药物结构与生物活性

关于药物结构与生物活性1第1页，共46页，2022年，5月20日，7点33分，星期六2主要内容第一节药物的结构与活性的关系影响药物到达作用部位的因素药物-受体的相互作用对药效的影响第二节定量构效关系第三节计算机辅助药物设计CADD第2页，共46页，2022年，5月20日，7点33分，星期六3药物作用的三个重要相

给药剂量剂型崩解药物溶出

可被吸收的药物药物利用度吸收、分布、代谢、排泄可产生作用的药物生物利用度药物与靶点相互作用效应药剂相药代动力相

药效相

第3页，共46页，2022年，5月20日，7点33分，星期六4药物分类根据分子水平上的作用方式结构非特异性药物:药理作用与化学结构类型的关系较少主要受药物的理化性质的影响结构特异性药物:活性与化学结构的关系密切作用与体内特定的受体的相互作用有关

第4页，共46页，2022年，5月20日，7点33分，星期六5区别的本质5非结构特异性药物—不与受体结合特异性结构药物—与受体结合第5页，共46页，2022年，5月20日，7点33分，星期六6第一节药物的结构与活性的关系

决定药物发挥药效的因素：药物在作用部位达到有效浓度药物与受体的作用强度（亲和力）影响药物到达作用部位的因素药物-受体间相互作用的影响第6页，共46页，2022年，5月20日，7点33分，星期六7一、影响药物到达作用部位的因素药代动力学性质会对药物在受体部位的浓度产生直接影响。药代动力学性质由药物理化性质决定。对药效影响较大的主要是溶解度分配系数解离度第7页，共46页，2022年，5月20日，7点33分，星期六81、药物的分配系数即药物在生物非水相中物质的量浓度Corg与在水相中物质浓度Cw之比。常用其对数lgP表示评价药物亲脂性或亲水性大小的标准分配系数大,药物的脂溶性高,容易进入通过组织和器官的膜进入到作用部位,分配系数小,水溶性高,容易被输运.药物的分配系数取决于它们的化学结构.第8页，共46页，2022年，5月20日，7点33分，星期六92、药物的解离度很多药物是弱有机酸和弱有机碱,这些药物在体液中可部分解离解离形式存在[水溶性的]——易于转运非解离形式[脂溶性的]——易于吸收药物发挥作用应有适当的解离度药物的解离度增加，会使药物的离子浓度上升，未解离的分子型减少，可减少在亲脂性组织中的吸收离解度过小，离子浓度下降，也不利于药物的转运第9页，共46页，2022年，5月20日，7点33分，星期六10弱酸性药物在酸性的胃中几乎不解离，呈分子型，易在胃吸收（如巴比妥类和水杨酸类）。弱碱性药物易在肠道中吸收（如奎宁、氨苯砜、地西泮和麻黄碱）碱性极弱的药物（如咖啡因和茶碱）在胃中也易吸收。强碱性药物胍乙啶及完全离子化的季铵盐类和磺酸类药物消化道吸收差。2、药物的离解度第10页，共46页，2022年，5月20日，7点33分，星期六11二、药物-受体的相互作用对药效的影响受体：能识别和结合生物活性物质，并产生生物效应内源性活性调节物与受体的相互作用是维持机体机能的基本生理学机制外源性药物可以作用在受体而干扰生理生化作用第11页，共46页，2022年，5月20日，7点33分，星期六12二、药物-受体的相互作用对药效的影响受体激动剂（agonist）：药物与内源性物质一样，产生相似的生物作用受体拮抗剂（antagonist）：药物与受体结合后阻碍了内源性物质与受体结合，而导致生物作用的抑制第12页，共46页，2022年，5月20日，7点33分，星期六13二、药物-受体的相互作用对药效的影响1、药物-受体间相互键合作用2、药物结构中的基团3、药物分子的电荷分布对药效的影响4、立体因素对药效的影响第13页，共46页，2022年，5月20日，7点33分，星期六141、药物和受体之间主要的相互键合作用

第14页，共46页，2022年，5月20日，7点33分，星期六15范德华力指一个原子的原子核对另一个原子的外围电子的吸引作用(VanderWaalsforce,VDW)第15页，共46页，2022年，5月20日，7点33分，星期六16疏水键指药物和受体的非极性基团相互靠拢,排开各自界面上的极性液体,发生缔合使总界面变小,释放能量,这种作用就是疏水作用.

(Hydrophobicbond)第16页，共46页，2022年，5月20日，7点33分，星期六17氢键(Hydrogenbond)第17页，共46页，2022年，5月20日，7点33分，星期六18离子键指药物带正电荷的正离子与受体带负电的负离子之间，因静电引力而产生的电性作用(ionicbond,ion-ionbond)(electrostaticinteraction)第18页，共46页，2022年，5月20日，7点33分，星期六19偶极-偶极作用当药物分子中存在电负性的Ｎ、O、S等原子时，由于这些原子的诱导。是分子中的电荷分布不均匀，形成偶极。该偶极和另一个偶极产生相互静电作用，则称为偶极-偶极键。(dipole-dipoleinteraction)(electrostaticinteraction)第19页，共46页，2022年，5月20日，7点33分，星期六20药物-受体作用的化学本质共价键非共价键离子键范德华力疏水键氢键静电引力

