钠；8．具有下面化学结构的药物是687．具有酸碱两性的药物是A丙磺舒；B贝诺酯；9．布洛芬的化学结构为

699．布洛芬的化学结构为6910．显酸性，但结构中不含羧基的药物是A阿司匹林；B哚哚美辛；C荼普生；D布洛芬；E吡罗昔康11．与下面化学结构药理作用相似的是A吲哚美辛；B吗啡；C依他尼酸；D茶碱；E可的松；7010．显酸性，但结构中不含羧基的药物是A吲哚美辛；B12．下列叙述与贝诺酯不相符的是A是阿司匹林与对乙酰氨基酚制成的酯；B水解产物显芳香第一胺的鉴别反应；C水解产物显酚羟基的鉴别反应；D对胃粘膜的刺激性大；E为解热、消炎镇痛药；13．为1,2-苯并噻嗪类非甾体抗炎药的是A布洛芬；B吡罗昔康；C萘普生；D吲哚美辛；E贝诺酯；7112．下列叙述与贝诺酯不相符的是7114．具有解热和镇痛作用，但无抗炎作用药物的是A对乙酰氨基酚；B贝诺酯；C布洛芬；D吡罗昔康；E阿司匹林；15．丙磺舒为A抗高血压药；B镇痛药；C解热镇痛药；D抗痛风药；E平喘药7214．具有解热和镇痛作用，但无抗炎作用药物的是72B型题（配伍选择题）

（16题-20题）16．对乙酰氨基酚的化学结构为17．贝诺酯的化学结构为18．阿司匹林的化学结构为19．丙磺舒的化学结构为20．布洛芬的化学结构为73B型题（配伍选择题）

（16题-20题）16．对乙酰氨基酚的（21题-25题）A（+）--甲基-6-甲氧基-萘乙酸；B2-甲基-4-羟基-N-（2-吡啶基）-2H-1,2并苯噻嗪-甲酰胺1,1-二氧化物；C2-甲基-1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸；D2-（4-异丁基）丙酸；E4-羟基乙酰苯胺的乙酰水杨酸酯；21．贝诺酯的化学名为22．布洛芬的化学名为23．萘普生的化学名为24．吡罗昔康的化学名为25．吲哚美辛的化学名为74（21题-25题）A（+）--甲基-6-甲氧基-萘乙酸；7C型题（比较选择题）

（26题-30题）A阿司匹林；B对乙酰氨基酚；C二者均是；D二者均不是；26．具有解热、消炎、镇痛作用的药物是27．可用三氯化铁试液鉴别的是28．可发生重氮化偶合反应的是29．在酸中加热可产生醋酸味的是30．可发生维他立反应的是75C型题（比较选择题）

（26题-30题）A阿司匹林；75（31题-35题）A吡罗昔康；B丙磺舒；C两者均是；D两者均不是；31．在氢氧化钠溶液中与三氯化铁试液反应生成米黄沉淀的是32．其氯仿溶液加三氯化铁试液，显玫瑰红色的是33．应遮光，密封保存的是34．含有吲哚环的是35．含有吡啶环的是76（31题-35题）A吡罗昔康；76X型题（多项选择题）36．可与三氯化铁试液作用生成有色配合物的药物有A对乙酰氨基酚；B水杨酸；C丙磺舒；D布洛芬；E萘普生；37．属于芳基烷酸类非甾类抗炎药的是A贝诺酯；B双氯芬酸钠；C吲哚美辛；D布洛芬；E萘普生；77X型题（多项选择题）36．可与三氯化铁试液作用生成有色配合物38．下列叙述与对乙酰氨基酚相符的是A具有解热和镇痛作用；B具有抗炎作用；C与阿司匹林生成的酯具有前药性质；D遇三氯化铁试液显蓝紫色；E具有酯键极易水解失效；39．下列含有羧基的解热镇痛及非甾体抗炎药有A萘普生；B布洛芬；C吲哚美辛；D对乙酰氨基酚；E阿司匹林；7838．下列叙述与对乙酰氨基酚相符的是7840．具有酯键的药物有A萘普生；B丙磺舒；C贝诺酯；D阿司匹林；E对乙酰氨基酚；7940．具有酯键的药物有79二、填空题：41．阿司匹林分子结构中的酯键不稳定，非常容易水解，是因为酯键受到邻位羧基的

