晚期非小细胞肺癌靶向治疗课件

晚期非小细胞肺癌靶向治疗梁莉北京大学第三医院晚期非小细胞肺癌靶向治疗梁莉北京大学第三医院1主要内容•

概况•

EGFR突变肺癌•

ALK突变肺癌•

ROS1突变肺癌•

RET突变肺癌•

其他有希望的靶点主要内容•概况•EGFR突变肺癌•ROS1突变肺癌•2Non-small

Cell

Lung

Cancer:

Not

One

Disease

but

Many!<br

/>Non-smallCellLungCancer:No3Why

is

it

important

to

identify

molecular

biomarkers

in

NSCLC

patients?Whyisitimportanttoidentif4肺癌驱动基因及其抑制剂EGFR敏感突变

吉非替尼

厄洛替尼

阿法替尼

达克替尼

奥希替尼MET

克唑替尼

CabozantinibHER2

T-DM1

阿法替尼

达克替尼ROS1

克唑替尼

Cabozantinib

色瑞替尼2

Lorlatinib2

DS-6051bBRAF

Vemurafenib

DabrafenibRET

Cabozantinib

阿来替尼

Apatinib

Vandetanib

Ponatinib

Lenvatinib

NTRK1

Entrectinib

LOXO-101

Cabozantinib

DS-6051bTsao

AS,

et

al.

J

Thorac

Oncol.

2016;11(5):613-38.PIK3CA

LY3023414

PQR

309ALK

7%KRAS

25%未知的驱动基因

31%EGFR敏感突变17%

Necitumumab

Rociletinib

EGFR其他

4%MET

3%NTRK1

1%PIK3CA

1%MEK1

<

1%>

1个突变

3%

HER2

2%

ROS1

2%

BRAF

2%

RET

2%ALK

克唑替尼

阿来替尼

色瑞替尼

Lorlatinib

BrigatinibMEK1

Trametinib

Selumetinib

CobimetinibFDA已批准6个针对

EGFR的

靶向药物肺癌驱动基因及其抑制剂EGFR敏感突变METHER2ROS15ALK

8%中国肺腺癌患者最常见的突变类型EGFR(敏感)

17%EGFR(其他)

4%

HER2

3%

KRAS

26%

BRAF

2%PIK3CA

1%

(V600E

1.6%)NRAS

1%

MEK1

＜1%

未检测到致癌驱动

基因36%Mut＞1基因

3%

MET

1%

美国1

腺癌(肺癌突变联盟;

N=733)中国ADC1.Kris

et

al.

JAMA.

2014;311:1998.2.Gou

LY,

et

al.

Lung

Cancer

(Auckl).

2014Feb

12;5:1-9.ALK8%中国肺腺癌患者最常见的突变类型EGFR(敏感)E6肺癌诊断：组织病理学诊断仍然是金标准Semin

Cancer

Biol.

2018

October

;

52(Pt

1):

103–109.肺癌诊断：组织病理学诊断仍然是金标准SeminCancer7晚期非小细胞肺癌靶向治疗课件8驱动基因检测驱动基因检测9Meng

H,

et

al.

Front

Genet.

2019;10:1008;

Wang

Z,

Lancet

Respir

Med.合并突变影响疗效，建议尽量多基因检测MengH,etal.FrontGene10

适合组织样本

单基因检测

适合血液样本

高敏感性

单基因检测

适合组织/血液样本

高敏感性

多基因检测明确驱动基因靶点—平台选择适合组织样本适合血液样本适合组织/血液样本明确驱11主要内容•

概况•

EGFR突变肺癌•

ALK突变肺癌•

ROS1突变肺癌•

RET突变肺癌•

其他有希望的靶点主要内容•概况•EGFR突变肺癌•ROS1突变肺癌•12研究研究药物N(EGFRm+)EGFR突变类型ORR(%)PFS(月)HRPFSIPASS吉非替尼26119Del/L858R+other(8%)71.2vs47.39.5vs6.30.48First-SIGNAL吉非替尼4219Del/L858R84.6vs37.58.4vs6.70.61WJTOG3405吉非替尼17219Del/L858R62.1vs32.29.2vs6.30.489NEJGSG002吉非替尼22419Del/L858R+other(6%)73.7vs30.710.8vs5.40.30OPTIMAL厄洛替尼15419Del/L858R83vs3613.1vs4.60.16EURTAC厄洛替尼17419Del/L858R58vs159.7vs5.20.37LUX-LUNG3阿法替尼30819Del/L858R+other(11%)61vs2211.1vs6.90.58LUX-LUNG6阿法替尼36419Del/L858R+other66.9vs23.011.0vs5.60.28CONVINCE埃克替尼29619Del/L858R+other64.8vs33.811.2vs7.90.67九项随机研究奠定了TKI在EGFR突变阳性患者中的一线治疗地位1.

Mok

TS,

et

al.

N

Engl

J

Med

2009;361:947–57.2.

Fukuoka

M,

et

al.