E：静电引力D：偶极相互作用V：分子间引力第20页，共46页，2022年，5月20日，7点33分，星期六21药物-受体作用的化学本质第21页，共46页，2022年，5月20日，7点33分，星期六222、药物结构中的基团药效基团（Pharmacophore）毒性基团（Toxicophore）药动基团（Kinetophore）阿片类止痛药的骨架型药效基团第22页，共46页，2022年，5月20日，7点33分，星期六232、药物结构中的基团第23页，共46页，2022年，5月20日，7点33分，星期六243、药物分子的电荷分布对药效的影响受体是大分子蛋白结构，其电荷分布不均，药物分子亦之药物的电荷密度分布正好与特定受体相匹配，会使药物与受体相互接近，相互作用增加，药物与受体容易形成复合物而增加活性第24页，共46页，2022年，5月20日，7点33分，星期六25苯甲酸酯类局部麻醉药与受体相互作用示意图第25页，共46页，2022年，5月20日，7点33分，星期六264、立体因素对药效的影响药物的立体因素对药效有较大影响,

主要包括:光学异构几何异构构象异构

第26页，共46页，2022年，5月20日，7点33分，星期六27具有等同的药理活性和强度（异丙嗪、丙胺卡因）具有等同的药理活性但强度不同（L-抗坏血栓）一个有活性，一个没有活性（L-左旋多巴）产生相反活性（多巴酚丁胺）产生不同类型的药理活性（丙氧芬右旋镇痛、左旋镇咳）（1）光学异构对活性的影响（1）光学异构对活性的影响第27页，共46页，2022年，5月20日，7点33分，星期六28（2）几何异构对活性的影响产生由双键或环等刚性或半刚性系统导致分子内旋转受到限制几何异构体的理化性质和生理活性都有较大的差异第28页，共46页，2022年，5月20日，7点33分，星期六29（3）构象异构对活性的影响药物和受体作用时，受体会发生构象变化，柔性药物分子也会呈现各种构象，并以某一构象与受体部位结合。此时的药物构象成为药效构象构型、构象有何区别？什么是优势构象？优势构象=药效构象？第29页，共46页，2022年，5月20日，7点33分，星期六30一般的构效关系的研究(SAR)根据同类药物的结构变化，讨论活性变化的有无或趋势定量构效关系用数学函数式表示同类药物结构变化后活性的变化QuantitativeStructure-ActivityRelationships(QSAR)第二节定量构效关系

第30页，共46页，2022年，5月20日，7点33分，星期六31定量构效关系的建立在二十世纪六十年代Hansch和藤田确定了定量地研究构效关系的科学构思和方法“沙星”类药物的设计研发第31页，共46页，2022年，5月20日，7点33分，星期六32定量构效关系使用的参数试图在化合物的化学结构和生物活性之间，用统计数学的方法建立定量的函数关系生物效应=f（结构性质）

第32页，共46页，2022年，5月20日，7点33分，星期六33简介近几十年来，发表的定量关系式已逾千个在预测等方面均取得了一定的成绩同源物的生物活性药物选择性药物代谢动力学的研究及了解药物作用机制二维定量构效关系(2DQSAR)三维定量构效关系(3DQSAR)第33页，共46页，2022年，5月20日，7点33分，星期六34由经典的定量构效关系发展为三维定量构效关系设计中浩繁的计算、数据的存储和处理显示、预测等，均由计算机来完成将药物-受体作用可视化三、计算机辅助药物设计CADD第34页，共46页，2022年，5月20日，7点33分，星期六35三、计算机辅助药物设计CADD第35页，共46页，2022年，5月20日，7点33分，星期六36主要方法

1、基于靶点结构的药物设计—直接法２、基于配体结构的药物设计—间接法

第36页，共46页，2022年，5月20日，7点33分，星期六371、基于靶点结构的药物设计—直接法分子对接（Docking)全新药物设计（denovoDrugDesign）

第37页，共46页，2022年，5月20日，7点33分，星期六38例：沙奎那韦（HIV-PR抑制剂）分子对接38第38页，共46页，2022年，5月20日，7点33分，星期六39基本流程基本方法全新药物设计（denovoDrugDesign）定义活性位点产生配体分子配体分子打分合成，活性测定先导化合物

自动模板定位法(moleculartemplate-directed)生长法原子生长法(atombuild)

碎片生长法(fragmentbuild)

碎片连接法(linked-fragmentapproach)位点连接法(sitepointconnection)

连接法第39页，共46页，2022年，5月20日，7点33分，星期六40２、基于配体结构的药物设计—间接法第40页，共46页，2022年，5月20日，7点33分，星期六41２、基于配体结构的药物设计——间接法药效团模型法（Pharmacophoremodeling）是目前间接药物设计最常用的传统方法，研究思路是通过研究已有分子的三维结构信息，找出与活性有关的三维结构图形，称为药效团（Pharmacophore），以药效团为基础设计新的化合物。软件DISCOCATALYST第41页，共46页，2022年，5月20日，7点33分，星期六42２、基于配体结构的药物设计——间接法基本步骤选择一组活性化合物，作为训练集。构象分析。分析训练集分子多种合理的构象，搜索最低能量构象及合理的其他构象。将训练集分子的构象按一定规则叠合，识别出属于同一活性级别的化合物的共同结构模式，建立分子的三维药效团模型，计算识别药效团的描述符。选择一组活性化合物作为测试集，对药效团进行必要的和合理的修正。用所得的药效团模型搜索数据库，得到待选化合物，并预测新化合物的活性。第42页，共46页，2022年，5月20日，7点33分，星期六43２、基于配体结构的药物设计——间接法已知活性化合物三维结构分析3D-QSAR优化结构优化药效基团虚拟受体先导化合物购买或合成活性测定候选药物优化搜寻第43页，共46页，2022年，5月20日，7点33分，星期六44本章要求理解药物的理化性质对活性的影响掌握结构非特异性药物、结构特异性药物、药效团熟悉药物-受体结合方式及对药效的影响