影响的原故。42．阿司匹林与氢氧化钠试液共热，主要发生

反应；放冷后，加入稀硫酸试液立即析出白色沉淀，此白色沉淀是

；将溶液滤过，滤液中加入乙醇和浓硫酸，并加热，即产生有特殊香味的

；80二、填空题：41．阿司匹林分子结构中的酯键不稳定，非常容易水43．判断阿司匹林是否变质，可以在阿司匹林水溶液中加入

试液，若产生

色，则说明阿司匹林样品中含有分解的杂质

。44．对乙酰氨基酚易变色，是因为分子结构中具有

结构的原因；

可以加速对乙酰氨基酚的变色，故应

贮存。45．对乙酰氨基酚在酸性或碱性溶液中可水解，水解生成

；可以和

；

；

发生重氮偶合反应，生成

的偶氮化合物，供鉴别之用。8143．判断阿司匹林是否变质，可以在阿司匹林水溶液中加入

第四章

解热镇痛药和非甾体抗炎药

(AntipyreticAnalgesicsandNonsteroidalAnti-inflammatoryDrugs)

82第四章

解热镇痛药和非甾体抗炎药

(Antipy分类一、解热镇痛药（解热镇痛作用较强的药物）

（药理分类）

二、非甾体抗炎药（抗炎作用较强的药物）

例如：保太松，强抗炎，弱解热镇痛解热镇痛药兼有抗炎作用。非甾体抗炎药(NSAIDs)兼有镇痛和解热作用少数药物如扑热息痛只有解热、镇痛作用，而无抗炎之作用。

832非甾体抗炎药（NSAIDs）一直是世界上用量最大的药物之一。

据统计，美国每天有1300万人使用NSAIDs,每年此项开支超过10亿美元，全球为57亿美元。然而，NSAIDs又是副作用发生率最高、最严重的药物之一。服用NSAIDs的患者约25%会发生胃溃疡，有的甚至胃出血、穿孔。在美国每年约有76000多人因此而住院，其中大约7600人死亡（第三世界国家的这种副作用死亡率远远超过10%）。84非甾体抗炎药（NSAIDs）一直是世界上用量最大的药物之一。本类药物有三项共同作用：1、解热作用：该类药物能使发热患者的体温降低，但对正常体温没有影响，在临床仅作为对症治疗。必须指出，发热是机体的一种防御机制，发热类型也是诊断疾病的重要依据，故对一般的发热不宜急于应用解热药；另外，对于老人、幼儿和体弱患者用量不宜过大，以防体温骤降，出汗过多而引起虚脱。

2、镇痛作用：主要用于轻、中度慢性钝痛，如：头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、关节痛及痛经；由于长期应用一般不产生受性和依赖性，故临床应用广泛，但是，对创伤性剧痛和内脏绞痛等急性锐痛无效，不能作为吗啡类药物的替代品使用。

3、抗炎和抗风湿作用：炎症介质对炎症的形成和发展都有影响，在此病理过程中，前列腺素是一类重要介质，它们能使血管扩张，引起局部充血、水肿和疼痛，非甾体抗炎药通过抑制前列腺素的合成，使炎症减轻，而产生抗炎作用，能明显地控制风湿性和类风湿性关节炎的症状，但不能根治，仅有对症治疗的作用。85本类药物有三项共同作用：4

第一节解热镇痛药

(AntipyreticAnalgesics)

解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢,使体温正常，而正常者无影响。前列腺素（prostaglandine，PG）是导致发热的物质，因此本药是抑制PG在下丘脑的生物合成。是通过抑制花生四烯酸环氧酶而起作用的。