J

Clin

Oncol

2011;29:2866–74.3.

Yang

JC,

et

al.

Eur

J

Cancer

2011;

(suppl

1):S633

(poster

9132).4.

Mitsudomi

T,

et

al.

Lancet

Oncol

2010;11:121–8.5.

Yoshioka

H,

et

al.

J

Clin

Oncol

2014;32(Suppl.):

Abstract

8117.6.

Inoue

A,

et

al.

Ann

Oncol

2013;24:54–9.7.

Zhou

C,

et

al.

Lancet

Oncol

2011;12:735–42.8.

Zhou

C,

et

al.

Ann

Oncol

2015;26:1877–83.9.

Rosell

R,

et

al.

Lancet

Oncol

2012;13:239–46.10.

Khozin

S,

et

al.

Oncologist

2014;19:774–9.11.

Wu

YL,

et

al.

Ann

Oncol

2015;26:1883–9.12.

Sequist

LV,

et

al.

J

Clin

Oncol

2013;31:3327–34.13.

Yang

JC,

et

al.

Lancet

Oncol

2015;16:141–51.14.

Wu

YL,

et

al.

Lancet

Oncol

2014;15:213–22.15.

Yang

JC,

et

al.

Lancet

Oncol

2015;16(7):830–8.16.

Wu

et

al.

OncoTargets

and

Therapy.

2018;11:

8575-8587.研究研究药物NEGFR突变类型ORR(%)PFS(月)HRP13九项临床研究显示一线EGFR-TKIs

vs

化疗：

PFS显著获益，但OS未见获益

11.111.011.29.713.110.8

11.09.29.55.66.97.94.6

5.45.2

5.56.36.3LUX-Lung

3LUX-Lung

6CONVINCEWJTOG3405

NEJ002

OPTIMAL

EURTAC

ENSUREIPASS中位PFS（月）中位OS(月)21.6

vs

21.9

P=0.99034.8

vs

37.3

P=

0.15327.7

vs

26.6

P=0.48322.8

vs

27.2

P=

0.26619.3

vs

19.5

P=

0.8726.3

vs

25.5

P=0.60730.5

vs

32.1

P=0.885428.2

vs

28.2

P=

0.3923.1

vs

23.5

P=

0.61吉非替尼厄洛替尼埃克替尼阿法替尼1.Lee

DH.

Pharmacol

Ther.

2017

Jun;174:1-21.Shi

YK,

et

al.

Ann

Oncol.

2017

Oct

1;28(10):2443-2450.灰色柱子代表化疗，彩色柱子代表靶向药物治疗九项临床研究显示一线EGFR-TKIsvs化疗： 11.14EGFR-TKI三足鼎立，如何选择？埃克替尼奥希替尼厄洛替尼

多泽润®吉非替尼

阿法替尼EGFR-TKI三足鼎立，如何选择？埃克替尼厄洛替尼吉非替尼15IC50不同EGFR-TKI对各靶点的抑制活性不同

1.

Cross

DA,

et

al.

Cancer

Discov.

2014

Sep;4(9):1046-1061.

2.

Thompson

JR

et

al.

ADMET

&

DMPK.

2016;4:186-211.3.

Hirano

T,

et

al.

Oncotarget.

2015

Nov17;6(36):38789-803.

4.

Engelman

JA

et

al.

Cancer

Res.

2007;67:11924-11932.5.

Kwak

E.

Oncologist.

2011;16(11):1498-507.

6.

Doebele

RC,

et

al.

Lung

Cancer.

2010

Jul;69(1):1-12.7.

Kobayashi

Y,

et

al.

J

Thorac

Oncol.

2018

May;13(5):727-731.

8.

Aykul

S,

Martinez-Hackert

E.

Anal

Biochem.

2016;508:97-103.吉非替尼阿法替尼奥希替尼100×10×1×多泽润®厄洛替尼L858RL858RL858RDel19L858RDel19Del19

Del19T790MT790MT790MHER2

HER2L858RDel19HER4T790M

HER4

HER2T790M

HER4

HER2IC50：半抑制浓度，抑制受体活性50%时的药物浓度2,81.2.3.二代TKI对del19和L858R的抑制活性更高二代TKI对HER2的抑制活性高三代TKI对T790M的抑制活性高IC50不同EGFR-TKI对各靶点的抑制活性不同 1.C16各个EGFR-TKI药代动力学特点不同

药代动力学参数半衰期，小时生物利用度食物的影响吉非替尼

48

60%

无影响

厄洛替尼

36.2

60%食物同服可将生物利

用度提高至近100%

埃克替尼

6

—

在健康受试者中高热卡食物可显著增加其吸收，Cmax

增加59%，AUC增加79%

阿法替尼

37

—

与空腹时相比，

食用高脂肪食物会使其Cmax和AUC

分别下降50%和39%多泽润®

70

80%

无影响奥希替尼

48

—

无影响轻中度肝功能损害的影响轻中度肾功能损害的影响轻、中和重度肝功能损

害，AUC0-∞分别增加

40%、263%和166%

—无影响

———

无影响中重度肾功能损害，暴露量增加无影响无影响无影响无影响1.Vizimpro

US

Prescribing

Information.

