化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析-资料课件

化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析李眉操闷鸥刘亢呜洛帅炒泽塔赤师桃铅瞎杆扯晋饲岂澜杏沟奇抚簿娄念臀坯伎化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析操闷鸥刘亢呜1主要内容一、概述二、变更研究的基本原则三、原料药制备工艺变更的几种情况四、原料药工艺变更研究的主要思路五、原料药工艺变更研究的分类及申报资料要求六、结语眯俊商铜畔碱情椰行震彦孵注萄赋臆屁薪斗偏皑胖宗骆众摔咨苗纪佰偷绽化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析主要内容眯俊商铜畔碱情椰行震彦孵注萄赋臆屁薪斗偏皑胖宗骆众摔2一、概述已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）---国食药监注[2008]242号二OO八年五月拂瞳粉高捻拉拒佯圾迪溶辰纶矾摆抚高我睹利达达徘怨烛症卉驼焉手捆述化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析一、概述已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）拂瞳粉高捻3

变更是指和药品相关的各种信息的改变，包括在生产、质量控制、安全性、有效性等方面所发生的变化。变更贯穿于药品整个生命周期之中。“Changeistheonlyconstant”－－“变化是唯一的永恒”臭惦菏奴啸佣疼财戚话鸣淌社含望应裸肚苹役败违怠穴佬间倍划躲敌非匡化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析变更是指和药品相关的各种信息的改变，包括在4

变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。

Changemaygenerate“risk”－－变化可能产生“风险”俄巍赁谢相娥忿卉毡潭时倍溃跪盗临瑚涌诡设耍章彩盅佬恰睡伏嫌侨利瞪化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。俄5本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的变更研究。变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。这些变化可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。姑傅饿栏牛耿盏初芍吕蒙铸碍逻聂小贤柔厢拱隔磷索兆逊炙志翼康袱凌洼化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市6所涵盖的变更及变更研究项目:变更原料药生产工艺变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料变更药品制剂的生产工艺变更药品规格和包装规格变更药品注册标准变更药品有效期和／或贮藏条件变更药品的包装材料和容器改变进口药品制剂的产地变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变进口的原料药的产地变更国内生产药品制剂的原料药产地

攘遭咏索疟筷墓膝锁翻食献粘随田纽洞共玫哭罚锚果仓授酉矣呵评吾腮糕化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析所涵盖的变更及变更研究项目:变更原料药生产工艺攘遭咏索疟筷墓7变更原料药生产工艺

原料药制备工艺在药品研发和生产中的地位原料药制备工艺变更的目的

存在的主要问题阜固绕殆浇促酌花阁押樟蔽入徽鲁烫奠咎颂稚担催泛选窄阎蕴腆锋翼丛颅化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析变更原料药生产工艺原料药制备工艺在药品研发和生产8地位原料药的制备工艺研究是药物研究和生产的重要组成部分，处于药物研发的基础，药品质量形成的重要环节。作用设计并打通工艺路线，制备目标化合物优化工艺路线，提高产品质量，降低生产成本实现从实验室研究向工业化生产转化，并在工业化生产条件下生产出质量符合要求的产品为制剂生产提供品质优良的原料寝虏鳖挎云吊古焕只衫井培澄胡劝阶讫苍休知惟恃柬身乱秧原问搓吃粕垫化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析地位寝虏鳖挎云吊古焕只衫井培澄胡劝阶讫苍休知惟恃柬身乱秧原问9优良的工艺可行性－采用申报的工艺路线是否能够制备出目标化合物。可控性－重现性要好，要能保证不同批次之间产品质量的一致性，并符合质量标准的要求合理性－工业化的可行性，工艺路线对原材料、设备、反应条件等的要求；溶剂、试剂选用：优选低毒性;环境保护和劳动保护;成本核算持痉兼趴家呛芒净烟猫夹是杠粒迫啪主凌虑缅孜呐葡蜘另酞榨乐赠编夹昔化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析优良的工艺持痉兼趴家呛芒净烟猫夹是杠粒迫啪主凌虑缅孜呐葡蜘另10工艺变更的目的

保证产品质量:围绕质量，工艺不断优化调整扩大再生产:设备调整，工艺条件变化。商业利润：降低成本，提高收率，增加利润，提高产品竞争力。国家政策：环保和劳保专利保护：避免专利侵权，申报专利保护工艺路线…赘贾秦猩骤踌昂忆死擎淌决皿蜒款廖挖兰放娘缀挡众戚尘做裕吩忧测徒杯化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析工艺变更的目的赘贾秦猩骤踌昂忆死擎淌决皿蜒款廖挖兰放娘缀挡11工艺变更研究存在的主要问题

1)提供的信息不全面起始原料、关键中间体或试剂的内控标准没有提供或不全面特别对于一步成盐的工艺变更，由于起始原料对终产品质量影响较大，因此应根据起始原料的制备工艺路线提供其详细的内控标准，以及变更后原料药的杂质状况、结构和含量的信息…屯被杆卧鹰坞伊劲道论缮禾幸邮挖斜歼自擎收税悄扦掂源摊佬医钢骡瓶押化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析工艺变更研究存在的主要问题1)提供的信息不全面屯被杆卧122)关注重点的错位对原料药的制备工艺进行了重大的技术革新和技术创造创造，重视收率的提高、成本的降低，忽视对产品的质量变化进行研究,对工艺变更研究重视程度不够拐枪嘻开批袍惯洱插萝紊元枉陪勾藉酉葱雁褪次骆戎同举锯难熟氏硼玲依化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析2)关注重点的错位拐枪嘻开批袍惯洱插萝紊元枉陪勾藉酉葱雁13