发热也有其他因素，主要是细胞内内源性白细胞致热源受各种因素刺激后的释放。86第一节解热镇痛药

将水杨酸类，苯胺类和吡唑酮类列为解热镇痛药。

1：水杨酸类

乙酰水杨酸(阿斯匹林，Aspirin)，2-（乙酰氧基）苯甲酸，2-（acetyloxy）benzoicacid，是水杨酸类的代表。

15世纪，记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。

水杨酸1838年从植物中提取获得，

1860年Kolbe首次用苯酚钠和二氧化碳合成，

1875年Buss应用于临床。

1899年开始应用Aspirin，其镇痛作用比水杨酸小。87将水杨酸类，苯胺类和吡唑酮类列为解热镇痛药。

1：水杨酸类

这100年间，全世界的人大约服用了10亿片。它被用来治疗头痛、发烧，近年来又在治疗风湿病上大显身手。根据文献记载，都说阿司匹林的发明人是德国的费利克斯·霍夫曼，但这项发明中，起着非常重要作用的还有一位犹太化学家阿图尔·艾兴格林。阿图尔·艾兴格林的辛酸故事发生在1934年至1949年间。1934年，费利克斯·霍夫曼宣称是他本人发明了阿司匹林。当时的德国正处在纳粹统治的黑暗时期，对犹太人的迫害已经愈演愈烈。在这种情况下，狂妄的纳粹统治者更不愿意承认阿司匹林的发明者有犹太人这个事实，于是便将错就错把发明家的桂冠戴到了费利克斯·霍夫曼一个人的头上，为他们的“大日耳曼民族优越论”贴金。纳粹统治者为了堵住阿图尔·艾兴格林的嘴，还把他关进了集中营。第二次世界大战结束后，大约在1949年前后，阿图尔·艾兴格林又提出这个问题，但不久他就去世了。从此这事便石沉大海。英国医学家、史学家瓦尔特·斯尼德几经周折获得德国拜尔公司的特许，查阅了拜尔公司实验室的全部档案，终于以确凿的事实恢复了这项发明的历史真面目。他指出：在阿司匹林的发明中，阿图尔·艾兴格林功不可没。事实是在1897年，费利克斯·霍夫曼的确第一次合成了构成阿司匹林的主要物质，但他是在他的上司——知名的化学家阿图尔·艾兴格林的指导下，并且完全采用艾兴格林提出的技术路线才获得成功的。88这100年间，全世界的人大约服用了10亿片。它被用来

当人们发现aspirin在体内代谢成水杨酸后，又回过头来研究水杨酸的各种盐类，酯类和酰胺类。如阿司匹林铝,赖氨匹林(Lysineacetylsalicylate),贝诺酯(Benorilate)等。89当人们发现aspirin在体内代谢成水杨酸后，又回过头

结构改造的另一方面是水杨酸的衍生物比如二氟尼柳(Diflunisal)。二氟尼柳1975年由Merck研制。作用为阿司匹林的4倍，作用时间长(8-12h),刺激性小，已收入多国药典。90结构改造的另一方面是水杨酸的衍生物比如二氟尼柳(D

aspirin小剂量时可抑制血小板中血栓素TXA2的合成，具备预防血栓形成的作用，大大拓宽了它的应用前景。经过一个多世纪，仍然没有其它药可以取代其位置。但大剂量口服时，引起胃肠刺激，甚至胃出血，主要是游离羧基的作用。

阿司匹林易水解,受pH影响很大，氧化后颜色逐渐加深，由粉-红-黑。

91aspirin小剂量时可抑制血小板中血栓素TXA2的9211Aspirin的水溶液加热放冷，与三氯化铁溶液反应，呈紫堇色。可作为杂质检查的方法。93Aspirin的水溶液加热放冷，与三氯化铁溶液反应，阿司匹林的合成

