无菌保证工艺与注射剂质量风险管理(matao)

无菌保证工艺与注射剂无菌质量风险管理华瑞制药

2007-09马涛ma.tao@2007-09-1-内

容1、

无菌保证工艺探讨2、注射剂无菌质量风险管理2007-09-2-无菌保证工艺2007-09-3-无菌保证工艺„

范围‹与产品无菌保证相关的所有工艺体系‹‹‹‹‹环境设备原材料生产过程灭菌工艺‹‹人员卫生质量保证文件体系2007-09-4-两类无菌保证工艺„

最终灭菌工艺－无菌保证值不小于6„灭菌F0值通常不小于8„特定条件下F0值可低于8„

非最终灭菌工艺－无菌保证值不小于3„产品采用无菌灌装工艺，密封后适当加热以提高无菌保证水平－部分小针„密封后完全不加热－冻干粉针和无菌分装粉针2007-09-5-F0、污染菌与无菌保证值的关系„

SAL＝F0/D–lgN0„

SAL:无菌保证值，无菌保证水平（微生物残存概率）的负对数„

F0:灭菌工艺的标准灭菌时间„

D：121度下污染菌的耐热参数„

No：灭菌开始前的污染菌数2007-09-6-EMEA灭菌工艺的决策树能否121℃，15分钟湿热灭菌是否能否采用F0>8的湿热灭菌，以达到SAL≤10-6121℃，15分钟湿热灭菌是否采用F0>8的湿热灭菌，以达到SAL≤10-6能否对药液除菌过滤否是无菌原料，无菌配制无菌灌封药液除菌过滤及无菌灌封2007-09-7-灭菌工艺与灭菌前微生物控制的关系灭菌工艺

灭菌前微生物控制要求

类别过度杀灭

低，不必每批监控污染菌F0≥12最终灭菌工艺，无菌保证值≥6残存概率

高，应每批监控污染菌，尽量加入除菌过滤器，应有原料微生物标准F0≥8F0<8很高，必须采用除菌过滤，每批监控灭菌

非最终灭菌前污染菌（或过滤前污染菌），监控每批

工艺（无菌灌装区的环境生产工艺）无菌保证值≥32007-09-8-质量风险管理2007-09-9-质量风险管理„

识别质量风险的诱因„找出产生质量偏差的潜在原因„

评估质量风险的大小„质量危害的严重性＋出现的可能性„

制定降低质量风险的措施„针对产生偏差的原因„

监督措施的运用和效果„质量管理体系的效率2007-09-10-注射剂的质量特点„

最终灭菌注射剂„„„静脉、非静脉注射剂液体制剂，有微生物繁殖所需的水分体积大，对热源、微粒要求高，热传递慢且不易均匀„体积小，热传递均匀，对热源微粒要求相对低„

非最终灭菌注射剂„无菌保证取决于更多方面的因素2007-09-11-最终灭菌产品无菌保证的主要环节产品无菌保证无菌保证管理体系灭菌工艺灭菌前微生物污染

包装密封性灭菌设备二次灭菌工艺验证

设备和生产过程原料生产环境生产时限污染2007-09-12-产生无菌质量偏差的两大类因素„

生产工艺„灭菌工艺„配制、灌封工艺„

生产与质量管理„„„生产设备及其管理生产过程及其管理无菌保证管理体系2007-09-13-灭菌工艺的风险评估„

氨基酸灭菌工艺121℃，F0

8-12„„„潜在风险：灭菌程序的F0值偏低后果：灭菌不彻底措施：设计与建造优良的灭菌设备，充分的验证，严格的日常管理„水循环式旋转灭菌釜，热均匀性好，多点温度控制，防止二次污染„„„„验证热穿透标准8≤F0平均－3SD

≤F0平均＋3SD

≤12温度探头每3个月校验一次，每年再验证热穿透微生物挑战试验体现最差条件每天监测灭菌冷却水2007-09-14-灭菌工艺的风险评估„

质量风险评估„灭菌釜的设计和验证可保证灭菌工艺的适用性，即产品能均匀受热，使其F0达到8-12„微生物挑战试验证明F0在最小时，产品灭菌前污染量≤1000CFU/瓶，且污染菌在产品中D值≤1分钟时，无菌保证水平≤10-6„„不会发生二次污染风险水平：可以接受2007-09-15-原材料和内包装材料的风险评估„

潜在风险„微生物质量缺陷„后果：可导致产品灭菌前微生物含量失控„

产生风险的原因„„供应商质量保证不完善注射用水系统设计或管理不完善2007-09-16-原材料和内包装材料的风险评估„

管理措施„„„„„„采购标准控制原辅料微生物限度供应商均按SOP规定经过严格筛选每批检查微生物含量，严格管理仓储条件输液瓶定点采购，热塑封装，防止淋湿和昆虫污染注射用水80℃以上高速循环按照SOP对总回水口每日取样，对其它使用点每周循环检验微生物和内毒素„

