移植免疫中山大学免疫学课件

移植免疫

TransplantationImmunity彭延文移植免疫

TransplantationImmun1本章内容移植免疫学的发展移植免疫相关概念同种异体移植排斥的机制同种异型移植排斥的类型同种异型移植排斥反应的防治移植相关的免疫学问题本章内容移植免疫学的发展2移植：在医学上应用自体或异体的正常细胞、组织或器官置换病变的或功能缺损的细胞、组织或器官，以维持和重建机体的生理功能，这种治疗方法称为移植。移植排斥反应：移植手术后，移植物或受者体内的免疫细胞受刺激后而发生免疫应答反应。移植：在医学上应用自体或异体的正常细胞、组织或器官置换病变的3器官与组织移植器官与组织移植4移植免疫学的发展史1596年，意大利外科医生成功进行最早一次成功的自体组织移植.19世纪初，尝试异体皮肤移植,但因排斥而失败。1940年，Medewar证实了同种异体移植排斥是一种免疫现象.1954年，美国医生Murray在单卵双生姐妹间进行肾移植获得成功。1962年，应用HLA分型技术选择合适的供体，第一次用无亲缘关系的供体肾进行异体移植，获得成功。移植免疫学的发展史1596年，意大利外科医生成功5器官移植的现状与发展

1963、美国哈迪进行首例肺移植。1980年以后肺移植有突破性成功。

1966、美国凯利医生进行首例胰腺移植

1967、南非南开普顿大学医院巴那德医生实行首例心脏移植手术

1971、美国唐纳托马斯率先成功进行骨髓移植

1987、美国医学家成功的同时移植心脏和胰腺两个器官1963、美国托马斯斯塔泽尔进行首例肝移植器官移植的现状与发展1963、美国哈迪进行首例肺移植。196世界上第一个成功地实施人心脏移植手术的

南非开普敦大学教授巴纳德

世界上第一个成功地实施人心脏移植手术的

南非开普7我国器官移植起步较晚但发展较快20世纪70年代至今涉及到28种以上的器官移植，是器官移植技术在器官应用种类上最广泛的国家之一。器官移植已成为治疗多种终末期疾病的有效手段。我国器官移植起步较晚但发展较快8移植免疫相关概念根据移植物形态结构分：器官移植、组织移植、细胞移植、基因移植根据移植供、受者间的遗传背景差异分：自体移植（autotransplantation）同系移植（isotransplantation）同种异体移植（allotransplantation）异种移植（xenotransplantation）移植免疫相关概念根据移植物形态结构分：9移植免疫中山大学免疫学课件10移植免疫相关概念移植物(graft):被移植的部分供者（donor）：提供移植物的个体受者(recipient):接受移植物的个体移植免疫相关概念移植物(graft):被移植的部分11移植免疫不同个体间移植常引起受者对移植物的免疫排斥应答，这种免疫现象称为移植免疫移植免疫学是研究排斥反应发生的机制，如何防治排斥反应的发生以维持移植物的正常功能和长期存活的学科。移植免疫不同个体间移植常引起受者对移植物的免疫排斥应答，这种12