94阿司匹林的合成

13本品合成常产生的杂质有三种：

1.水杨酸；

2.乙酰水杨酸酐。3.酯类(三种)；乙酰水杨酸酐，可引起过敏，含量不能超过0.003%95本品合成常产生的杂质有三种：

1.水杨酸

原料水杨酸可能带入脱羧产物苯酚和水杨酸苯酯，与原料醋酸酐酰化，成乙酸苯酯和水杨酸苯酯。另外苯酚和水杨酸苯酯又可反应成乙酰水杨酸苯酯。三者不溶于碳酸钠，药典规定应检查碳酸钠中的不溶物。96原料水杨酸可能带入脱羧产物苯酚和水杨酸苯酯，与（三）性质及应用1．羧基显酸性溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液，但同时分解。2.酯键易水解失效阿司匹林能在中性水溶液中自动水解，除了酚酯较易水解，还由于邻位羧基负离子的邻助作用所致。羧酸衍生物的酰基邻近有亲核基团时，能引起分子内催化作用，使水解加速，这一过程称为邻助作用。97（三）性质及应用1．羧基显酸性16应用：可通过嗅其是否有醋酸味，初步判断其是否变质。应用：临床上通常使用其固体制剂如片剂等，且制剂中常加入某些有机酸（枸橼gouyuan酸或酒石酸）作稳定剂，防止其水解、氧化变质。应用：鉴别，如其水溶液遇三氯化铁试液不显色，放置或加热后，遇三氯化铁试液显紫堇色。应用：鉴别，如其溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中，加热，放冷后酸化，析出白色水杨酸沉淀，并产生醋酸的特殊臭气。利用酯键水解反应，可供鉴别和测定其制剂含量。98应用：可通过嗅其是否有醋酸味，初步判断其是否变质。179918（三）用途为解热、消炎镇痛药。还可抑制血小板聚集，防止血栓病。本品常与非那西丁及咖啡因制成复方阿司匹林片，俗称APC片。为减轻阿司匹林对胃粘膜的刺激，应饭后服用。（四）贮存应密封，在干燥处保存。100（三）用途192.苯胺类

对乙酰氨基酚，扑热息痛(Paracetamol)。

1886年发现乙酰苯胺（acetanilide）具有解热镇痛作用，后来发现可以引起高铁血红蛋白和黄疸,由于毒性太大已停用

为了降低副作用，醚化后产物非那西丁(Phenacetin),曾用于临床，与扑热息痛，咖啡因成复方名为APC。

扑热息痛(Paracetamol)毒性小于非那西丁，目前仍广泛应用于临床。但也有报道有致肝肿瘤，安全性值得注意。扑热息痛是乙酰苯胺和非那西丁(Phenacetin)的代谢物。

20世纪70年代发现非那西汀代谢物具有肾脏毒性而被淘汰，乙酰氨基酚为至今仍在使用的解热镇痛药。

非那西丁乙酰苯胺扑热息痛1012.苯胺类

对乙酰氨基酚，扑热息痛(Parace

合成与代谢

扑热息痛在体内代谢时主要是结合反应，55-75%与葡萄糖醛酸结合，20-24%与硫酸结合，少许与(乙酰)半光氨酸结合(巯基与酚的a-位结合)。

102合成与代谢

扑热息痛在体内代谢时主要是结合反应，55-（三）性质及应用1．酰胺键性质但水溶液稳定，在酸性或碱性溶液中可水解。应用：鉴别，如即与稀盐酸共热，水解后放冷，与亚硝酸钠试液作用生成重氮盐，再加碱性β-苯酚，生成猩红色的偶氮化合物，供鉴别之用。2．酚羟基性质应用：鉴别，如遇三氯化铁试液显蓝紫色。103（三）性质及应用1．酰胺键性质22（四）用途为解热镇痛药，无抗炎抗风湿作用。可单独使用，如制成对乙酰氨基酚片剂、胶囊剂、栓剂（小儿退热栓）等。也可与其它药物配伍，效果更佳，是常用感冒药中的复方成分之一。因毒性较阿司匹林低，尤其适合儿童应用。（五）贮存应密封保存。104（四）用途23贝诺酯

（一）结构（二）性质及应用酯键和酰胺键性质应用：鉴别，如将其与氢氧化钠溶液共热煮沸，可水解生成水杨酸钠，放冷，过滤，滤液用盐酸酸化，生成水杨酸，加三氯化铁试液显紫堇色；应用：鉴别，如将其与稀盐酸共热煮沸，可水解生成对氨基苯酚，放冷，过滤，滤液显芳香第一胺类的鉴别反应。分子设计依据：前药原理。