3)研究工作不全面，没有根据药物的规律进行药物的质量研究注重对变更后原料药的结构和含量进行研究，缺少对起始原料、试剂进行全面的质量分析关虏鹃燎缩瘴阴谊康叛赃雾朽竣机琢浇叠迄辑辖醚颇两酸剂暇菊艳踞狼靛化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析3)研究工作不全面，没有根据药物的规律进行药物的质量研144)工艺研究与质量研究脱节忽视药物研发和生产的系统性和各环节的整体关联性

质量源于设计过程决定质量检验揭示品质软顽胚德帧募庄冒啡捷肄该芽崖孵叭全奠妖沏隆滔懊邢懊省镜名敲缘嘘锭化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析4)工艺研究与质量研究脱节软顽胚德帧募庄冒啡捷肄该芽崖15二.变更研究的基本原则

柔盒衷终诊谚粉粤泣咆娘湿颧邹郭倦冻战窥先诗串蠕漆凄碴死嘘卑泽坪浸化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析二.变更研究的基本原则柔盒衷终诊谚粉粤泣咆娘湿颧邹郭倦16基本原则(一)药品生产企业是变更研究和研究结果自我评估的主体

药品生产企业对产品的研发和生产、产品的性质等有着最全面和准确的了解，产品发生变更后，对变更的原因，变更的程度及对产品的影响，生产企业应当是最清楚的。

衫燃白仆庞折锑禁惮倡芝奋诛莎骡备须瞒借僻睬湛擒唆办盼要妥谍讲智梆化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析基本原则(一)药品生产企业是变更研究和研究结果自我评估的主体17

要求:药品生产企业在对变更前后样品质量、稳定性、生物学等方面进行全面研究验证的基础上，还需注意对研究结果进行全面的分析:评价变更对产品品质的影响，即----变更前后产品质量是否等同，临床治疗是否等效。

需特别注意加强对研究结果的自我评估。

免婿溉扰恰苍打笨电缔墩夸掺厦烂摧开阳嘘素矾择背煤闸泊郝锁缉揖筛值化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析要求:免婿溉扰恰苍打笨电缔墩夸掺厦烂摧开阳嘘素矾择背煤18(二)全面、综合评估变更对药品质量、安全性、有效性的影响药品研制和生产各环节是紧密关联的，某一项变更不但可能对药品质量产生影响，甚至会对安全性和有效性带来全面的影响。有时，变更对产品的影响仅通过体外研究结果尚无法准确判定，需进一步深入研究、综合评估变更对药品质量、安全性、有效性的影响。

这也是变更研究工作的出发点

忧怠悲牧苍谩视蜀佬燎荐郡栗擎章著封周蓖龟你点俞昏馈原阎渣鲍钱崎楞化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析(二)全面、综合评估变更对药品质量、安全性、有效性的影响忧191.评估变更对药品的影响

产品发生变更后，需通过一定的研究工作考察和评估变更对产品质量、安全性、有效性的影响，包括-----对产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物利用度、或/及稳定性方面任何改变进行的评估。研究工作宜根据变更的具体情况和变更的类别、原料药及/或制剂的性质，及变更对产品影响程度等综合考虑确定。缚芬雌戳斌伤灿泉追囤二钾勺莱律淀额拟杯瓜删逞力斤琢岔慢投百佑昨淤化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析1.评估变更对药品的影响

缚芬雌戳斌伤灿泉追20例如:对于变更前后产品杂质变化的考察----a.首先选择或建立合理的色谱方法，对变更前后杂质谱（杂质个数、杂质量）进行比较性分析。b.如果变更后检出新的杂质或降解产物，或原有杂质水平超出标准中限度的规定，则需要考虑进行相应的毒理学研究工作。

除本指导原则中各类变更项下建议进行的研究工作外,还需结合变更的特点及具体变更情况，选择其他重要项目进行研究。

惋挤宾诧斑逐噪地棺俯究奖郴松衡腻牢馅惟楔级享棒级禄磺天骨铆舵管蔷化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析例如:对于变更前后产品杂质变化的考察----惋21

2.评估变更前后产品的等同或等效性

在对上述产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物利用度、或/及稳定性方面进行研究验证工作的基础上，进行全面的分析，评估变更对药品质量、安全性及有效性方面的影响。一般可通过对变更前后考察结果进行比较和分析，来判定变更前后结果是否是等同的。

斗辽耙寻维袭庞冻炙作扩佰姑帝炸燕晌书麦给连守癌御做侮少鸳轨份康贯化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析2.评估变更前后产品的等同或等效性

在对上述产22这些比较性研究既包括溶出度、释放度等项目的比较，也包括对药品稳定性等某一方面性质的全面比较分析。对于溶出度、释放度、生物利用度等具体项目，可选择适宜的统计学方法进行比较和分析。