排斥反应的机制

排斥反应的本质：T细胞介导的、针对移植抗原的免疫应答

排斥反应的机制

排斥反应的本质：T细胞介导的、针对移植13引起同种异体移植排斥反应的抗原主要组织相容性抗原：次要组织相容性抗原：与性别相关的mH抗原由常染色体编码的mH抗原：HA-1～5其它参与排斥反应的抗原：人类ABO血型抗原组织特异性抗原引起同种异体移植排斥反应的抗原主要组织相容性抗原：14同种异型抗原的识别机制直接识别（directrecognition）：受者T细胞识别移植物APC表面同种异型MHC分子。间接识别（indirectrecognition）：受者T细胞识别由受者APC加工处理、来源于供者的MHC分子肽。供、受者的APC均可递呈抗原供受者T细胞识别。这类可特异性识别同种异型抗原的T细胞称为同种异型反应性T细胞（alloreactiveTcell）。同种异型抗原的识别机制直接识别（directrecogni15受受16直接识别在同种异型移植中，可激活大量受者T细胞形成同种异型反应性T细胞在急性排斥反应早期发挥重要作用同种移植所特有的抗原递呈与识别方式直接识别机制：（1）TCR识别MHC-肽复合物（2）TCR识别的交叉反应性直接识别在同种异型移植中，可激活大量受者T细胞形成同种异型反17同种异型MHC抗原属一种“非己”抗原，也可如普通外来蛋白抗原一样被递呈。—受者APC进入移植物—摄取脱落的同种异型的MHC分子—经溶酶体途径呈递给受体CD4+T细胞—TDH、活化CTL和B细胞，导致免疫排斥在急性排斥反应中、晚期以及慢性排斥中起重要作用间接识别同种异型MHC抗原属一种“非己”抗原，也可如普通外来蛋白抗原18受受19直接识别和间接识别的比较、CD4+Th直接识别和间接识别的比较、CD4+Th20移植排斥反应的效应机制细胞免疫应答①产生趋化因子→单核细胞浸润→炎症②释放炎性因子→Ⅳ型超敏反应③CD8+CTL直接杀伤体液免疫应答：调理、粘附、ADCC等

移植排斥反应的效应机制细胞免疫应答21移植排斥反应的效应机制非特异性免疫应答①机械损伤②手术中的缺血缺氧③缺血-再灌注损伤移植排斥反应的效应机制非特异性免疫应答22同种异型移植排斥的类型及其效应机制

同种异型移植排斥反应包括：宿主抗移植物反应（hostversusgraftreaction，HVGR）

移植物抗宿主反应（graftversushostreaction，GVHR）

根据移植排斥反应发生快慢分：超急性排斥反应（hyperacuterejection）

急性排斥反应（acuterejection）

慢性排斥反应（chronicrejection）同种异型移植排斥的类型及其效应机制

同种异型移植排斥反应包括23超急性排斥反应(hyperacuterejection)器官移植术后数分钟至数小时内发生的排斥反应受者体内存在天然（预存）Ab常见于：供、受者间ABO血型不相容受者血液中含有抗供者HLA抗体机制：①Ag-Ab结合激活补体系统②过敏毒素引起血管通透性增加，炎性细胞浸润，导致出血、水肿和血栓形成，导致移植器官坏死超急性排斥反应(hyperacuterejection)器24移植免疫中山大学免疫学课件25移植免疫中山大学免疫学课件26急性排斥反应（acuterejection）最常见，使用免疫抑制剂可缓解多发生于移植术后数天至2周，三个月后强度逐渐减弱病理特征表现为实质性细胞坏死并伴有淋巴细胞和巨噬细胞浸润表现为急性血管炎和急性间质炎急性排斥反应（acuterejection）最常见，使用免27移植免疫中山大学免疫学课件28移植免疫中山大学免疫学课件29移植免疫中山大学免疫学课件30急性排斥反应（acuterejection)发生过程：过客APC直接识别间接识别同种异型反应性CD4+T细胞Th1细胞移植排斥CD8+CTL急性排斥反应（acuterejection)发生过程：31急性排斥反应（acuterejection)组织损伤的效应机制：CTL的直接杀伤作用：Th1细胞的致炎作用：产生IL-1、IFN-γ、TNF-α活化炎性细胞IV型超敏反应体液免疫效应：抗alloantigen抗体和抗血管内皮表面分子的抗体+AgIC急性血管炎激活补体，损害血管急性排斥反应（acuterejection)组织损伤的效应32慢性排斥反应(chronicrejection)发生于移植后数月、甚至数年是影响移植器官长期存活的主要障碍病变特征:组织结构损伤、纤维增生和血管平滑肌细胞增生移植器官功能进行性丧失慢性排斥反应(chronicrejection)发生于移植33发生机制免疫学机制：①反复发作的急性排斥反应①慢性迟发型超敏反应非免疫学机制：①手术损伤②并发症：感染、高血压、高血脂③免疫抑制药物毒副作用发生机制免疫学机制：34移植免疫中山大学免疫学课件35移植免疫中山大学免疫学课件36移植免疫中山大学免疫学课件37移植物抗宿主反应移植物中的同种异型反应性淋巴细胞，识别宿主同种异型抗原而发生的排斥反应，为移植物抗宿主反应(graftversushostreaction,GVHR)GVHR可损伤宿主组织和器官，引起移植物抗宿主病(GVHD)GVHD的临床和病理特点是：皮肤、肝脏、肠道上皮细胞坏死急性难逆转，可致命移植物抗宿主反应移植物中的同种异型反应性淋巴细胞，识别宿主同38移植物抗宿主反应GVHR的发生条件：供、受者间HLA型别不合移植物中含足够数量成熟的淋巴细胞宿主的免疫功能状态低下GVHR主要见于骨髓移植后，是影响骨髓移植成功的首要因素，也可见于胸腺、小肠、脾脏和肝移植以及免疫缺陷个体接受大量输血时移植物抗宿主反应GVHR的发生条件：39移植免疫中山大学免疫学课件40GVHR发生机制：宿主mH