105贝诺酯（一）结构（二）性质及应用分子设计依据：前药原理。（三）用途为解热、消炎镇痛药。治疗剂量范围大，使用安全、方便，特别适用于儿童及老年患者服用。（四）贮存应遮光，密封保存。106（三）用途253.吡唑酮类

（注意：与非甾体抗炎类的3，5吡唑烷-二酮类区别）

3-吡唑酮：安替比林，1884年在奎宁类似物的研究中偶然发现。后受吗啡的甲氨基启发，得氨基比林，为增大水溶性得安乃近。该类药物可以致粒细胞缺乏症和白细胞减少症，已少用。安替比林氨基比林安乃近1073.吡唑酮类

（注意：与非甾体抗炎类的3，5吡唑烷-二酮理化性质：含磺酸钠基，易溶水。水溶液放置可氧化变色，光等因素可促使氧化，

应遮光、密闭保存。易溶于水。

作用特点：解热镇痛作用强，不良反应也较强，要严格控制使用。

毒副作用：可引起骨髓抑制，和再生障碍性贫血，并可引起肾损害、

过敏休克.美国等国家已完全禁止使用，仅10~20%滴鼻小儿退烧。

临床用途：仅有于其他药物难以控制的高热。108理化性质：含磺酸钠基，易溶水。水溶液放置可氧化变色，光等因素第二节非甾体抗炎药

(NonsteroidalAnti-inflammatoryAgents)

炎症是机体的防御，表现为红肿与疼痛。甾体抗炎药抑制花生四烯酸的代谢是其抗炎、解热和镇痛的主要机制。除苯胺类以外，其他均有抗炎、抗风湿作用，可用于治疗风湿、类风湿性关节炎等胶原组织疾病。109第二节非甾体抗炎药

(NonsteroidalAn

3,5-吡唑二酮类

1946年合成保泰松(Phenylbutazone),发现解热镇痛作用弱，抗炎作用强。是关节炎治疗的一大突破。副作用是胃肠刺激、过敏、肝脏和对血象的影响。保泰松发展历史：1103,5-吡唑二酮类

1946年合成保泰松(Ph羟基保泰松(羟布宗)为保泰松的活性代谢物，1961年发现有良好的抗炎作用，毒性等副作用轻，较前者更为常用。111羟基保泰松(羟布宗)为保泰松的活性代谢物，1961年发现有良在保太松的另一个代谢产物γ－羟基保泰松结构的基础上，进行进一步氧化，得到γ－酮基保泰松，有较强的消炎镇痛作用和利尿酸排泄。

构效关系:活性与4位H的酸性关系密切。羟布宗的pKa为4.5，保太松为4.4。112在保太松的另一个代谢产物γ－羟基保泰松结构的基础上，进行进一代谢：

主要是氧化（苯环和侧链）和结合反应。113代谢：3220世纪50年代发现吲哚美辛，60年代发现布洛芬，20世纪90年以后又发现吡罗昔康，赛利克西，罗非克西具环氧合酶（COX－2）选择性的非甾体抗炎药选择性环氧合酶抑制剂的特点为：没有或具有轻微的胃肠道副作用。11420世纪50年代发现吲哚美辛，60年代发现布洛芬，20世纪9常用的非甾类抗炎药按化学结构可分为：吡唑烷二酮类：羟布宗吲哚乙酸类：吲哚美辛芳基烷酸类：布洛芬、萘普生1，2-苯并噻嗪类（昔康类）：吡罗昔康邻氨基苯甲酸类：双氯芬酸钠其它类：（COX-2抑制剂）塞利西布115常用的非甾类抗炎药按化学结构可分为：34炎症--是各种伤害性因素引起的一种常见病理过程。