Revised:

9/2018

;Giri

N,

et

al.

Invest

New

Drugs.

2015

Aug;33(4):931-41.

Iressa

US

Prescribing

Information.

Revised:

08/2018

盐酸厄洛替尼片说明书.

核准日期：2006年10月23日.

修改日期：2018年07月30日.盐酸埃克替尼片说明书.

核准日期:

2011年06月07日.

修改日期：2014年11月13日.

Gilotrif

US

Prescribing

Information.

Revised:

1/2018Tagrisso

US

Prescribing

Information.

Revised:

8/2018各个EGFR-TKI药代动力学特点不同 药代动力学参数吉非替1730.534.138.652.232.131.847

47.438.8TKI对比化疗二/三TKI对比一代TKITKI+抗血管生成药对比TKI单药TKI+化疗对比TKI单药

*独立评审#研究者评估1.Fukuoka

M,

et

al.J

Clin

Oncol.

2011;29(21):2866-2874.2.Maemondo

M,

et

al.

N

Engl

J

Med.

2010;362(25):2380-2388.

3.Inoue

A,

et

al.

Ann

Oncol.

2013;24(1)

:54-59.4.Shi

YK,

et

al.

Ann

Oncol.

2017;28(10):2443-2450.5.Wu

YL,

et

al.

Ann

Oncol.

2015;26(9):1883-1889.6.Chen

G,

et

al.Ann

Oncol.

2013;24(6):1615-1622.7.Zhou

C,

et

al.

Ann

Oncol.

2015;26(9):1877-1883.8.Sequist

LV

et

al.

J

Clin

Oncol.

2013;31(27):3327-3334.9.Yang

JC

et

al.

Lancet

Oncol.

2015;16(2):141-151.10.Supplement

to:

Park

K,

et

al.

Lancet

Oncol

2016;

published

online

April

12.

11.Wu

YL,et

al.

Lancet

Oncol.

2014;15(2):213-222.12.

Park

K

et

al.

Lancet

Oncol.

2016;17(5):577-589.

13.Wu

YL,

et

al.

Lancet

Oncol.

2017;18(11):1454-1466.

14.Mok

TS,

et

al.

J

Clin

Oncol.

2018;36(22):2244-2250.

15.Soria

JC,

et

al.

N

Engl

J

Med.

2018;378(2):113-125.16.Supplement

to:

Soria

J-C,

et

al.

N

Engl

J

Med

2018;378:113-125.

17.Ramalingam

S

S,

et

al.

Presented

at

ESMO

2019.

18.Seto

T,

et

al.

Lancet

Oncol.

2014

Oct;15(11):1236-1244.

19.Yamamoto

N,

et

al.

2018

ASCO

Abstract

9007.20.Naoki

Furuya

,

et

al.

Presented

at

ASCO

2018.21.Kazuhiko

Nakagawa,

etal.

ASCO

2019.

Abstract

9000.22.Zhou

Q,

et

al.

Presented

at

ESMO

2019.23.Nakamura

A,

et

al.

2018

ASCO

Abstract

9005.24.Presented

By

Vanita

Noronha

at

2019

ASCO

Annual

Meeting.9.922.813.712.814.716.617.718.91616.919.41820.91621.6

21.99.5

6.327.7

26.610.8

5.47.326.3

25.5

11

5.527.2

4.6

28.2

28.211.14

6.923.1

23.5

11

5.627.9

24.5

11

10.911.226.89.2119.710.29.713.312.411.311.28EGFR突变阳性NSCLC治疗现状

中位OS或PFS（月）*##**#对照组OS对照组PFS试验组OS试验组PFS红框所示为组间比较OS，P<0.05的研究二/三代TKI较一代TKI、TKI联合抗血管生成药物或化疗较单用TKI，均显著延长PFS，但不同的是：•

TKI联合抗血管生成药物的OS获益未知•

TKI联合化疗

vs

单用TKI的研究中≥3级不良反应发生率，NEJ009：65.1%

vs.

31.4%；印度Ⅲ期研究：75%

vs.

49.4%•

在二/三代TKI与一代TKI比较的头对头研究中，FLAURA研究和ARCHER

1050显示，与一代TKI相比，奥希替尼和达可替尼分别使OS延长6.8个月和7.3个月以上研究数据来自不同研究，需谨慎解读30.534.138.652.232.131.847181/2/3代EGFR-TKIs一线治疗头对头比较CTONG09013WJOG

5108L2吉非替尼奥希替尼

厄洛

替尼FLAURA6多泽

润®阿法替尼1.2.3.4.5.6.

埃克

替尼Shi

Y,

et

al.

Lancet

Oncol.

2013

Sep;14(10):953-61.Urata

Yet

al.