激活移植物中成熟T细胞

增殖分化效应T细胞

血对宿主发动免疫攻击GVHR发生机制：41移植物抗宿主反应急性GVHD主要引起皮肤、肝脏和肠道等多器官上皮细胞坏死临床表现:皮疹、黄疽、腹泻等，严重者皮肤和肠黏膜剥落，导致死亡慢性GVHD引起一个或多个器官纤维化和萎缩，导致器官功能进行性丧失为确保骨髓移植术成功，术前须进行严格的HLA配型，或预先清除供者骨髓中成熟T细胞移植物抗宿主反应急性GVHD主要引起皮肤、肝脏42GVHDGVHD43移植免疫中山大学免疫学课件44移植免疫中山大学免疫学课件45移植免疫中山大学免疫学课件46同种异型移植排斥反应的防治供者与受者间HLA尽可能相符，以降低移植物组织抗原的免疫原性使用免疫抑制剂，抑制受者的免疫应答诱导受者对移植物的特异性免疫耐受。同种异型移植排斥反应的防治供者与受者间HLA尽可能相符，以降47选择组织型别相配的供者ABO血型抗原配型HLA抗原配型HLA-DR（DQ）、HLA-B和HLA-A检测预存抗体术前取受者血清与供者淋巴细胞进行交叉细胞毒试验交叉配型：混合淋巴细胞反应选择组织型别相配的供者ABO血型抗原配型48对移植物进行预处理移植术前宜充分清除移植物中的过客白细胞，以减轻排斥反应在HLA基因型不完全相合的骨髓移植中，可预先清除骨髓移植物中成熟的T细胞，以预防GVHR发生术前给受着输特异性血小板，血浆置换，脾切除，免疫抑制剂等对移植物进行预处理移植术前宜充分清除移植物中的过客白细胞，以49免疫抑制治疗免疫抑制药物：包括糖皮质激素、环孢酶素A(CsA)、FK506和雷帕霉素、麦考酚酸酯CsA：应用最为广泛，毒性强，阻断IL-2基因转录，从而抑制T细胞增殖其他抗免疫细胞表面抗原的McAb可用于抑制相应免疫细胞活化及功能（如抗CD25、CD3、CD4、CD8、ICAM-1、VACM-1、LFA-1的McAb等）移植后的免疫检测：淋巴细胞亚群，免疫分子水平免疫抑制治疗免疫抑制药物：包括糖皮质激素、50免疫抑制药物的作用机制免疫抑制药物的作用机制51诱导受者对移植物的免疫耐受移植耐受（transplatationtolerance）是指将供者器官、组织移植给受者后，在不使用免疫抑制药物的情况下，受者免疫系统对同种异型移植物不产生免疫排斥反应，但对其他抗原的应答保持正常诱导受者产生移植耐受的机制十分复杂，涉及免疫清除、免疫失能、免疫抑制和免疫调节等诱导受者对移植物的免疫耐受移植耐受（transpla52已开展的若干实验方案封闭同种反应性TCR阻断共刺激通路供者特异性输血过继输注Treg细胞过继输注或诱导未成熟DC定向调控Th1/Th2分化阻断效应细胞向移植物局部浸润体外输入活性扩增的MSCs细胞可以抑制GVHD已开展的若干实验方案封闭同种反应性TCR53MSC输注对移植物抗宿主病（GVHD）的影响