风险水平：年度质量回顾证明质量稳定，可以接受2007-09-17-灭菌前各工序风险评估„

潜在风险：灭菌前微生物失控„

后果：超出已验证的灭菌工艺的范围，导致灭菌不彻底„

原因：„„„„„设备清洁、消毒不当包装容器清洗不当生产环境和操作人员引入关键设备偏差残留微生物在适宜的条件下繁殖2007-09-18-灭菌前各工序风险评估„

管理措施（监控）„„„„制定灭菌前微生物含量警戒、纠偏、合格标准SOP保证灭菌前微生物含量样品的代表性样品应反映最差情况年度质量回顾可反映整体状况2007-09-19-灭菌前各工序风险评估„

管理措施（设备清洁）„„„计算机管理设备的状态经验证的CIP和SIP程序由计算机控制关键参数：水温，清洁剂浓度，流速，时间，阀门的开闭，蒸汽温度，压力等„SOP详细规定各种生产计划模式下CIP、SIP的周期与有效期2007-09-20-灭菌前各工序风险评估„

管理措施（消除生产环境和人员造成的污染）„„„„„„„„符合欧盟动态标准的洁净区备料和配液为C级灌装为C级背景下的局部A级压盖为C级A级下连续微粒监测，C级区每周监测HVAC系统由计算机控制的恒风量送风每年2次DOP测试计算机自动配液与灌装，最大限度减少人员接触原料的机会2007-09-21-灭菌前各工序风险评估„

管理措施（工艺和关键设备偏差）„„控制各步骤的时限选用国际著名厂商的药液过滤器，使用前后完整性测试，使用周期经过验证„„发生偏差后增补灭菌前微生物含量样品SOP明确规定了发生诸如停电、通风系统故障、环境卫生状况超标等偏差后应采取的相应措施。„洗瓶设备经清洗效果和微生物残留验证。设置了洗瓶水过滤器压差和水压低限保护传感器。2007-09-22-灭菌前各工序风险评估„

风险评估„对每年数千个灭菌前微生物检查结果的回顾性评价，可以证明风险得到了有效的控制„生产环境动态监控数据回顾性评价证明洁净环境状况良好„„关键生产设备得到良好维护，极少发生偏差灭菌前各工序风险可以接受2007-09-23-灭菌工序的风险评估„

潜在风险„„„灭菌不完全或过度灭菌二次污染已灭菌产品和未灭菌产品混淆„

后果：达不到无菌保证的要求„

原因„„„记录仪表故障，关键灭菌参数数据失真热交换器泄漏，导致热传递介质染菌管理不当2007-09-24-灭菌工序的风险评估„

管理措施„„„启动灭菌程序之前，操作人员必须确认灭菌设备、灭菌工艺、测温探头均在验证或校验的有效期内。灭菌全过程处在自动控制系统和监测显示系统两套相互独立的监控系统以及操作人员的监督之下。每天对冷却用的注射用水取样检查微生物水平。每季度对热交换器进行泄漏检测。2007-09-25-灭菌工序的风险评估„

管理措施（防止混淆）„„„„„整个灭菌工序所在区域与外界上锁隔离采用能防止未灭菌产品非法离开灭菌车的装置。待灭菌区与已灭菌区之间上锁隔离。在每个灭菌产品装载车上放置灭菌指示胶带。灭菌结束后的产品必须在已灭菌区卸载，并计数。封签的解封由双人负责。„严格的物料平衡。采用自动化灭菌车装载与卸载设备，最大限度地避免人员操作带来的风险。2007-09-26-灭菌工序的风险评估„

风险评估„„„从未发生已灭菌产品与未灭菌产品的混淆事件。从未出现灭菌过程的F0值低于内控限度。灭菌冷却水的微生物检测和热交换器的泄漏试验结果表明，没有发生热交换器的泄漏事件。„风险水平评级：可以接受。2007-09-27-灯检与包装工序风险评估„

潜在风险：存在极少密封破坏的产品„

后果：个别产品污染微生物„

原因：包装材料的缺陷，意外的撞击，剧烈变温2007-09-28-灯检与包装工序风险评估„

管理措施„对粗洗后的玻璃瓶逐瓶进行灯检，将有缺陷的剔除„„„产品逐瓶灯检，将有缺陷的产品剔除灯检工经培训考核。灯检工定期接受视力检查。灯检工每连续灯检40-60分钟后，眼睛必须休息10分钟„灯检合格的产品均采用泡塑材料和外纸箱进行保护。外包装通过严格的跌落试验，确保其对产品的保护作用。2007-09-29-灯检与包装工序风险评估„