J

Clin

Oncol.

2016;34(27):3248-3257.Yang

JJ

et

al.

Brit

J

Cancer.

2017;116(5):568-574.Park

K,

et

al.

Lancet

Oncol.

2016

May;17(5):577-89.Wu

YL,

et

al.

Lancet

Oncol.

2017

Nov;18(11):1454-1466.Soria

JC,

et

al.

N

Engl

J

Med.

2018

Jan

11;378(2):113-125.1/2/3代EGFR-TKIs一线治疗头对头比较CTONG019PFSLUX-Lung

7、ARCHER

1050和FLAURA中的2年PFS率FLAURA研究3LUX-Lung

7研究1ARCHER

105021.2.3.Park

K,

et

al.

Lancet

Oncol.

2016

May;17(5):577-89.Wu

YL,

et

al.

Lancet

Oncol.

2017

Nov;18(11):1454-1466.Soria

JC,

et

al.

N

Engl

J

Med.

2018

Jan

11;378(2):113-125.

PFS率

30.6%

达可替尼

n=227

吉非替尼

n=225

随机后时间（月）以上研究数据来自不同研究，需谨慎解读PFSLUX-Lung7、ARCHER1050和FLAU200.01

有利于吉泰瑞®有利于化疗有利于吉非替尼有利于化疗Kato

T,

et

al.

Value

Health.

2015

Nov;18(7):A436;

PCN40.阿法替尼一线应用EGFR

19Del突变患者OS获益明显Del19

药物吉泰瑞

研究LUX-Lung

3LUX-Lung

6

风险比

(95%

CI)0.53

(0.36–0.79)0.64

(0.44–0.94)合计0.59

(0.45–0.77)厄洛替尼ENSURE0.79

(0.48–1.30)

EURTACOPTIMAL

合计0.94

(0.57–1.54)1.52

(0.91–2.52)1.04

(0.71–1.51)吉非替尼IPASS0.86

(0.61–1.22)

NEJ002WJTOG3405

合计0.83

(0.52–1.34)1.19

(0.65–2.18)0.90

(0.70–1.17)0.011001

10有利于化疗

0.1有利于厄洛替尼0.011000.11101000.11100.01有利于吉泰瑞®有利于化疗有利于吉非替尼有利于化21无进展生存率无进展生存率72%LUX-Lung

3：Del19突变亚组的PFS1LUX-Lung

6：Del19突变亚组的PFS203691821242712

15时间(月)0.00.21.00.80.60.45.6月中位PFS

延长6.1

个月

阿法替尼

(n=113)

培美曲塞/顺铂

(n=57)

HR(95%CI):0.28

(0.18-0.44)

P<0.01

进展风险

降低13.7月0.236912

15

18

21

时间(月)24

27

30

33

36391.00.80.60.40.00中位PFS

延长5.5

个月

5.6月

阿法替尼

(n=124)

吉西他滨/顺铂

(n=62)

HR(95%CI):0.20

(0.13-0.33)

P<0.0001

进展风险

降低

80%13.1月1.

Sequist

et

al.

J

Clin

Oncol.

2013;31:3327.2.

Wu

et

al.

Lancet

Oncol.

2014;15:213.阿法替尼一线治疗19Del患者PFS显著延长

PFS是化疗的2倍，进展风险下降70-80%无进展生存率无进展生存率72%LUX-Lung3：Del122OS(%)OS(%)LUX-Lung

3：Del19突变亚组的OS阿法替尼一线治疗Del19患者的PFS获益成功转化为OS获益

中位OS延长超过1年HR=0.54，95%CI

0.36-0.79，P=0.001503

6100

806040200036100

806040200HR=0.64，95%CI

0.44-0.94，P=0.023

LUX-Lung

6：Del19突变亚组的OS9

12

15

18

21

24

27

30

33

36

39

42

45

48

51

时间(月)9

12

15

18

21

24

27

30

33

36

39

42

45

时间(月)

21.1

个月阿法替尼（n=112）化疗（n=57）33.3

个月

中位OS延长12.2

个月

18.4

个月阿法替尼（n=124）化疗（n=62）31.4

个月中位OS延长13

个月死亡风险

降低46%死亡风险

降低36%Yang

JC，et

al.

Lancet

Oncol.

2015；16(7):830-8.OS(%)OS(%)LUX-Lung3：Del19突变亚组23ARCHER

1050和FLAURA中的21外显子突变患者OSFLAURA中L858R患者的OS2,3ARCHER

1050中L858R患者的OS1

达可替尼

(n

=

93)吉非替尼

(n

=

92)事件数量6070中位OS(95%CI)，个月

32.5(25.5,39.5)

23.2(19.6,28.9)HR

(95%CI)0.665

(0.470,

0.941);

P=

0.0203

(双侧)

死亡风险下降33.5%死亡风险HR(95%CI):

1.00

(0.71–1.40)

下降0%以上研究数据来自不同研究，需谨慎解读1.

