心肌淀粉样变的认识和误诊教训

心肌淀粉样变的认识和误诊教训CardiacAmyloidosis：Lessons

andLearning心肌淀粉样变性（cardiacamyloidosis,CA）是由于异常折叠蛋白分子构成的不可溶性纤维沉积物在心肌聚集而导致的以心力衰竭、心律失常和心肌缺血为主要表现的临床综合征CA是限制性心肌病、浸润性心肌病、间质性心脏病（interstitialheartdisease）、蛋白质折叠病、肿瘤性心脏病（oncocardiology）的范例，研究此病具有重要学术价值定义和意义CA的最常见类型—AL型从出现症状到死亡的平均时间为6个月，恶性程度高于癌症，但如及时诊断和治疗病程可延长到6年，误诊是高死亡率的主要原因，早期诊断具有重要临床价值1858年RudolfVirchow首先发现组织沉积物与碘和硫酸的反应类似植物的淀粉反应，故名Starch-like或amyloid1922年发现淀粉样沉积物的刚果红反应，1927年发现淀粉样沉积物的苹果绿双折射反应定义和意义免疫球蛋白轻链（AL）型CA（原发性CA）:常见甲状腺素转运蛋白相关（TTR）型CA:较常见突变型TTR型CA（家族型CA）:少见野生型TTR型CA（老年型CA）:较常见血清淀粉样蛋白A（AA）型CA（继发性CA）:少见孤立型心房CA:罕见

CA的临床分型

CA的临床分型每年新发病例约10/百万，我国每年约13000人，可能低估骨髓浆细胞克隆分泌免疫球蛋白轻链/重链增多,λ轻链异常折叠多于κ轻链，浸润心肌，可溶性前体物被心肌细胞内吞产生毒性，抑制收缩和舒张功能2/3为男性，首诊平均67岁乏力、呼吸困难、眼睑紫癜、舌体增大、下肢水肿、颈静脉怒张、胸腔积液、体位性低血压、心律失常、心绞痛、腹泻/便秘、周围/自主神经病变淀粉样变性的脏器：心、肾各70%，肝、软组织各17%，周围和自主神经各15%，胃肠10%

AL型临床表现野生型TTR显著多于突变型TTR限制型心肌病的症状和体征，但发展较慢突变型CA涉及110种甲状腺素转运蛋白基因变异绝大多数TTR型CA为男性患者多数有周围和自主神经病，半数有腕管综合征，早于心脏表现8-10年左室室壁厚度大于AL型，但预后显著好于其他类型CA，平均生存时间6年（AL型6个月）

TTR型临床表现生物标记物：肌钙蛋白和NT-proBNP增高，指导治疗和预后心电图：晚期肢体导联QRS低电压、假性心肌梗死波形、胸前R波递增不良、心房颤动、II度AVB超声心动图：CA预警的一线技术LV和RV室壁严重和普遍增厚、心肌颗粒状闪光，早期室间隔基底部收缩期纵向应变下降早期LVEF正常，短期迅速下降（每月下降5%）双室缩小、双房增大、下腔静脉深吸气无塌陷左室腔舒张期云雾状回声，心尖附壁血栓E/e’增大，三尖瓣反流压差增大实验室检查超声心动图超声心动图磁共振显像：室壁厚度的准确测量，弥漫性透壁性心肌纤维化提示淀粉样沉积，与预后相关核素显像：99Tc-磷酸盐示踪剂与甲状腺素转运蛋白结合，可用于AL型和TTR型CA的鉴别脐周皮下脂肪抽吸+骨髓穿刺：85%患者刚果红染色阳性，可代替心内膜心肌活检心内膜心肌活检：100%刚果红染色阳性，CA诊断金标准血清轻链测定：有假阳性质谱分析；可准确区分AL型和TTR型CA实验室检查淀粉样沉积物的苹果绿双折射淀粉样物质在刚果红染色偏振光下呈现苹果绿色

诊断金标准：心内膜心肌活检在光镜下，淀粉样物质呈无定形的均匀嗜伊红性物质(箭头所示)，刚果红染色阳性

无条件做心内膜心肌活检可行肾脏、直肠黏膜、腹部皮下脂肪活检

由于心肌弥漫性浸润，心肌活检的敏感性可达100%

AL型CA的诊断流程常规治疗心衰的利尿剂和“金三角”疗法对CA不利除颤-起搏器和左心室辅助装置对CA效果不佳心内血栓和房颤患者应抗凝治疗常用化疗药物：万珂（硼替佐米，bortezomib）:蛋白酶体的高选择性可逆抑制剂，可降解错误折叠的蛋白马法兰（左旋苯丙氨酸氮芥，melphalan）:多发性骨髓瘤的首选药物地塞米松（dexamethasone）环磷酰胺（cyclophosphamide）

AL型治疗方法免疫调节剂：沙利度胺（thalidomide）来那度胺（lenalidomide）泊马度胺（pomalidomide）单克隆抗体：NEOD001自体造血干细胞移植（ASCT）常用化疗方案：M+D，C+T+D，C+B+D，B+M+D心脏移植和肝脏移植