MSC输注对移植物抗宿主病（GVHD）的影响5424岁女性患者移植后发生广泛性cGVHD，同时合并肺部真菌感染。常规抗感染及免疫抑制治疗效果不佳，予以单用MSCs治疗。病例2007年6月2007年7月2009年3月肺部GVHD合并真菌感染肺功能好转24岁女性患者移植后发生广泛性cGVHD，同时合并肺部真菌感55移植免疫学相关的领域异种移植:

(解决供体器官不足的问题):超急性排斥（存在多糖抗体）同样存在急性排斥现行的免疫抑制方案无效组织工程生物材料和移植细胞种子细胞的选择、免疫原性修饰、诱导免疫耐受移植免疫学相关的领域异种移植:(解决供体器官不足的问题):56干细胞的应用

细胞治疗与组织工程的种子细胞干细胞的应用细胞治疗与组织工程的种子细胞57移植免疫中山大学免疫学课件58移植免疫中山大学免疫学课件59经中山大学伦理道德委员会和广东省卫生厅批准，2004年完成国际上首例脐带血干细胞移植治疗DMD的临床应用，目前患儿状况良好，肌肉活检已显示有外源细胞植入。该项研究成果已引起国内外的关注，它为一些致死性遗传病的治疗提供了新的治疗方法。

晚期DMD患者照片

干细胞移植治疗杜氏肌营养不良症经中山大学伦理道德委员会和广东省卫生厅批准，200460胚胎干细胞（ES）的定向分化与移植应用核转移技术，人体体细胞核可被植入去核卵母细胞中，通过胚泡的发育阶段，获取内细胞团，建成ES细胞系有多向分化潜能，能定向分化成各种细胞可得到来自病人的已分化细胞，通过移植进行治疗来自ES细胞系的活细胞和组织的细胞核来自患者自身则可以免受排斥。胚胎干细胞（ES）的定向分化与移植应用核转移技术，人体体细61胚胎干细胞（ES）胚胎干细胞（ES）62SpinalcordinjuryAmyotrophiclateralsclerosis(ALS)Alzheimer’sdisease

SpinalcordinjuryAmyotrophic63BanonhumanembryonicstemcellresearchandtherapyBanonhumancloningBanonhumanembryonicstemce64动物试验美国得克萨斯大学研究人员在老鼠胚胎中发现了控制胚胎长出头部的基因，他们将这些基因从老鼠胚胎中去除，并将处理后的1000多个老鼠胚胎植入老鼠子宫中，最后有4只“无头老鼠”生了出来。由于没有头部和呼吸系统，这些“无头老鼠”立即死去了。一些科学家认为“无头人”可以成为“人体零件工厂”。

动物试验美国得克萨斯大学研究人员在老鼠胚胎中发现了控制胚胎长65移植免疫中山大学免疫学课件66新进展美国生物学家爱德华·刘易斯为了弄清生物的体型结构与基因之间的关系，从单个受精细胞开始，证实生物体要发展成为含有数以亿计的特化细胞的躯体，从蝇、蛙到人的动物都拥有几乎相同的一套基因这套基因是动物形态蓝图的设计师，它行使一个主控制功能去引导动物的生长发育过程。在胚胎生长过程中，每个细胞中的各种基因的开和关造成了细胞的特别功能。新进展美国生物学家爱德华·刘易斯为了弄清生物的体型结构与基因67异种移植的特殊免疫学问题人体内存在针对动物细胞表面多糖分子的天然IgM抗体，导致超急排斥反应解决方案

通过向猪受精卵导入人衰变加速因子（DAF）编码基因，培育出表达这一人补体调节蛋白的转基因猪，成功地克服异种移植超急排斥反应。异种移植的特殊免疫学问题人体内存在针对动物细胞表面多糖分子的68移植免疫中山大学免疫学课件69异种移植的特殊免疫学问题迟发性异种移植排斥反应:可能由NK细胞和巨噬细胞介导，涉及大量参与炎症反应的细胞和因子，及相关基因的激活和表达。解决方案:

通过向猪受精卵导入人NK细胞抑制性受体的配体基因，已证明可大幅度降低排斥反应。异种移植的特殊免疫学问题迟发性异种移植排斥反应:可能由NK70异种移植的特殊免疫学问题急性及慢性异种移植排斥反应:主要由T细胞介导异种移植的特殊免疫学问题急性及慢性异种移植排斥反应:主要由71异种器官移植的意义每年都有成千上万的人在等待器官移植过程中死亡。克隆小猪给猪器官移植到人体中带来希望，小猪的器官与人体器官尺寸上类似异种器官移植的意义每年都有成千上万的人在等待器官移植过程中死72异种器官移植的意义异种移植中，供器官的近交系猪种一旦确立，供受者间的组织相容性问题即被简化为猪和人种间的MHC差异，不需要反复配型，一劳永逸地解决不相容性问题。可以在整体水平对异种移植供体动物进行基因操作，即根据需要繁殖经过转基因和基因剔除的供猪。并有利于以产业化方式提供大量成本低廉并符合要求的移植供体器官。异种器官移植的意义异种移植中，供器官的近交系猪种一旦确立，供73移植免疫中山大学免疫学课件74本章小结1、掌握移植免疫的基本概念2、掌握同种异型排斥反应的特点和识别机制3、掌握HVGR的类型及其主要机制4、熟悉GVHR的发生机制5、熟悉防治同种异型移植排斥的基本原则6、了解移植免疫与组织工程的研究进展本章小结1、掌握移植免疫的基本概念75移植免疫中山大学免疫学课件76移植免疫

TransplantationImmunity彭延文移植免疫

TransplantationImmun77本章内容移植免疫学的发展移植免疫相关概念同种异体移植排斥的机制同种异型移植排斥的类型同种异型移植排斥反应的防治移植相关的免疫学问题本章内容移植免疫学的发展78移植：在医学上应用自体或异体的正常细胞、组织或器官置换病变的或功能缺损的细胞、组织或器官，以维持和重建机体的生理功能，这种治疗方法称为移植。移植排斥反应：移植手术后，移植物或受者体内的免疫细胞受刺激后而发生免疫应答反应。移植：在医学上应用自体或异体的正常细胞、组织或器官置换病变的79器官与组织移植器官与组织移植80移植免疫学的发展史1596年，意大利外科医生成功进行最早一次成功的自体组织移植.19世纪初，尝试异体皮肤移植,但因排斥而失败。1940年，Medewar证实了同种异体移植排斥是一种免疫现象.1954年，美国医生Murray在单卵双生姐妹间进行肾移植获得成功。1962年，应用HLA分型技术选择合适的供体，第一次用无亲缘关系的供体肾进行异体移植，获得成功。移植免疫学的发展史1596年，意大利外科医生成功81器官移植的现状与发展

1963、美国哈迪进行首例肺移植。1980年以后肺移植有突破性成功。

1966、美国凯利医生进行首例胰腺移植

1967、南非南开普顿大学医院巴那德医生实行首例心脏移植手术

1971、美国唐纳托马斯率先成功进行骨髓移植

1987、美国医学家成功的同时移植心脏和胰腺两个器官1963、美国托马斯斯塔泽尔进行首例肝移植器官移植的现状与发展1963、美国哈迪进行首例肺移植。1982世界上第一个成功地实施人心脏移植手术的