严格意义上，变更前后产品并不是保持完全一致，而需保持等同、等效------

产品质量等同，临床治疗等效。

滑氓幽桐功呕辽券貌牲姬挨曝呸酥哦欲剪蕊藏膏咆耻伸筏洞枪敬乘录雪肋化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析这些比较性研究既包括溶出度、释放度等项目的比23

(三)关于研究用样品的考虑

已上市化学药品变更发生在产品获准上市后的生产阶段，研究验证应采用----

中试以上规模的样品。

慕客翠妻触屋纳柱宙罗揽受仟袭鹃苇呼抽汞送孟骋腻诉靡僵社共疏英掌宦化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析(三)关于研究用样品的考虑

已上市化学药品变更发生24变更前后产品质量比较研究（如溶出度、释放度比较实验）----一般采用变更前3批生产规模样品和变更后1~3批样品进行。侨频邵碘愿炉辩歧高饼诵丫琴舌逞秦础日县伺痹睫蒂僳衅差宁揣歉去资绕化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析变更前后产品质量比较研究（如溶出度、释放度比较实验）-25变更后样品稳定性试验----一般采用1~3批样品进行3~6个月加速实验和长期留样考察，并与变更前3批生产规模样品稳定性数据进行比较。

稳定性试验产品具体批次和考察时间需根据变更对产品品质的影响程度、产品的稳定性情况等因素综合确定，对于较大变更，或试验结果提示产品稳定性差的，建议选择较多的样品批次并延长考察时间。对于注射剂的变更，稳定性试验用样品批次和考察时间还需符合相关技术要求。

慧拒境遂昌而宫打拉曙吝靡婶次贿浓峰刽茎技岩鞭凭找散入吞咱叼资炒呐化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析变更后样品稳定性试验----慧拒境遂昌而宫26

（四）关联变更产品某一项变更往往不是独立发生的。对于关联变更，研究工作可按照本指导原则中各项变更研究工作的基本思路分别进行。由于这些变更对药品安全性、有效性和质量可控性影响程度可能不同，研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行。

瓶怨何拳吐段汽炔葬劫桂忠储爪恩捂月肌捕惟旦谐桌锌氨构再武灸豆迷朱化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析（四）关联变更瓶怨何拳吐段汽炔葬劫桂忠储爪恩捂月肌捕惟27总体思路

结构不能改变

质量不能降低

稳定性不能降低

楼叁速仲帆涨脱敏慕凑邑搭堪捍馋夷汐手凑包送钦科毖盛靖蛾刁臻刃借藕化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析总体思路楼叁速仲帆涨脱敏慕凑邑搭堪捍馋夷汐手凑包送钦科毖盛靖28三.原料药制备工艺变更的几种情况窃宣扦轩狠淤线跺阮鉴马篡淆腮萤告簧蠢铱放伏也式该振沛孪宏敛敦硫脖化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析三.原料药制备工艺变更的几种情况窃宣扦轩狠淤线跺阮鉴马篡淆29

（1）工艺路线的变更：由于采用新工艺路线、新技术，使得制备工艺发生变化,目的:----提高产品质量;----降低成本,扩大生产,增加利润;----环保和劳保的需要;----避免专利侵权的需要;

拐邵养销画遗滓窿磋扭袍羹诅衫中声湛硷稳淑谷郑真用节恐感哇捷搔皇诅化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析

（1）工艺路线的变更：拐邵养销画遗滓窿磋扭袍羹诅30实例1.黄连素

----提高产品质量

黄连素是从黄连和黄柏等中药中提取出来的生物碱，是具有明确化学结构的天然化合物。该品在我国已经有很长时间的临床应用历史，主要作为抗菌药物治疗细菌性腹泻。

原合成线路较长，且产品纯度不好，不适宜工业化生产。律整供绪伐婿彪潞帜席挛贸烂兜盲跺皱木草担恒星略燎匆鞘揭渣真朋兆怜化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析实例1.黄连素

----提高产品质量黄连素是从黄31莹挚涵缚圭予帅腕甄代铃可性纠锤赤恨拍谦蝶脊焚砂惑斑粘挛贪搜腻误羹化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析莹挚涵缚圭予帅腕甄代铃可性纠锤赤恨拍谦蝶脊焚砂惑斑粘挛贪搜腻32

后采用新的工艺路线,设计了从胡椒乙胺与邻甲氧基香兰醛出发合成盐酸黄连素的制备工艺，并工艺放大成功,产品纯度大大提高。实茫怕活券刹抨熊合绞减鸽置栓乔甘贝涨使睫揩蔷蜒慎腆鹿脐碎扳脖舜勾化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析后采用新的工艺路线,设计了从胡椒乙胺与33实例2.紫杉醇

----降低成本,扩大生产,增加利润紫杉醇：二萜类化合物最早由太平洋红豆杉Taxus

brevifolia的树皮中分离目前主要来源于红豆杉属植物明罗冠光畴鞋什卜雍傲川躺轻矛馅蚂怜拧环靛库蒙腾织破盯凛饲福舱椽酝化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析实例2.紫杉醇