风险评估„已最大限度地避免有密封缺陷的产品被放行上市。„„市场投诉率可以接受风险可以接受2007-09-30-生产过程微生物学质量监控的风险评估„

潜在风险„样品缺乏代表性检测结果不科学„„

后果„造成生产过程的微生物学质量处于受控状态的假象。„产品无菌质量不合格，但被错误地判为合格产品而放行上市2007-09-31-生产过程微生物学质量监控的风险评估„

原因检测方法不科学取样方案不科学，使得样品不具有代表性„„„

管理措施„„在每批产品灌封的开始、中间、结束均取样，进行灭菌前含菌量的检测和污染菌的耐热试验所有原辅料的含菌量检验方法、产品灭菌前的含菌量检测方法及污染菌的耐热试验方法均经过科学的验证2007-09-32-生产过程微生物学质量监控的风险评估„

风险评估„检验方法均经过验证，取样方案可确保样品的代表性„风险水平评级：可以接受2007-09-33-产品密封系统的风险评估„

潜在风险„产品的包装密封存在缺陷，无法确保产品在有效期内的密封完好性„

后果：产品无菌得不到保证„

原因：包装密封材料和密封方法设计不合理2007-09-34-产品密封系统的风险评估„

管理措施„„„胶塞、玻璃瓶和铝盖供应商经过定期审计。抽样监测轧盖后的铝盖钮力矩，应符合标准。在密封系统的部件发生变更时，必须评估其对密封系统完好性的影响，必要时重新进行密封完好性验证。„密封系统的密封完好性经过验证：符合美国针剂协会（PDA）和美国USP有关专论的要求„

风险评估：可以接受2007-09-35-管理和操作人员的风险评估„

潜在的风险：各种人为差错„

后果：各种偏差„

原因：培训，经验，责任心„

管理措施„„严格的招聘制度和多层次的培训计划。20年来符合国际先进GMP的无菌药品生产实际经验。生产质量系统员工队伍非常稳定„对关键作业实行双重复核机制。对质量相关文件的管理制度。„

风险评估：可以接受2007-09-36-质量评价程序的风险评估„

潜在风险：遗漏关键控制点„

后果„„对所出现的偏差不能进行正确的判断和处理。无菌质量不合格的产品被错误地评判为合格产品而放行上市„

原因„„缺乏科学合理的质量评价程序。对偏差的处理程序和组织架构欠缺科学合理性2007-09-37-质量评价程序的风险评估„

管理措施„严格的质量评价程序：批生产记录必须经过各工段长和生产工艺工程师的审核；中间控制记录、质量检验记录必须经相应的负责人审核。在此基础之上，QA质量评价员、质量管理室主任对批生产和控制记录进行双重审核。„„设计了科学合理的批评价记录表所有偏差均经微生物专家审核；如与无菌质量相关，必须成立包括微生物专家在内的专家组对偏差进行调查，撰写偏差调查报告，质量总监根据调查报告的意见决定产品是否放行。„质量评价人员的资质和经验2007-09-38-无菌质量管理体系的风险评估„

潜在风险„对影响药品无菌质量的相关因素不能实施科学有效的管理。在生产和质量管理过程中产生失控的偏差„„

后果„„„不能持续稳定地保证产品的无菌质量对所出现的偏差，不能准确判别和处理无菌质量不合格的产品被放行上市„

原因„„包括组织机构和体系文件在内的管理体系设计不合理缺乏科学合理的资源配备2007-09-39-无菌质量管理体系的风险评估„

管理措施„组织机构合理。生产和质量管理人员素质高，能力强。质量总监掌握最终产品放行权。„质量管理体系文件以产品无菌风险分析-风险预防为基础。如变更管理、偏差管理、质量风险管理、参数放行基本原则、年度产品质量回顾、GMP自检、供应商的质量审计和确认、灭菌工艺验证等等。„„微生物专家参与质量决策。公司配备先进的微生物学仪器，聘用了具有足够专业知识和丰富经验的微生物学专业人员。2007-09-40-非最终灭菌工艺的风险管理„

无菌灌装工艺的要旨是降低、消除导致污染的各种可能性„„„„„„环境原料生产过程设备人员卫生质量管理体系2007-09-41-非最终灭菌工艺的风险管理„

无菌作业区的环境控制„„良好设计的厂房－空调净化系统－工艺布局动态监控环境和人员的微生物污染的计划和方法„连续或间歇尘埃粒子计数仪、浮游菌采集仪„„环境和人员清洁、消毒的SOP定期检查、维护、验证空调净化系统„高效过滤器泄漏率测试仪„„对环境偏差调查、恢复的方法与措施对污染菌的鉴别－API微生物种鉴别系统2007-09-42-非最终灭菌工艺的质量保证„

生产过程控制„

非无菌生产过程－控制微生物污染为目的„

严格的原料微生物标准