Mok

TS,

et

al.

2019

ESMO

Asia

LBA

19.2.

Ramalingam

SS,

et

al.

N

Engl

J

Med.

2019

Nov

21.

doi:

10.1056/NEJMoa1913662.3.

Supplement

to:

Ramalingam

SS,

et

al.

N

Engl

J

Med.

2019

Nov

21.

doi:

10.1056/NEJMoa1913662.ARCHER1050和FLAURA中的21外显子突变患者O24总生存率(%)总生存率(%)ARCHER

1050：达可替尼剂量调整不影响疗效(n

=

154)

(n

=

227)事件数中位OS

(95%

CI),

月HR

(达可替尼组减量患者vs

吉非替尼组),

0.554

(95%

CI,

0.420

–

0.730)

达可替尼45

mg

30/15

mg

所有患者

76

133

42.5

34.1(36.7,

NR)

(29.5,

39.8)

NR,

未达到143130115OS（月）98

816833存在风险的患者数45

mg

154

150208190169144119958039

30/15

mg所有患者

227

(达可替尼)13201520删失45

mg

30/15

mg

(达可替尼)所有患者

(达可替尼)06121824303642485460660302010605040100

90

80

70ITT人群亚洲亚组所有患者

(亚洲)事件数中位OS

(95%

CI),

月11511010491OS（月）79

685827存在风险的患者数45

mg

1171631491351139582703330/15

mg所有亚洲患者

170(达可替尼)13201520

达可替尼45

mg

30/15

mg

(亚洲)06121824303642485460660302010605040100

90

80

70

(n

=

117)

(n

=

170)

54

95

NR

37.7(39.5,

NR)

(30.2,

44.7)

NR,

未达到.删失45

mg

30/15

mg

(达可替尼)所有患者

(达可替尼)HR

(达可替尼组亚洲减量患者

vs吉非替尼组亚洲患者),

0.543(95%

CI,

0.393

–

0.750)Mok

TS,

et

al.

2019

ESMO

Asia

LBA

19总生存率(%)总生存率(%)ARCHER1050：达可替尼25PFS率总生存率FLAURA主要研究结果中位PFS,

月

(95%

CI)HR

(95%

CI)奥希替尼EGFR-TKI对照组

风险患者数：

奥希替尼EGFR-TKI对照组随机化后的时间

(月)

中位

OS,

月

(95%

CI)

奥希替尼

EGFR-TKI对照组

数据截止日期时556位患者中有321例死亡：58%成熟度奥希替尼EGFR-TKI对照组

随机化后的时间（月）

数据截止日期:

2019年6月25日为了达到统计学显著性，

O’Brien-Fleming方法得出的p值必须小于0.0495OSPFS1.

Ramalingam

SS,et

al.2019

ESMOLBA5_PR.

4.

ZhouC,

et

al.AnnOncol.2015

Sep;26(9):1877-1883.

et

al.3.

InoueA,et

al.AnnOncol.2013

Jan;24(1):54-59.

6.

WuYL,

et

al.AnnOncol.2015

Sep;26(9):1883-1889.•FLAURA研究达到了其主要终点，PFS和OS均显著获益1PFS率总生存率FLAURA主要研究结果中位PFS,月(26*当

测;

奥希替尼组中的36位患者和EGFR-TKI对照组组中的37位患者结果缺失

•

亚洲人群及L858R亚组患者的HR值均为1.00Ramalingam

SS,

et

al.

N

Engl

J

Med.

2019

Nov

21.

doi:

10.1056/NEJMoa1913662FLAURA

OS亚组分析：各亚组未见一致获益风险比

<1

表示奥希替尼的死亡风险更低地或中央检†各亚组OS获益显示出不一致的趋势：总生存的风险比组间差异最大的是：亚洲和非亚洲患者间*当测;奥27中位OS,月(95%CI)奥希替尼37.1(33.3,41.1)对照EGFR-TKI35.8(27.3,42.8)中位OS,月(95%CI)奥希替尼43.3(33.2,NC)对照EGFR-TKI24.3(20.7,32.6)OS(%)OS(%)奥希替尼用在一线时：亚裔人群OS无差异

亚洲和非亚洲患者的总生存期HR:0.542(95%CI:0.378,

0.772)

奥希替尼

对照EGFR-TKI391.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0非亚洲患者

6989612

15

18

21

24

27

30

33

36

39

42

45

48

51

54

随机分组后时间(月)89

82

75

66

57

38

9

082

69

51

44

36

20

2

0

0处于风险患者数量

奥希替尼

105

对照EGFR-TKI

10486%80%75%52%58%36%

数据截止时，209例患者中发生125例死亡:成熟度60%391.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0

6172156

12

15

18

21

24

27

30

33

36

39

42

45

48

51

54

随机分组后时间(月)156

135

118

100

81

48

8

0137

113

97

87

74

52

15

0

0处于风险患者数量

奥希替尼

174

对照EGFR-TKI

173HR:0.995(95%CI:0.752,

1.319)

奥希替尼

对照EGFR-TKI亚洲患者91%84%

74%64%49%

数据截止时，347例患者中

发生196例死亡:成熟度56%51%1.Park

et

al.