要点：抗炎药作用的靶点，选择性抗炎药作用的靶点，双重阻断作用部位。作用机制--通过抑制COX来抑制炎症部位前列腺素的合成，产生抗炎作用。，

在20世纪90年代，人们发现其存两种亚型：

COX-1（被抑制：产生不良反应）和

COX-2（被抑制：产生抗炎作用）。

非甾体抗炎药的抗炎活性与抑制COX-2有关，

而胃肠道副作用与抑制COX-1（保护胃黏膜）有关。

非甾体类抗炎药通过抑制COX抑制炎症部位前列腺素的合成而产生抗炎作用，由于其使对胃肠道有保护作用的前列腺素的分泌也受到了抑制，故产生了胃肠道的毒副作用，即副作用和抗炎作用是平行发生的。COX-2－抑制剂是开发新型非甾体抗炎药的靶酶，现在已成为研究开发的热点。116炎症--是各种伤害性因素引起的一种常见病理过程。

要2.吲哚乙酸类

5-HT可能为炎症化学致痛物质，其生物来源是色氨酸(Tryptophen)，如风湿患者的体内色氨酸的代谢水平偏高。

5-HT色氨酸1172.吲哚乙酸类

5-HT可能为炎症化学致痛物质，其

基于此考虑，合成了一系列吲哚类衍生物来对抗5-HT，从中发现了吲哚美辛(Indomethacin)。吲哚美辛为强力镇痛消炎药，但其作用机理是抑制PG的生物合成。118基于此考虑，合成了一系列吲哚类衍生物来对抗5（二）性质及应用

水解产物性质：本品分子结构中具有酰胺键，可被强碱或强酸水解，生成对氯苯甲酸和5-甲氧基-2-甲基吲哚-3-乙酸，后者可脱羧生成5-甲氧基-2,3-二甲基吲哚。水解产物及其脱羧物都可进一步氧化生成有色物质（变成棕色或经蓝色再变为棕色）。随着温度升高，水解变色更快。

119（二）性质及应用

水解产物性质：本品分子结构中具有酰胺键，可（三）用途为消炎镇痛药。因不良反应较多，仅用于不宜用阿司匹林治疗的风湿性关节炎、类风湿性关节炎、脊椎炎和骨关节炎等，也可用于急性痛风、癌症所致的发热。（四）贮存应遮光，密封保存。120（三）用途39吲哚美辛的代谢以脱甲基，脱苯甲酸，与glu结合为主。121吲哚美辛的代谢以脱甲基，脱苯甲酸，与glu结合为主。40

后发现了系列衍生物，包括舒林酸等,舒林酸系前体药物(亚砜代谢成硫醚)，已收入多国药典。舒林酸：抗炎作用为吲哚美辛的1/2，镇痛作用略强，ADR较弱。为前药：本身无效，在体内经还原为甲硫醚化合物而显效。

122后发现了系列衍生物，包括舒林酸等,舒林酸系前体药物(亚3.芳基丙酸类

研究植物生长刺激剂时发现一些芳基乙酸类有抗炎作用，引入疏水基(isobutyl)，活性增加,异丁基苯乙酸(Ibufenac)成为第一个上市的这类药物。1233.芳基丙酸类

研究植物生长刺激剂时发现一些芳基乙

后发现在a-位引入甲基，布洛芬(Ibuprofen)活性增加，毒性下降，临床用于治疗风湿及类风湿，骨关节炎，强直性脊椎炎、神经炎和咽炎等。其愈创木酚酯可以减轻胃肠刺激作用。布洛芬的(S)-(+)活性较强，无效的异构体经体内转化，逐渐形成(S)-型，所以有人主张消旋体给药，但由于患者的个体情况不同，这种代谢转化过程差异很大，所以其单一异构体也于1994年上市。124后发现在a-位引入甲基，布洛芬(IbuprofMetab.ofIbuprofen

代谢迅速，主要发生在异丙基的氧化allyl>3>2>1125Metab.ofIbuprofen

代谢迅速，主要发生在（二）性质及应用本品分子结构中具有羧基，在氯化亚砜作用下，与乙醇反应生成酯，再在碱性溶液中与盐酸羟胺作用生成羟肟酸，后者在酸性溶液中可与三氯化铁试液作用，生成红色至暗紫色的羟肟酸铁，可供鉴别。126（二）性质及应用45（三）用途本品为消炎镇痛药。常用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、支气管炎、神经炎、咽喉炎、咽炎及红斑性狼疮等。由于老年人与青年人对此药的代谢速度几乎相等，又不易产生蓄积，故特别适合老年患者服用。（四）贮存应密封保存。127（三）用途46相继的布洛芬系列。如：