AL型治疗方法

AL型CA的诊疗流程AL型CA的诊疗流程

TTR型CA的诊断流程

TTR型CA的诊断流程TTR型CA的试验药物

TTR型CA的试验药物

病例1中华心血管病杂志2006年12月第34卷第12期：1133-8.中国11省市队列人群危险因素与心血管病发病危险的比较（n=30378）中华心血管病杂志2006年12月第34卷第12期：1133-8王秉湖，男，76岁，因胸闷、乏力、憋气1月余，加重1周于2014-9-10入院，1952年清华大学毕业，著名海洋学家2月前查体发现血清TnT升高，于北京大学人民医院行冠状动脉造影示LAD近段管腔不规则，D1、D2开口局限性狭窄<50%，D2近段狭窄<50%超声示室间隔和左室后壁均增厚，以室间隔增厚为著，约17mm，诊断为冠状动脉粥样硬化、肥厚型心肌病，患者症状好转出院1月前出现胸闷、憋气症状，活动后加重，于北京大学人民医院复查超声示左室壁弥漫性增厚，以室间隔和左室下后壁为著，厚约18mm，未作特殊处理近1周上述症状加重，行走500米左右心悸、憋气严重，于我院复查心脏超声示室间隔和左室后壁均19mm，LVEF73%,

为进一步诊疗入院

病例1高血压病史15年，血压最高150/90mmHg，长期口服缬沙坦80mgqd，血压控制在130-140/70-80mmHg，近1年因血压偏低停药，停药后血压波动于90-110/50-80mmHg38年前胃溃疡出血;腰椎管狭窄10余年;20年前曾行右侧腹股沟疝修补术及阑尾切除术;8年前曾行前列腺电切术T：36.5℃,P：75,R：17,BP：110/63mmHg双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音。心前区无隆起，未见心尖搏动，心浊音界正常，心率75次/分，律齐，心音低钝，各瓣膜听诊区杂音未闻及病理性杂音。双下肢轻度水肿诊断：1.肥厚型非梗阻性心肌病，心功能III级（NYHA）；2.冠状动脉粥样硬化；3.高血压病（I级，中危）

体格检查

心电图

动态心电图平均心率:75最大心率：97最小心率591.窦性心律2.偶发房性早搏3.多源室性早搏，有时呈二联律4.P波增宽5.异常Q波I、aVL6.一过性ST-T改变V4-V67.逆钟向转位8.电轴左偏实验室检查血常规、尿常规、便常规、凝血系列、生化、甲功等大致正常

2014-09-11

2014-11-11BNP：1529.2pg/ml（0-100）

3281.0pg/ml（0-100）

心肌酶：MYO294.5ng/ml（25-58)

317.7ng/ml（25-58）

CK-MB9.41ng/ml（0.94-4.88)

4.90ng/ml（0.94-4.88）

hsTNT132.1ng/L（0-17）

166.4ng/L（0-17）胸部CT2014-11-112014-09-11超声心动图（2014-9-11）左房42mm,左室36mm，右房40mm×48mm，右室17mm，室间隔基底段20mm，室间隔中间段21mm，左室后壁17mm，左室侧壁16mm，升主动脉32mm，主肺动脉21mm,LVEF:53%室壁动度正常。心包腔内探及液性暗区，右室前壁处4mm，左室侧壁2mm。左胸膜腔探及上下径82mm，前后径89mm三角形片状液性暗区，右胸膜腔探及上下径84mm，前后径122mm片状液性暗区收缩期左房内探及分布局限的二尖瓣返流束收缩期右房内探及分布局限的三尖瓣返流束，最大返流压差约40mmHg,估测肺动脉收缩压约45mmHg舒张期左室流出道内探及分布局限的主动脉瓣返流束二尖瓣前向血流E峰76cm/s，DT190ms5、二尖瓣环间隔处运动速度e'=2.8cm/s治疗经过入院后给予倍他乐克缓释片47.5mgqd，并根据心率、血压情况逐渐加至142.5mgqd，同时口服呋塞米20mgqd，螺内酯20mgqd，间断应用静脉利尿剂2014-10-21及2014-10-31行胸腔穿刺引流术引流胸腔积液治疗经过住院期间胸闷、气短、乏力、食欲差等症状无明显缓解2014-12张运院士会诊行床旁超声示：VEF35%，三尖瓣中度返流，二尖瓣轻-中度返流，心包少量积液，左室向心性肥厚，心肌呈斑点状回声增强，室壁动度降低，左室前壁和后壁有液性暗区。双侧大量胸腔积液，已胸腔引流12,000ml淡黄色液体高度怀疑淀粉样变性心肌病可能，建议行心肌活检或皮下脂肪活检以明确诊断患者转院至北京朝阳医院救治，亦高度怀疑心肌淀粉样变性，患者拒绝活检，病情进行性恶化，于2015-1去世病例2郝志国，男，59岁，因活动后胸闷、喘憋10月余于2015年5月10日入院现病史：10个月前活动后出现胸闷、喘憋，伴腹胀，双下肢水肿，无胸痛、心悸，无头晕、晕厥，无发热，无关节疼痛，无夜间阵发性呼吸困难等，于2015-8-27就诊于解放军第401医院，行冠脉造影未见明显狭窄病变，给予拜阿司匹林、尼可地尔等药物治疗，效果不佳。8个月前活动百米后即出现胸闷喘憋，活动耐力明显下降，此后先后就诊于青岛市立医院、青岛阜外心血管医院、青岛大学医学院附属心血管医院，诊断为肥厚型心肌病，给予比索洛尔、曲美他嗪、速尿、螺内酯等治疗，上述症状仍未控制，遂来我院就诊既往史：既往有肝囊肿、肾结石、前列腺增生、高尿酸血症病史，否认高血压、糖尿病等其它慢性病史，无食物及药物过敏史，无重大外伤及输血史个人史：吸烟史30余年，约20支/天，无饮酒史病例2T36.4℃，HR77，BP126/88mmHg神志清，精神可双肺呼吸音粗，左肺底可闻及湿啰音心率77次/分，律齐，未闻及病理性杂音双下肢凹陷性水肿心电图：窦性心律，ST-T改变，左前分支传导阻滞，（V1-V3）r波递增不良体格检查实验室检查2015-8-27冠状动脉造影（中国人民解放军第401医院）冠脉造影结果示左主干、前降支、左旋支及右冠均未见明显狭窄TIMI血流3级实验室检查2015-11-2心脏超声