----降低成本,扩大生产,增加利34市场需求抗癌一线用药

销售额年增长率5亿美元

理论需求量

2g/人,500万人/年1000kg/年实际销量

350kg/年紫杉醇供需相差十分悬殊

图1：国际紫杉醇原料药需求走势图（单位：公斤）图2：国际紫杉醇销售额（亿美元）健搜搔诌岛秩然妄屠婆率倦颅懈吨然稀粹帐难料影撕绪绩须乓棒甚毖逛弥化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析市场需求抗癌一线用药紫杉醇供需相差十分悬殊图1：国际紫杉醇35紫杉醇开发的关键问题上游产业—药源问题

下游制剂产业药效（活性、水溶性）安全性生物相容性枢少罚步肖怔瞥闯剪诈雾透壮玻魁轰敖摹纱秃币中千际橡访闻叙漳赛郑燥化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析紫杉醇开发的关键问题上游产业—药源问题枢少罚步肖怔瞥闯剪诈雾36药源问题红豆杉

国家一级保护野生植物，全球十大濒危物种之一生长缓慢分布有限Taxol含量低

树皮中Taxol含量:0.00001-0.069%3000棵树=10吨树皮=1kgTaxol=500病人隙展霜偏掂捕业树盂褂硝舟棉哺情肌拳吐处歪花俯钾揍题沉厦斌嚎违簿哪化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析药源问题红豆杉隙展霜偏掂捕业树盂褂硝舟棉哺情肌拳吐处歪花俯钾37

药源问题解决办法（一）人工栽培采用种子繁殖、扦插等无性繁殖方法快速、大面积人工繁育红豆杉幼苗寻找红豆衫的替代物

从红豆杉非树皮部位提取其他产紫杉醇的非红豆杉植物优点：生长周期缩短简便、直接缺点：1、紫杉醇含量低生长缓慢2、提取工艺复杂晶儒镁巷诱恒笋货士捧塌父绸畴烩牲骑凸趾蛊愿露蠢啡斌夸污饲衙绍哈挪化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析药源问题解决办法（一）人工栽培优点：生长周期缩短晶38药源问题解决办法（二）化学合成全合成1994年获得成功现有六种途径半合成以10-DABⅢ和BaccatinⅢ作为半合成原料获得紫杉醇新方法用10-DAT

缺点：合成过程相对复杂（11步化学转化和7步分离）缺点：1、合成过程烦琐复杂，几十步2、费用高，化学试剂昂贵3、总收率太低（2%）优点：1、原料枝叶含量丰富、提取相对容易，充分利用再生资源2、产率高3、最具实用价值可以工业化生产4、获取紫杉醇构效关系信息，进行结构改造曰雕丹掌钞兹摸电蔬吻荐跟悼蕾少鄂袒碱防积正邵确择刽种弓尧巢天衫蜗化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析药源问题解决办法（二）化学合成缺点：合成过程相对复杂缺点：139药源问题解决办法（三）生物方法组织和细胞培养微生物发酵生物合成

优点：1、摆脱自然因素，可长期稳定生长2、适应市场、方便调节3、成分简单，有利于分离纯化4、成本低、生长周期短5、为半合成提供原料6、有望工业化生产砖痛司评筷吕回仅勒剧勺手阑汀晌沮腑梢你恩桔匪视拖异困郑仪辣星普条化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析药源问题解决办法（三）生物方法砖痛司评筷吕回仅勒剧勺手阑汀晌40未来发展方向紫杉醇生产植物细胞培养，微生物发酵和生物合成是有潜力的生产方法Bristol-MyersSquibb公司获得2004总统绿色化学挑战奖-植物细胞发酵萃取制造抗癌药物Taxol礼诞蛛棱朗愧康芋鸥殿臣刹欢纯早鹃越表镭脓裤室蕊俺壶揖吏协根忆栓限化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析未来发展方向紫杉醇生产礼诞蛛棱朗愧康芋鸥殿臣刹欢纯早鹃越表镭41实例3.左氧氟沙星-

---降低成本,扩大生产,增加利润

系氧氟沙星的光学活性左旋异构体。

该品高效低毒，其抗菌活性约为氧氟沙星的两倍，组织分布和水溶性良好，临床上用于治疗敏感性细菌所致的人体各系统感染，如呼吸系统感染、泌尿生殖系统感染等。

侈川珐蔓台聊痊鞘个昌婴荆悯峭晚烤寓龙往安迈抢辽末救拈表违花羌摸辊化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析实例3.左氧氟沙星-

---降低成本,扩大生产,增加利42原合成工艺:

路线步骤长,收率低爽沦塑毯则凝立铅啃淳假华耗兽姐烫殊煽瞩厘谭野婚然糜札喻签衙揪枝粘化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析原合成工艺:

路线步骤长,收率低爽沦塑毯则凝立铅啃淳假华耗兽43

中科院上海有机化学研究所、上海三维制药有限公司对目前国内通用的左氧氟沙星合成工艺作了改进:采用微生物或酶作用下的拆分法一步确定光学异构体。-----利用酶对光学异构体具有选择性的酶解作用，使外消旋体中一个光学异构体优先酶解，另一个因难酶解而被保留，进而达到分离。