南非开普敦大学教授巴纳德

世界上第一个成功地实施人心脏移植手术的

南非开普83我国器官移植起步较晚但发展较快20世纪70年代至今涉及到28种以上的器官移植，是器官移植技术在器官应用种类上最广泛的国家之一。器官移植已成为治疗多种终末期疾病的有效手段。我国器官移植起步较晚但发展较快84移植免疫相关概念根据移植物形态结构分：器官移植、组织移植、细胞移植、基因移植根据移植供、受者间的遗传背景差异分：自体移植（autotransplantation）同系移植（isotransplantation）同种异体移植（allotransplantation）异种移植（xenotransplantation）移植免疫相关概念根据移植物形态结构分：85移植免疫中山大学免疫学课件86移植免疫相关概念移植物(graft):被移植的部分供者（donor）：提供移植物的个体受者(recipient):接受移植物的个体移植免疫相关概念移植物(graft):被移植的部分87移植免疫不同个体间移植常引起受者对移植物的免疫排斥应答，这种免疫现象称为移植免疫移植免疫学是研究排斥反应发生的机制，如何防治排斥反应的发生以维持移植物的正常功能和长期存活的学科。移植免疫不同个体间移植常引起受者对移植物的免疫排斥应答，这种88

排斥反应的机制

排斥反应的本质：T细胞介导的、针对移植抗原的免疫应答

排斥反应的机制

排斥反应的本质：T细胞介导的、针对移植89引起同种异体移植排斥反应的抗原主要组织相容性抗原：次要组织相容性抗原：与性别相关的mH抗原由常染色体编码的mH抗原：HA-1～5其它参与排斥反应的抗原：人类ABO血型抗原组织特异性抗原引起同种异体移植排斥反应的抗原主要组织相容性抗原：90同种异型抗原的识别机制直接识别（directrecognition）：受者T细胞识别移植物APC表面同种异型MHC分子。间接识别（indirectrecognition）：受者T细胞识别由受者APC加工处理、来源于供者的MHC分子肽。供、受者的APC均可递呈抗原供受者T细胞识别。这类可特异性识别同种异型抗原的T细胞称为同种异型反应性T细胞（alloreactiveTcell）。同种异型抗原的识别机制直接识别（directrecogni91受受92直接识别在同种异型移植中，可激活大量受者T细胞形成同种异型反应性T细胞在急性排斥反应早期发挥重要作用同种移植所特有的抗原递呈与识别方式直接识别机制：（1）TCR识别MHC-肽复合物（2）TCR识别的交叉反应性直接识别在同种异型移植中，可激活大量受者T细胞形成同种异型反93同种异型MHC抗原属一种“非己”抗原，也可如普通外来蛋白抗原一样被递呈。—受者APC进入移植物—摄取脱落的同种异型的MHC分子—经溶酶体途径呈递给受体CD4+T细胞—TDH、活化CTL和B细胞，导致免疫排斥在急性排斥反应中、晚期以及慢性排斥中起重要作用间接识别同种异型MHC抗原属一种“非己”抗原，也可如普通外来蛋白抗原94受受95直接识别和间接识别的比较、CD4+Th直接识别和间接识别的比较、CD4+Th96移植排斥反应的效应机制细胞免疫应答①产生趋化因子→单核细胞浸润→炎症②释放炎性因子→Ⅳ型超敏反应③CD8+CTL直接杀伤体液免疫应答：调理、粘附、ADCC等

移植排斥反应的效应机制细胞免疫应答97移植排斥反应的效应机制非特异性免疫应答①机械损伤②手术中的缺血缺氧③缺血-再灌注损伤移植排斥反应的效应机制非特异性免疫应答98同种异型移植排斥的类型及其效应机制