Lancet

Oncology

2016；17：577-89.2.Wu

YL

et

al.

Lancet

Oncol.

2017;18(11):1454–1466.中位OS,月奥希替尼37.1(33.3,41.1)对照35.28患者

(%)•

迄今为止，除了化疗和局部消融治疗外，没有其他明确的治疗方案可供选择2。•

29%接受了含EGFRTKI方案的治疗奥希替尼耐药后的治疗选择奥希替尼

(n=279)EGFR

TKI

对照组

(n=277)接受FST

(n=133)接受FST

(n=180)

首次接受后续（二线）抗癌治疗

无后续抗癌治疗（存活）

无后续抗癌治疗（死亡）

仍进行研究中治疗首次后续（二线）抗癌治疗

其他*

细胞毒化疗†

奥希替尼

含非奥希替尼的EGFR

TKI的方案治疗状况1.RamalingamSS,

et

al.NEngl

JMed.

2019

Nov21.2.

Leonetti

A,

et

al.

Br

J

Cancer.

2019

Sep

30.3.

Soria

JC,

et

al.

N

Engl

J

Med.

2018

Jan

11;378(2):113-125.FST,

首次序贯治疗数据截止日期:

2019年6月25日*指那些既未接受化疗也未接受EGFR

TKI治疗的患者;

†大部分接受细胞毒化疗的患者接受以铂类为基础的化疗方案FLAURA研究中二线治疗情况：奥希替尼组1,2：

EGFR

TKI对照组1,3：•

68%的患者接受化疗；

•

180位接受首次后续

治疗的患者中，85位

患者（47%）交叉至

奥希替尼组（31%的

患者来自EGFR

TKI

对照组），仍有5%

进行研究中治疗（研

究中T790M检测非强

制：FLAURA研究方案

明确规定：如果中央

确定的进展未得到证

实，则该患者当时没

有资格接受开放标签

奥希替尼治疗）。患者(%)•迄今为止，除了化疗和局部消融治疗外，没有29无论一线还是二线，奥希替尼治疗后耐药机制均复杂Leonetti

A,

et

al.

Br

J

Cancer.

2019

Sep

30.奥希替尼二线耐药机制奥希替尼一线耐药机制

•奥希替尼耐药机制未知比例：••一线治疗，40-50%二线治疗，30-40%•奥希替尼耐药机制中组织学转化比例：••一线治疗，15%二线治疗，4-15%无论一线还是二线，奥希替尼治疗后耐药机制均复杂Leonett30EGFR-TKI

with

anti-angiogenesisEGFR-TKIwithanti-angiogenesi31EGFR-TKI

phase

3

studies:

EfficacyEGFR-TKIphase3studies:Effi32EGFR-TKI

toxicity(All

Grade

%,

tested/control)EGFR-TKItoxicity(AllGrade%,33HER2/EGFR第20外显子插入患者靶向治疗新选择：TAK788WCLC发布的摘要号为P1.01-127TAK788治疗HER2/EGFR第20外显子插入突变患者的ORR为43，DCR为86%，中位PFS为7.3个月HER2/EGFR第20外显子插入患者靶向治疗新选择：TAK34EGFR

exon

20insEGFRexon20ins35靶向药物选择需要考虑的问题

药物特点

患者一般状况，脏

器功能突变位点医保、经济承受能

力

伴随突变靶向药物选择需要考虑的问题 患者一般状况，脏医保、经济承受能36主要内容•

概况•

EGFR突变肺癌•

ALK突变肺癌•

ROS1突变肺癌•

RET突变肺癌•

其他有希望的靶点主要内容•概况•EGFR突变肺癌•ROS1突变肺癌•37RETALK：因为年轻，更加值得关注1.2.3.4.5.Tsao

AS,

et

al.

J

Thorac

Oncol.

2016

May;11(5):613-638.Chia

PL,

et

al.

Clin

Epidemiol.

2014

Nov

20;6:423-32.Camidge

DR,

et

al.

Lancet

Oncol.

2012

Oct;13(10):1011-9.SEER

Cancer

Stat

Facts:

Lung

and

Bronchus

CancerTao

H,

et

al.

Thorac

Cancer.

2017

Jan;8(1):8-15.6.7.8.9.10.Kayaniyil

S,

et

al.

Curr

Oncol.

2016

Dec;23(6):e589-e597.Solomon

BJ,

et

al.

N

Engl

J

Med.

2014

Dec

4;371(23):2167-77.Soria

JC,

et

al.

Lancet.

2017

Mar

4;389(10072):917-929.Peters

S,

et

al.

N

Engl

J

Med.

2017

Aug

31;377(9):829-838.Zugazagoitia,

et

al.

J

Thorac

Oncol.