非洛布洛芬(Fenoprofen),

氟比洛芬(Flubiprofen)，

酮洛芬(Ketoprofen),

萘普生(Naproxen)。

128相继的布洛芬系列。如：

非洛布洛芬

是一个具有光学活性的药物。为S（+）异构体。在抑制PG的生物合成方面，是aspirin的12倍，phenylbutazone的10倍，ibuprofen的4倍，但比indomethacin低大约300倍。6-甲氧基移至其他位置，抗炎作用减弱，如以较小的基团取代活性保留，基团较大活性降低，羧基部分如换成醇，醛，酮抗炎作用仍保留。129是一个具有光学活性的药物。为S（+）异构体。在（二）性质及应用本品与布洛芬同属于芳基烷酸类药物，有相似的化学性质。（三）用途本品为消炎镇痛药。并兼有解热作用，其作用均比阿司匹林强，副作用比阿司匹林小，特别适用于因胃肠道疾患不适用阿司匹林的患者。常用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、强直性脊椎炎、痛风、痛经等。（四）贮存遮光，密封保存。130（二）性质及应用49

Nambumetone是非酸性的非甾体抗炎药，它的胃肠道刺激作用最小。在体内被代谢成6-甲氧基萘乙酸而被激活。6-甲氧基萘乙酸能十分有效的在关节中抑制prostaglandins的合成。而Nambumetone在胃黏膜中并不影响prostaglandins的活性，这是前体药物成功设计的范例。代谢:还原，脱甲基氧化。131Nambumetone是非酸性的非甾体抗炎SAR:

a.都有一个羧基或相当于羧基的结构；

b.羧基与平坦的芳环间隔一个碳原子，

若碳链延长，作用下降；

c.羧基的a-位引入甲基，限制了单键的

旋转，使其构象更适合与受体作用,活性增强;

d.芳香环上有一个或多个亲脂性基团，间位-F,-Cl等吸电子基也有利于活性132SAR:

a.都有一个羧基或相当于羧基的结构；

b.羧基4.邻氨基苯甲酸类(灭酸类)

主要有双氯芬酸钠，代谢以羟基衍生物为主。1334.邻氨基苯甲酸类(灭酸类)

主要有双氯芬酸钠，代谢13453合成方法也比较简单。135合成方法也比较简单。54

相似的化合物还有甲芬那酸(Mefenamicacid)，芬氯酸（氯芬那酸，chlofenamincacid），氟芬那酸，flufenamicacid），此外亦有甲氯芬那酸(MeclofenamicAcid)。136相似的化合物还有甲芬那酸(Mefenamicac5.1，2-苯并噻嗪类（昔康类）

多数半衰期较长，属长效药物。美洛昔康属于选择性COX-2抑制剂。

作用特点：抗炎作用较强，副作用较轻，美洛昔康对环氧合酶－2的抑制作用比对环氧合酶－1强，因此，抗炎作用较好面对胃肠道和肾脏的副作用较小。

吡罗昔康舒多昔康伊索昔康美洛昔康1375.1，2-苯并噻嗪类（昔康类）

多数半衰期较长，属长替诺昔康138替诺昔康57吡罗昔康

（一）结构139吡罗昔康

（一）结构58（二）性质及应用1．呈酸碱两性烯醇式羟基显酸性；同时含有吡啶环，其环中氮原子呈碱性。2．三氯化铁反应应用：鉴别，如遇三氯化铁试液显玫瑰红色。（三）用途为消炎镇痛药。适用于治疗风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎、急性骨骼损伤及急性痛风等。（四）贮存应遮光，密封保存。140（二）性质及应用59