同种异型移植排斥反应包括：宿主抗移植物反应（hostversusgraftreaction，HVGR）

移植物抗宿主反应（graftversushostreaction，GVHR）

根据移植排斥反应发生快慢分：超急性排斥反应（hyperacuterejection）

急性排斥反应（acuterejection）

慢性排斥反应（chronicrejection）同种异型移植排斥的类型及其效应机制

同种异型移植排斥反应包括99超急性排斥反应(hyperacuterejection)器官移植术后数分钟至数小时内发生的排斥反应受者体内存在天然（预存）Ab常见于：供、受者间ABO血型不相容受者血液中含有抗供者HLA抗体机制：①Ag-Ab结合激活补体系统②过敏毒素引起血管通透性增加，炎性细胞浸润，导致出血、水肿和血栓形成，导致移植器官坏死超急性排斥反应(hyperacuterejection)器100移植免疫中山大学免疫学课件101移植免疫中山大学免疫学课件102急性排斥反应（acuterejection）最常见，使用免疫抑制剂可缓解多发生于移植术后数天至2周，三个月后强度逐渐减弱病理特征表现为实质性细胞坏死并伴有淋巴细胞和巨噬细胞浸润表现为急性血管炎和急性间质炎急性排斥反应（acuterejection）最常见，使用免103移植免疫中山大学免疫学课件104移植免疫中山大学免疫学课件105移植免疫中山大学免疫学课件106急性排斥反应（acuterejection)发生过程：过客APC直接识别间接识别同种异型反应性CD4+T细胞Th1细胞移植排斥CD8+CTL急性排斥反应（acuterejection)发生过程：107急性排斥反应（acuterejection)组织损伤的效应机制：CTL的直接杀伤作用：Th1细胞的致炎作用：产生IL-1、IFN-γ、TNF-α活化炎性细胞IV型超敏反应体液免疫效应：抗alloantigen抗体和抗血管内皮表面分子的抗体+AgIC急性血管炎激活补体，损害血管急性排斥反应（acuterejection)组织损伤的效应108慢性排斥反应(chronicrejection)发生于移植后数月、甚至数年是影响移植器官长期存活的主要障碍病变特征:组织结构损伤、纤维增生和血管平滑肌细胞增生移植器官功能进行性丧失慢性排斥反应(chronicrejection)发生于移植109发生机制免疫学机制：①反复发作的急性排斥反应①慢性迟发型超敏反应非免疫学机制：①手术损伤②并发症：感染、高血压、高血脂③免疫抑制药物毒副作用发生机制免疫学机制：110移植免疫中山大学免疫学课件111移植免疫中山大学免疫学课件112移植免疫中山大学免疫学课件113移植物抗宿主反应移植物中的同种异型反应性淋巴细胞，识别宿主同种异型抗原而发生的排斥反应，为移植物抗宿主反应(graftversushostreaction,GVHR)GVHR可损伤宿主组织和器官，引起移植物抗宿主病(GVHD)GVHD的临床和病理特点是：皮肤、肝脏、肠道上皮细胞坏死急性难逆转，可致命移植物抗宿主反应移植物中的同种异型反应性淋巴细胞，识别宿主同114移植物抗宿主反应GVHR的发生条件：供、受者间HLA型别不合移植物中含足够数量成熟的淋巴细胞宿主的免疫功能状态低下GVHR主要见于骨髓移植后，是影响骨髓移植成功的首要因素，也可见于胸腺、小肠、脾脏和肝移植以及免疫缺陷个体接受大量输血时移植物抗宿主反应GVHR的发生条件：115移植免疫中山大学免疫学课件116GVHR发生机制：宿主mH