2017.肺癌驱动基因突变情况1ALK+

NSCLC患者具有以下特点…未知驱动基因

32%KRAS

25%EGFR敏感突变

17%AL其他EGFR

4%MET

3%NTRK

1%>1个突变

3%

HER2

2%

ROS1

2%

BRAF

2%

2%

PIK3CA

1%MEK

具有以下晚期疾病表现7-10胸腔/心包积液症状性血栓栓塞事件CNS转移更年轻2-4中位年龄~52岁

vs

~70岁(其他类型NSCLC)从不或少量吸烟者3,5,6~70%的患者从不吸烟RETALK：因为年轻，更加值得关注1.TsaoAS,e381.Dearden,

et

al.

Ann

Oncol

2013;

2.

Gridelli,

et

al.

Cancer

Treat

Rev

2014

3.

Hallberg,

et

al.

Nat

Rev

Cancer2013;

4.

Rikova,

et

al.

Cell

2007;

5.

Soda,

et

al.

Nature

2007;

6.

American

Cancer

Society

2013

7.

Torre,

et

al.CA

Cancer

J

Clin

2015;

8.

Perez,

et

al.

Lung

Cancer;

9/Lancet.

2016

;388(10048):1012-24

2011

(Aug)

Crizotinib,approved

for

1Ladvanced

ALK+

NSCLC(PROFILE

1014)

2014

(Jul)

Alectinibapproved

in

Japan（all

lines）

AF-001JP

J-ALEX

2013

(Jun)

FDA

granted

Alectinib

BTD

for

ALK+

NSCLCpatients

who

have

progressed

on

crizotinib

2007

EML4–ALK

fusiondiscovered

in

NSCLC

2015

(Dec)

Alectinib

FDAapproval

for

ALK-

positive

NSCLCprogressing

on/or

intolerant

to

crizitinib

(NP28761)

2016

(Sep)FDA

granted

Alectinib

2nd

BTD

for

1LALK+

NSCLC

2017

(Feb)

Alectinibapproved

in

EU

(Crizotinib

failure)2L

NP28673

NP28761

2017

(May)Ceritinib

FDA

1L

approval

ASCEND-4Crizotinib

2017

(Nov)Alectinib

FDA

1L

approval

(ALEX)

2013

(Jan)

Crizotinib,approved

1L

in

China

2017

(Apr)

Brigatinib

FDAaccelerate

approval

for

ALK-positiveNSCLC

progressing

on/or

intolerant

to

crizotinib

2L

ALTA-2(NP28673)

2017

(Dec)Alectinib

EMA

1Lapproval

(ALEX)

2014

(Apr)

Certinib

FDA

approved

forALK-positive,

crizotinib

resistant

NSCLC

ASCEND-1/2Profile1029研究

2018

(Nov)

Lorlatinib,

approved

for

the

treatment

of

patients

with

ALK-positive

metastatic

NSCLS

who

haveprogressed

on

1

or

more

ALK

TKIs

(B7461001)NMPA

2018

(Aug)

Alectinib

CFDA

approval

Any

line

(ALEX)

Alectinib

CeritinibBrigatinibLorlatinib如今，ALK通路进展迅速，治疗选择“三代同堂”1.Dearden,etal.AnnOncol2039存活率分布函数PFS

probability4克唑替尼开启ALK+NSCLC靶向治疗时代Solomon,

et

al.

N

Engl

J

Med

2014HR=0.45

(95%

CI:

0.35–0.60)p<0.001102030515257.010.90.601.00.800.40.2

无进展生存期（个月）

PFS(PROFILE1029)

事件，n(%)

中位数，个月克唑替尼

(n=104)

77(74)

11.1

化疗(n=103)

89(86)

6.8HR(95%

CI)P-值a0.40(0.29,0.57)

＜0.0001a单侧分层对数秩检验

Time

(months)克唑替尼成开启ALK+患者靶向治疗时代，成为当时ALK+

NSCLC的标准一线治疗J

Clin

Oncol

34,

2016

(suppl;

abstr

9058)

PFS(PROFILE1014)

Crizotinib

(n=172)

Chemotherapy

(n=171)存活率分布函数PFSprobability4克唑替尼开启A40PFS

estimate%

of

patients

with

AEsALT

=

alanine

transaminase;

GGT

=

gamma-glutamyltransferaseSoria,

et

al.

Lancet

Oncol

20174Ceritinib

(n=189)Chemotherapy

(n=187)

HR=0.55

(95%

CI:

0.42–0.73)Log-rank

p<0.000011.00.80.60.40.2

00Time

(months)961824331521303122716.68.136Ceritinib

demonstrated

a

PFS

benefit

over

chemotherapy

and

had

a

comparable

safety

profile

Ceritinib

was

associated

with

a

high

frequency

of

GI

adverse

events

and

liver

toxicity40302010

0706050100

90

80DiarrhoeaNauseaVomiting

ALTincrease

ASTincrease

GGTincreaseASCEND-4：塞瑞替尼对比化疗的一线研究

16.6个月的PFS刷新了克唑的记录

Efficacy

SafetyPFSestimate%ofpatientswith41PFS

(%)ALEX（阿来替尼）:

主要研究终点

PFSData

cut-off:

30

November

2018Mok,

et

al.