EF0.66，非对称性肥厚型心肌病，心包积液（少量）2015-12-30心脏超声EF0.63，肥厚型心肌病（非梗阻性），主动脉瓣返流（轻度），二尖瓣返流（轻度），左室舒张功能减低2016-2-16心脏超声

EF0.53，双房增大，左右室壁增厚，三尖瓣返流（中度），二尖瓣返流（轻度），左右室收缩功能低限，左右室舒张功能明显减低，考虑心肌受累疾患2016-3-23心脏超声EF0.44，肥厚型非梗阻性心肌病，双房扩大，三尖瓣返流（中-重度），二尖瓣返流（轻度），左室收缩功能减低，心包积液（少量）实验室检查2016-4-11心脏超声EF0.40心肌病变双房扩大左室向心性肥厚，二尖瓣返流（轻度），三尖瓣返流（中-重度），左室收缩及舒张功能减低，心包积液（少量）2016-5-9心脏超声EF0.41心肌病变（淀粉样变性可能性大）双房扩大左室向心性肥厚，二尖瓣返流（轻度），三尖瓣返流（中-重度），左室收缩及舒张功能减，心包积液（少量）EF患者半年期间左室收缩功能明显降低实验室检查2015-12-30动态心电图

窦性心律不齐房性早搏室性早搏ST-T改变2016-3-24腹部及泌尿系超声淤血肝肝多发囊肿前列腺增生腹水（少量）心内科入院诊断

心肌病变淀粉样变心肌病？心功能III级（NYHA）高尿酸血症肝囊肿前列腺增生肾结石

入院后心电图窦性心律V1-V3R波递增不良ST-T改变2016-5-25入院后心脏超声IVS26mm，LVPW21mm

左室心肌斑点样回声增强呈毛玻璃样改变少量心包积液LVEF40%E/e’=16.9舒张功能减低提示：心肌病变淀粉样变心肌病入院后常规化验cTnI

〈0.01ug/mlTC

2.57mmol/LFBG

3.66mmol/LALT18u/LAST

22u/LLDL-C1.86mmol/LTG

0.83mmol/LALB29.3mmol/LCr

99umol/LGLB50.6mmol/LPT-INR1.77BNP

3090pg/mlCRP14mg/LDD-i3.27ug/mlFT31.95pmol/LESR71mm/h血常规、ANCA及抗心磷脂抗体均未见异常入院后蛋白电泳血清蛋白电泳可见M蛋白

免疫球蛋白电泳免疫球蛋白电泳及血轻链结果提示免疫球蛋白为κ轻链型骨髓细胞学骨髓细胞学结果提示：浆细胞比例增高骨髓象骨髓活检骨髓流式细胞学骨髓病理及流式细胞学：符合浆细胞肿瘤表型心脏磁共振

左右心房增大，左室及室间隔各段心肌增厚并心内膜下心肌轻度强化，部分乳头肌异常强化，结合病史心肌淀粉样变不除外腹部皮下脂肪活检腹部皮下脂肪活检结果示未查见明显淀粉样物质沉积，刚果红染色（—）血液科入院诊断：1、多发性骨髓瘤（DS分期I期，ISS分期III期B组IgGκ）2、心肌病变淀粉样变心肌病心功能III级（NYHA分级）

治疗经过于2016.7.8开始给予B+D方案化疗（硼替佐米2.4mg，d1，d4，d8，d11，地塞米松20mg，d1-2，d4-5，d8-9，d11-12）。患者自觉胸闷较前好转，可平卧，下肢水肿较前减轻，复查肝肾功较前无明显下降，电解质正常，BNP较前降低（4247pg/ml降至3564pg/ml）治疗经过患者于2016.7.22晨