前列腺素在体内几乎普遍存在各组织中，生物活性广泛而复杂。其中PGE2和PGI2能扩张血管，增加血管通透性，并能增强其他炎症介质的致炎作用，促进炎症的发展。

研究炎症介质的化学结构及其生物活性，寻找并合成这类介质的拮抗剂和介质生源合成的抑制剂是寻找NSAIDs的重要途径。

临床上，由于缺乏选择性，给药时炎症部位的PGs生物合成被抑制的同时，也抑制了对粘膜有保护作用的PGs的代谢，致TXA2的合成减少。这类药的常见副作用主要是胃肠道反应，严重时导致粘膜出血。

非甾体抗炎药的研究途径

141前列腺素在体内几乎普遍存在各组织中，生物活性三抗痛风药痛风是由于嘌呤代谢紊乱导致血尿酸增加而引起组织损伤的一组疾病。病变常侵犯关节、肾脏等组织，急性发作时多关节如刀割一样的剧痛，数小时内症状迅速发展，甚至不能承受棉被覆盖之重，严重时可导致残疾、肾脏病变、肾功能衰竭、痛风石等并发症。令无数医生望而却步，这种顽固的疾病甚至与癌症的发病率相当，治疗不当易反复发作，顽固难治，摧残患者及家属的身心健康，使无数患者陷入了生不如死的绝望境地。痛风病在任何年龄，都可以发生。但最常见的是40岁以上的中年男人。男女发病比例是20∶1。脑力劳动者，体胖者发病率较高。痛风偏爱男性的原因是：女性体内雌激素能促进尿酸排泄，并有抑制关节炎发作的作用。男性喜饮酒、赴宴，喜食富含嘌呤、蛋白质的食物，使体内尿酸增加，排出减少。有医生统计，筵席不断者，发病者占30％，常吃火锅者发病也多。

142三抗痛风药痛风是由于嘌呤代谢紊乱导致血尿酸增加而引起

抗痛风药按其作用特点可分为三大类：抗痛风发作药类：吲哚美辛尿酸排泄剂类：丙磺舒尿酸合成阻断剂类：别嘌醇143抗痛风药按其作用特点可分为三大类：62丙磺舒

（一）结构（二）性质及应用1．三氯化铁反应应用：鉴别，如与三氯化铁试液反应，生成米黄色沉淀。2．有机硫性质应用：鉴别，如与氢氧化钠共热熔融，分解生成亚硫酸，放冷，经硝酸氧化生成硫酸盐，再用盐酸酸化后，过滤，滤液显硫酸盐的鉴别反应。（三）用途本品为抗痛风药。能抑制尿酸在肾小管的再吸收，而促进尿酸排泄，减少尿酸沉积。用于治疗与高尿酸血症有关的痛风及痛风性关节炎。（四）贮存应遮光，密封保存。144丙磺舒

（一）结构（二）性质及应用63解热镇痛药：掌握扑热息痛及其合成；掌握阿司匹林及其合成(合成中引入的可能杂质)、性质、代谢；掌握二氟尼柳、贝诺酯，了解安乃近。

非甾体抗炎药：掌握羟布宗、保泰松以及两者的代谢，了解酮基保泰松；掌握吲哚美辛，了解舒林酸。

掌握布洛芬和萘普生，并熟悉其它布洛芬系列，掌握这类的构效关系；熟悉布洛芬的代谢；了解甲芬那酸。掌握吡洛喜康，熟悉其它喜康类。145解热镇痛药：掌握扑热息痛及其合成；掌握阿司匹林及其合成(合成一、选择题：

A型题（最佳选择题）

（1题－15题）1．下列叙述与阿司匹林不符的是A为解热镇痛药；B易溶于水；C微带臭酸味；D遇湿酸、碱、热均易水解失效；E其片剂常加枸橼酸作稳定剂；2．阿司匹林部分水解后不宜供药用，是因其水解产物可导致A完全吸收；B不易吸收；C疗效降低；D排泄减慢；E刺激性和毒性增加；146一、选择题：

A型题（最佳选择题）

（1题－15题）1．下列3．对乙酰氨基酚可采用重氮化偶合反应鉴别，是因其结构中具有A酚羟基；B酰胺基；C潜在的芳香第一胺；D苯环；E甲氧基；4．下列可分解生成亚硫酸的药物是A阿司匹林；B对乙酰氨基酚；C丙磺舒；D吲哚