ESMO

2019Time

(months)0100

80604020

062448423630181234.8months10.9monthsAlectinib

(n=152)Crizotinib

(n=151)HR=0.43

(95%

CI:

0.32–0.58)p<0.0001No.

patients

at

risk:AlectinibCrizotinib152135

113

109

98

84

81

81

79

76

69

68

61

49

39151132

104

83

65

48

43

36

33

29

19

19

17

13

1114

3

6HR0.37(n=88)(n=93)Median

PFS,

months38.614.8HR(95%

CI)

0.46(0.31–0.68)Patients

with

CNS

metastases

at

baseline

Alectinib

Crizotinib

(n=64)

(n=58)Median

PFS,

months

25.4

7.4

(95%

CI)

(0.23–0.58)Patients

without

CNS

metastases

at

baseline

Alectinib

CrizotinibPFS(%)ALEX（阿来替尼）:主要研究终点PFSD42PFS

(月)38.634.110.9110.9411.1516.6617.7718.2817.4810.9710

5

01520353025

Alectinib（ALEX,

研究者评

Alectinib（J-ALEX）

克唑替尼（ALEX）

克唑替尼（PROFILE

1014)

克唑替尼（PROFILE1029）

Ceritinib（ASCEND-4)

Ceritinib（ASCEND-8

Ceritinib（ASCEND-8

克唑替尼＋Alectinib

克唑替尼＋Ceritinib

阿来替尼在ALK+

NSCLC的PFS创造了一个新的高峰40回顾性分析

450mg)

750mg)1.CamidgeDR,

et

al.

2018ASCOAbstract

9043.2.PetersS,

et

al.

N

Engl

J

Med.

2017Aug

31;377(9):829-838.3.Takiguchi,et

al.

ASCO2017.4.Solomon

BJ,

et

al.

N

Engl

J

Med.

2014Dec

4;371(23):2167-77.5.WuYL,

et

al.

J

Thorac

Oncol

2018Oct;13(10):1539-1548.6.DeCastro

G,

et

al.WCLC2016PL03.07.7.Cho,et

al.

WCLC2017Abstract

OA

05.07.8.Watanabe

SC,et

al.

Lung

Cancer

2016;17:528-34.

估）不同研究间的横向比较，谨慎解读PFS(月)38.634.110.9110.9411.1543ALEXALTA-1L患者数303275中位随访时间37.8m/23m24.9m/15.2mHR值0.43(0.32-0.58)0.49(0.35-0.68)中位PFS(m)38.6versus10.924versus11ORR82.9%vs75.5%79%vs75%发表文献CamidgeJTO2019CamidgeESMOAsia2019ALTA-1L：布加替尼vs

克唑替尼

III期临床研究Camidge

et

al,

ESMO

Asia

LBA1ALEXALTA-1L患者数303275中位随访时间37.844塞瑞替尼/阿来替尼/布加替尼

一线治疗疗效对比

三期临床研究PFS比较78.110.41107.210.99.210.925.724016.6

16.834.829.40510201530254035PROFILE

1014

(Crizotinib)ASCEND-4

(Ceritinib)ALEX

(Alectinib)ALTA-1L

(Brigatinib)对照组

IRC评估结果对照组研究者评估结果实验组

IRC评估结果实验组研究者评估结果Camidge

et

al,

ESMO

Asia

LBA1塞瑞替尼/阿来替尼/布加替尼一线治疗疗效对比78.1145ALK-TKICNSORR(%)TKInaiveCNSDoR(months)TKInaiveCNSORR(%)2TKIpretreatedCNSDoR(months)2TKIpretreatedCrizotinib18-403.7-26.4NANACeritinib29-627.528-396.9-10.1Alectinib79NR6410.8Brigatinib78NA53-67NA–18.9Lorlatinib177NR53-8714.5-NRESMO

2019

Camidge

et

al.

1487PD:

lorlatinib

IC

ORR

54.4%NA:

not

available;

NR:

not

reached;1:

2

out

of

3

patients;

2:

crizotinib

and/or

next

gen

TKICourtesy

of

Discussant

Dr.Hendriks

ESMO

2019CostaJCO2015*Chow

ESMO2019*

Soria

Lancet2017*GadgeelJCO2016*SolomonLancetOncol2018*

GadgeelAnnOncol2018*ShawLancetOncol

2017*

GettingerLancetOncol2016*

CamidgeNEJM2018ALK-TKIs控制脑转移能力ALK-TKICNSORR(%)CNSDoR(months)462Crizotinib

resistance

n=1592nd

ALK

TKIs

resistance

n=105

Geneseeq

unpublishedALK-TKIs耐药机制—中国真实世界研究数据

Resistan