激活移植物中成熟T细胞

增殖分化效应T细胞

血对宿主发动免疫攻击GVHR发生机制：117移植物抗宿主反应急性GVHD主要引起皮肤、肝脏和肠道等多器官上皮细胞坏死临床表现:皮疹、黄疽、腹泻等，严重者皮肤和肠黏膜剥落，导致死亡慢性GVHD引起一个或多个器官纤维化和萎缩，导致器官功能进行性丧失为确保骨髓移植术成功，术前须进行严格的HLA配型，或预先清除供者骨髓中成熟T细胞移植物抗宿主反应急性GVHD主要引起皮肤、肝脏118GVHDGVHD119移植免疫中山大学免疫学课件120移植免疫中山大学免疫学课件121移植免疫中山大学免疫学课件122同种异型移植排斥反应的防治供者与受者间HLA尽可能相符，以降低移植物组织抗原的免疫原性使用免疫抑制剂，抑制受者的免疫应答诱导受者对移植物的特异性免疫耐受。同种异型移植排斥反应的防治供者与受者间HLA尽可能相符，以降123选择组织型别相配的供者ABO血型抗原配型HLA抗原配型HLA-DR（DQ）、HLA-B和HLA-A检测预存抗体术前取受者血清与供者淋巴细胞进行交叉细胞毒试验交叉配型：混合淋巴细胞反应选择组织型别相配的供者ABO血型抗原配型124对移植物进行预处理移植术前宜充分清除移植物中的过客白细胞，以减轻排斥反应在HLA基因型不完全相合的骨髓移植中，可预先清除骨髓移植物中成熟的T细胞，以预防GVHR发生术前给受着输特异性血小板，血浆置换，脾切除，免疫抑制剂等对移植物进行预处理移植术前宜充分清除移植物中的过客白细胞，以125免疫抑制治疗免疫抑制药物：包括糖皮质激素、环孢酶素A(CsA)、FK506和雷帕霉素、麦考酚酸酯CsA：应用最为广泛，毒性强，阻断IL-2基因转录，从而抑制T细胞增殖其他抗免疫细胞表面抗原的McAb可用于抑制相应免疫细胞活化及功能（如抗CD25、CD3、CD4、CD8、ICAM-1、VACM-1、LFA-1的McAb等）移植后的免疫检测：淋巴细胞亚群，免疫分子水平免疫抑制治疗免疫抑制药物：包括糖皮质激素、126免疫抑制药物的作用机制免疫抑制药物的作用机制127诱导受者对移植物的免疫耐受移植耐受（transplatationtolerance）是指将供者器官、组织移植给受者后，在不使用免疫抑制药物的情况下，受者免疫系统对同种异型移植物不产生免疫排斥反应，但对其他抗原的应答保持正常诱导受者产生移植耐受的机制十分复杂，涉及免疫清除、免疫失能、免疫抑制和免疫调节等诱导受者对移植物的免疫耐受移植耐受（transpla128已开展的若干实验方案封闭同种反应性TCR阻断共刺激通路供者特异性输血过继输注Treg细胞过继输注或诱导未成熟DC定向调控Th1/Th2分化阻断效应细胞向移植物局部浸润体外输入活性扩增的MSCs细胞可以抑制GVHD已开展的若干实验方案封闭同种反应性TCR129MSC输注对移植物抗宿主病（GVHD）的影响

MSC输注对移植物抗宿主病（GVHD）的影响13024岁女性患者移植后发生广泛性cGVHD，同时合并肺部真菌感染。常规抗感染及免疫抑制治疗效果不佳，予以单用MSCs治疗。病例2007年6月2007年7月2009年3月肺部GVHD合并真菌感染肺功能好转24岁女性患者移植后发生广泛性cGVHD，同时合并肺部真菌感131移植免疫学相关的领域异种移植:

(解决供体器官不足的问题):超急性排斥（存在多糖抗体）同样存在急性排斥现行的免疫抑制方案无效组织工程生物材料和移植细胞种子细胞的选择、免疫原性修饰、诱导免疫耐受移植免疫学相关的领域异种移植:(解决供体器官不足的问题):132干细胞的应用

细胞治疗与组织工程的种子细胞干细胞的应用细胞治疗与组织工程的种子细胞133移植免疫中山大学免疫学课件134移植免疫中山大学免疫学课件135经中山大学伦理道德委员会和广东省卫生厅批准，2004年完成国际上首例脐带血干细胞移植治疗DMD的临床应用，目前患儿状况良好，肌肉活检已显示有外源细胞植入。该项研究成果已引起国内外的关注，它为一些致死性遗传病的治疗提供了新的治疗方法。

晚期DMD患者照片

干细胞移植治疗杜氏肌营养不良症经中山大学伦理道德委员会和广东省卫生厅批准，2004136胚胎干细胞（ES）的定向分化与移植应用核转移技术，人体体细胞核可被植入去核卵母细胞中，通过胚泡的发育阶段，获取内细胞团，建成ES细胞系有多向分化潜能，能定向分化成各种细胞可得到来自病人的已分化细胞，通过移植进行治疗来自ES细胞系的活细胞和组织的细胞核来自患者自身则可以免受排斥。胚胎干细胞（ES）的定向分化与移植应用核转移技术，人体体细137胚胎干细胞（ES）胚胎干细胞（ES）138SpinalcordinjuryAmyotrophiclateralsclerosis(ALS)Alzheimer’sdisease