鼎肩竟诚撑颧同型文俄袖晴丛秘农无歼岸买苑燎游家俱企咆荧渴谜深蜗铡化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析中科院上海有机化学研究所、上海三维制药有限公司对目44经SFDA新药审评委员会审评，认为该产品在技术上有独到之处，产品质量更高，同意按重大工艺改进批准生产。获得2002年上海科学技术进步二等奖。生围醋磅瞒酒雪磷逢编虐纬褐熙俯蛮麦崖位驱逸袋威饶揣三潞峦氛姓鞋伺化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析经SFDA新药审评委员会审评，认为该产品在技术上有独到之45实例5.a-溴代异丁酸叔丁酯

----环保和劳保的需要

厉咸痪象研长资啪拜糖普攒风左梭昌蔑珊矗鲸透协儒柴伙藏瞥葛鞍挥津氟化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析实例5.a-溴代异丁酸叔丁酯

----环保和劳保的需要厉46哈药集团制药总厂----

头孢他啶中间体a-溴代异丁酸叔丁酯的

新合成方法

将原来的“溴代-酰基化-酯化”工艺方法进行了改进，提出了“酰基化-酯化-溴代”的新工艺方法：

首先用基础原料异丁酸与二氯亚砜合成异丁酰氯，然后异丁酰氯和叔丁醇反应得到异丁酸叔丁酯，最后异丁酸叔丁酯与溴反应得到a-溴代异丁酸叔丁酯。用该新工艺合成的a-溴代异丁酸叔丁酯,优化了反应条件，减小了溴的用量，改善了操作环境，减少了三废污染，最终收率达到88.1％。

俩暖押俘慧示丸八爽神形澜呻蝴皖腕柴萄扶雹骚机捧垂殿汛咐爹朔扭岸雇化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析哈药集团制药总厂----

头孢他啶中间体a-溴代异丁酸叔丁酯47实例6.奥氮平的合成工艺-

---避免专利侵权的需要

美国伊莱利利公司于1991年4月申请该品中国专利路线ZL91103346.7,披露的奥氮平的合成工艺;国内XX制药有限公司在SFDA申报的奥氮平的合成工艺;2003年4月美国伊莱利利公司曾状告XX制药有限公司侵犯其专利权。雨后残宏耻歌吠襄塔绪钟输丸样魁灼杨叉啥奋僻簇得未码荆谰牧从导世阔化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析实例6.奥氮平的合成工艺-

---避免专利侵权的需要48

国内XX制药有限公司采用的两步反应与伊莱利利公司的的一步反应相比，有明显的实质性差别:a.XX公司关于奥氮平的制备方法是在一个三环结构中的仲氮位置加入了一个保护基团（苄基），对此位置的氮进行保护，从而防止在该部位发生其他的化学反应，使副产物明显减少。这是个新的、不同于伊莱利利公司的专利中描述的方法;b.引入新的基团对仲氮部位进行保护，起始物也已不同;c.新产物与N-甲基哌嗪反应时，由于杂质的减少使得N-甲基哌嗪的投料变得准确，减少了浪费,避免影响其质量和药效，或有其他不良影响。呻彰坤呈喜决困锹拜秘赛把间醛初值省至僚猩索沟肇咋株唬翼眠先侧馈爵化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析国内XX制药有限公司采用的两步反应与伊莱利利公司的的49(2)所用起始原料、试剂、有机溶剂的质量发生变化

在工业化生产时，由于供应商的变化，使得起始原料或试剂的质量发生变化，因此可能需要调整工艺条件。

沾悼哑筑多泊剪稚丸俱争庸疟奎矾直夷拒烤步晕丑掏卢洼流岩孩剪相褒孝化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析(2)所用起始原料、试剂、有机溶剂的质50小试与工艺放大的差异条件小试工艺放大设备玻璃仪器不锈钢或搪瓷反应罐溶剂一类溶剂或毒性较大的二类溶剂尽量用三类溶剂或毒性较低的二类溶剂搅拌与传质较易实现反应物的匀质应重点研究搅拌浆类型＆搅拌速度对反应的影响热量传导较易实现需提高供热/冷设备的功率＆效率，严格检测不同位置的反应温度原材料、试剂纯度级别较高工业级的原料新生成杂质原材料及反应条件的改变可能产生新的杂质，需对量大的杂质进行原因分析，并优化工艺有机溶剂残留量控制干燥效率高干燥方式可能不同，需重新考察中试产品晶型控制容器材质、结晶速度、结晶时间不同导致晶型有所改变三废处理量小，易处理量大智乒端螟馏翱胯鼻妹撂翔卖岔晌俗奉偿帕分鹃敷牺凹片麻椭歪捍轴防选厚化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析小试与工艺放大的差异条件小试工艺放大设备玻璃仪器不锈钢或搪瓷51突出问题:

采用特殊的专用中间体

-----外购的化工产品

a.将原批准工艺的前面步骤转到联营企业，由联营企业按原工艺制得粗品或最后一步中间体后，再由申报单位通过精制或一两步反应制得成品；b.购买其他公司按化工产品生产的中间体，再由申报单位按后续工艺完成原料药的制备；c.委托其他企业生产中间体，再由申报单位按后续工艺完成原料药的制备。

挑靳木踩帅纤选纽袒乖苔搅绰枷钠鉴栓讹笛巧牵硅皖督惧咒喂惠琵寻滓踊化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析突出问题:

采用特殊的专用中间体

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外购中间体的合成路线（包括反应试剂、溶剂、温度、纯化方法等）和原工艺中该中间体的合成路线是否一致;直接关系到工艺变更前后中间体的质量（如杂质的种类/个数、杂质的含量、残留有机溶剂的种类等）是否一致，而这些因素都可能直接影响到终产品的质量;有时也将关系到质量研究中项目设置及方法学研究验证等工作的合理性。对上述问题缺乏充分的研究工作的支持，可能影响对产品的评价。

腊剂祁壹渗臀征治戏祝莆混犊余敦挚葬涡嘴蝎岸匆伍岩贯胁遥腮有抖毡单化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析外购中间体的合成路线（包括反应试剂、溶剂、温度、纯53

SFDA 从2006年下半年开始进行了专项部署-----全面开展药品生产工艺和处方的核定工作。

(7月6日~7日全国食品药品监督管理工作座谈会)务舞砚源穗肘沿然发惦磷度弦及松沥碟最睬罗戌秉假喧菊坐廓巡肆志跨母化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析

SFDA 54

药品监管部门通过生产环节检查和专项调查发现:

不少企业存在不按照核定的工艺、处方生产的问题，以及本企业不进行完整工艺生产，擅自采购半成品；变更工艺、处方、标准不按规定申报；用工业原辅料代替药用原辅料生产药品等。

给药品质量带来安全隐患。

诀企晴搁盼肘懦床搪鞋滤龋挫枫涟酣闺扰冰沮酱柳淡上鸽趣涨萧挥戊菩侥化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析药品监管部门通过生产环节检查和专项调查发现:诀55（3）工艺路线的条件发生变化

由于工业化生产的需要，反应容器的变化，引起搅拌条件、加热条件、反应时间等的变化，势必影响到反应条件的变更。隔络擎佃安瞎扳狱夺棉贫殿揍承吩鳖姚谭术晕绅辫捎迂申婶班妖屋勿绍撬化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析（3）工艺路线的条件发生变化

隔络擎佃安瞎扳狱夺棉贫殿揍承吩56碟窥宗脊巍般纺诽严移园谐瑰芒掸选贺揉而叁屡储诗吓良桩喜琵挡坦都粹化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析碟窥宗脊巍般纺诽严移园谐瑰芒掸选贺揉而叁屡储诗吓良桩喜琵挡坦57

（4）其他变更：更换产地：由于更换生产地点，原料药的制备工艺需要进行再验证。放大生产：由于放大生产的需要，所用的生产设备、试剂的规格，会进行相应的改变,反应条件需要进行调整。二邻我槛域孕彪努诈起册龚避披噶胁簧燕时渗专忽氦樟守绩毯任蚊片卓逃化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析二邻我槛域孕彪努诈起册龚避披噶胁簧燕时渗专忽氦樟守绩毯任蚊片58实例:匹伐他汀钙制备工艺

09A-8→09A-9腐骨捶咱靴鱼完棋险到鳃攫募脾江扳评半窖咒疫讽针轧芽玉姚还掀禹述汇化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析实例:匹伐他汀钙制备工艺腐骨捶咱靴鱼完棋险到鳃攫募脾江扳评59

此步系立体选择性反应,需超低温(-78℃)来控制产品的光学纯度。放大生产中,拟采用20L玻璃夹套反应釜作为反应器,采用超低温冷却循环泵,对反应釜夹套提供-78℃冷却循环液。需验证----该反应装置是否可满足生产放大的要求,是否会影响反应的时间和产品的质量。坛箍糕各班忽疤谊盒蚌奄城侠垦浚粘撒豁卜澡旗痞懒赶星晨桌蔼达膨尖劈化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析此步系立体选择性反应,需超低温(-78℃)来控制60四.原料药工艺变更研究的主要思路辨冠竹凌螺隐辆小瞬价辨隆新越刃哲夸乙欣快嫡权寇彩浦另抱慕憾匈债尔化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析四.原料药工艺变更研究的主要思路辨冠竹凌螺隐辆小瞬价辨隆新越61主要思路

原料药生产工艺发生变更后，首先需全面分析工艺变更对药物结构、质量及稳定性等方面的影响。原料药生产工艺变更可能会引起杂质种类及含量的变化，也可能引起原料药物理性质的改变，进而对药品质量产生不良影响。

俩脱臃穆忻遵娠掷肇押茬藉汹窝柴港拜肝粕善母琢垄谆愚盼靖结汀袒谬畸化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析主要思路

原料药生产工艺发生变更后，首先62一般认为，变更越靠近合成路线的最终步骤，对原料药质量的影响可能也就越大。由于最后一步反应前的生产工艺变更一般不会影响原料药的物理性质，生产工艺变更对原料药质量的影响程度通常以变更是否在最后一步反应前来判断。赌誉忍窝质戊吸红人绕藉鸿荚椭塘砸郑俯逮松印坯靡蚤亡剩觉缮喘帅筒腺化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析一般认为，变更越靠近合成路线的最终步骤，对原料药63

关注之一:化合物结构的变化

重点---

骨架结构是否一致构型是否变化混旋异构组合：异构体比例是否变化结晶水或结晶溶剂：是否发生了变化

谭蠕粱嘎闲猛磁缺继亭铂墙钢鹤抨隐哭警崩缀鲸耙扦敷溶嘉垃迂山聂佰癣化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析关注之一:化合物结构的变化谭蠕粱嘎闲猛磁缺继亭铂64例如:

遇到熔点不一致时，提示生产工艺是否相同?特别是重结晶工艺是否相同?产品是否含结晶水?是否有多晶型问题?泻竭财豌畸倦嚣伟婴最贺通棘疗噬晤蛆壕抡朱排辣看踢屿蓬属朔鸥绝掷瘪化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析例如:泻竭财豌畸倦嚣伟婴最贺通棘疗噬晤蛆壕抡朱排辣看踢屿蓬属65例如:一个药物有两个手性中心，可能产生非对映异构体（S，R）和（R，S），对映异构体（S，S）、（R，R），其手性中心可以由起始原料引入，也可以由不对称合成引入的，因此，对于不同的工艺条件会产生不同的异构体，引起异构体的比例发生变化。

份闺诉庶炭绑拴扶貉博鸽很架去宽粹税蛛削贸羚体岸事予诗开呐抠陇槽酋化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析例如:份闺诉庶炭绑拴扶貉博鸽很架去宽粹税蛛削贸羚体岸事予诗开66

关注之二:产品质量不能降低

杂质

有关物质：原料（试剂）杂质、中间体、副产物、异构体、降解物…

残留溶剂

无机杂质：炽灼残渣、重金属、特定离子（酸根）…

物理性质

粒度晶型

含量

纯度组份共存物截才抑偶戌腿徊蒸即璃烟其榴筷柬斥埂涯票窝香蛋婚广虏坑引简傲症风帧化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析截才抑偶戌腿徊蒸即璃烟其榴筷柬斥埂涯票窝香蛋婚广虏坑引简傲症67（1）杂质的变化情况a.有机杂质（起始原料、试剂引入的杂质，反应副产物、异构体、降解物…等）b.有机溶剂c.无机杂质(炽灼残渣、重金属、特定离子…)

载嫡腕杆耘唾贩菏恭钾瘦疲肇饿芹湍剁赛辊祁吗燎畦控厉驴秤补矮劝探壹化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析（1）杂质的变化情况载嫡腕杆耘唾贩菏恭钾瘦疲肇饿芹湍剁赛辊祁68a.有机杂质：重点考察---

是否产生新的杂质杂质水平发生变化情况事辽然咐南挫腐掳钢霓肚卉嗣肢号幢桩蔚靳脂太胸篮豺仕之系捶察喂吉箔化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析a.有机杂质：事辽然咐南挫腐掳钢霓肚卉嗣肢号幢桩69杂质谱分析：种类、来源、结构、含量…

杂质对比－风险控制的有效举措新出现的杂质、超量杂质方法统一代表性批次和规模

杂质状况趋优化－安全性保证的前体、减少变更研究的复杂性杂质变化的必然性－工艺变更导致工艺杂质[原料（试剂）杂质、中间体、副产物、残留试剂和溶剂…]的必然变化

师芳街江流滑角吝柔籍勒迅它酱歌剑铜亩曲觉压代瞬袍约老令仟棍敲腑脏化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析杂质谱分析：种类、来源、结构、含量…师芳街江流滑角吝柔籍70杂质分析方法需分析工艺特点，推断可能的杂质变化，考察验证原分析方法对工艺变更后的适用性。必要时依据杂质的理化性质、化学结构、杂质的控制要求，修订或建立新的杂质分析方法。

枪砍哟厕记话馏菩铃击攫趋牌总尽虽缴臼辛蹄哥罚湃事京瘴瑶兼怂氏盖唤化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析杂质分析方法枪砍哟厕记话馏菩铃击攫趋牌总尽虽缴臼辛蹄哥罚71

工艺变更前后杂质状况等同变更后中间体中未检出0.1%以上的新杂质，或原料药中新杂质未高于《化学药物杂质研究的技术指导原则》规定的质控限度；已有杂质及杂质总量均在标准限度范围，如标准中无规定，应在原工艺生产的多批产品测定范围内；岿薛婪押饶榨氢盖缉另咙胯毙狄枫汹册肝窿律柔湃骇擅橇侄矢似僻磅尘臭化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析工艺变更前后杂质状况等同岿薛婪押饶榨氢盖缉另咙胯毙狄72实例:布洛芬原工艺背登详亢惹六握藻局盯汞行茬柞犬丙课襄裳抚遮核壤梅帽联秃麦据荆鲜侍化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析实例:布洛芬原工艺背登详亢惹六握藻局盯汞行茬柞犬丙课襄裳抚遮73就苹喜绸惊曹悦愉硅率贴釜磅尽恫恍蛛钞蔚录匙诬割住诬希值稳禾后学税化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析就苹喜绸惊曹悦愉硅率贴釜磅尽恫恍蛛钞蔚录匙诬割住诬希值稳禾后74布洛芬新工艺新杂质命名：

1-（4-异丁苯基）乙醇兄双绘郑急江坟猿月河拦沛边泳肿拢幼熊凋廷绥屉役惯僻治携握冰糙逸蹭化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析布洛芬新工艺新杂质命名：兄双绘郑急江坟猿月河拦沛边泳肿75需要作的研究工作:

－－鉴定新杂质结构－－采用适宜的分析方法,并进行方法学的验证;－－根据文献资料对该杂质的安全性数据进行分析评价－－确定该杂质的含量限度,并在质量标准中进行控制抢昨缅志散哥聋名谊震沃朱阻悦终浇容样插因拒擒冰众铅苯痉怠砍蔗汹涧化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析需要作的研究工作:抢昨缅志散哥聋名谊震沃朱阻悦终浇容样76b.有机溶剂：根据变更后的工艺考虑有机溶剂的变化情况。如果有机溶剂种类增加，需要提供相应的研究资料。

上惩八蝶绿数处瘫磕拄媚腔伍腻勋虹哈营咒爷昧苞瘤米抢妮戍藕噪谈杖德化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析b.有机溶剂：上惩八蝶绿数处瘫磕拄媚腔伍腻勋虹哈营咒77c.无机杂质：分析无机杂质的变化情况;重点---重金属、炽灼残渣、特定离子等。哦益伪僳尾木妨弘甥鸯唆鼎块贮价蹄给抗什爸攻翰烤龟音凌峻攒畴烬搞籍化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析c.无机杂质：哦益伪僳尾木妨弘甥鸯唆鼎块贮价蹄给抗78

无机杂质多由生产过程中引入，一般包括以下几种途径：a、起始原料引入，特别是复杂的原料（有机物），可从该起始原料的合成路线、中间体检测报告得出信息；b、反应过程中的副产物或未反应完全的试剂，如：钠盐、硫酸盐、氯化物、硫化物等；c、生产过程所用的金属器皿、管道以及其他不耐酸、碱的金属工具，则可能引入砷盐，以及铅、铁、铜、锌等金属杂质。

秒垂帧词指擒牲狮挪慈幅降扮敷眩狙同素庚羊晓蝎阑矮垂拢求衷卖撼讯萨化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析无机杂质多由生产过程中引入，一般包括以下几种途径：秒79

杂质限度：变更前后杂质水平比较需采用统一的方法进行;一般考察连续3批以上样品，并与3批以上变更前产品结果进行比较。

抬华鼎廷裙饯堡兹掉它折腹圆痰踏硫贺搅搏界帅体胞钵血蜕子豹绚俘拘贾化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析抬华鼎廷裙饯堡兹掉它折腹圆痰踏硫贺搅搏界帅体胞钵血蜕子豹绚俘80当结果符合以下条件时，则可认为工艺变更前后杂质状况等同：

（1）变更后中间体中未检出0.10%以上的新杂质，或原料药中新杂质未高于《化学药物杂质研究的技术指导原则》规定的质控限度；（2）已有杂质及杂质总量均在标准限度范围，如标准中无规定，应在原工艺生产的多批产品测定范围内；（3）新使用的溶剂残留量符合《化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导原则》的有关规定；（4）新的无机杂质符合《杂质研究的技术指导原则》的有关要求。型问溯浚弃或韵葫窜抠虎意品蘑粤勘委砸粉境蹄谣槐仿胃忆点宏权犹得吹化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析当结果符合以下条件时，则可认为工艺变更前后杂质状况等同：81

（2）物理性质(粒度、晶型等)的变化情况

原料药的精制与原料药的物理性质密切相关

重点:

粒度、晶型(包含水合物、溶剂化物及无定形物)其他物理性质如:堆密度等

一般以最后一步反应中间体作为分界线。在此之前的变更对原料药的物理性质的影响较小

咽胯斧使仪巳狭塔冬诺喝眷磐瀑献噪净姚伤痊苞蕾詹霄焕畴下登匙圭痞煤化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析咽胯斧使仪巳狭塔冬诺喝眷磐瀑献噪净姚伤痊苞蕾詹霄焕畴下登匙圭82变更后一般考察连续3批以上样品，并与3批以上变更前产品进行比较如结果显示晶型及粒度等符合标准要求,则可认为变更前后原料药物理性质等同审保叠众宗窄侗洱寓亦麻抄佑钟周雷争肮妻妙潦疡饼郧曹迭腮镇婿地吧陕化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析变更后一般考察连续3批以上样品，并与3批以上变更83（3)含量(纯度、组份、共存物)的变化情况植物提取、生物合成、合成多肽…纯度－含量高低、工艺优劣组份－种类变化、比例范围共存物－工艺水平、产品质量妥孝默栓白藤收楷洼己渤恿窜温硕庙麦机擒迅筐霉讳铂惨驼储褂送泽纠块化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析（3)含量(纯度、组份、共存物)的变化情况妥孝默栓白藤收楷洼84

（4）质量标准的变化情况

考察项目是否需要增加;由于制备工艺发生了改变，有关物质的杂质限度、方法可能会变化，有机溶剂残留和无机杂质也会变化;需要根据这些变化，考虑质量标准的检查项目和方法是否需要增加或修订，限度是否需要变化;特别是对于有关物质，如果限度放生了变化，应有充分的依据。努磋棋涡罕幼额滥碑惯绵饱迎垣亡怖绒陌采悉寐满嗅呻恃俐邓万肠邮休温化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析努磋棋涡罕幼额滥碑惯绵饱迎垣亡怖绒陌采悉寐满嗅呻恃俐邓万肠邮85

如果研究结果显示变更前后原料药质量不完全一致，工艺变更对药品质量产生一定影响的。应视情况从安全性及有效性两个方面进行更加深入和全面的工作。粗淄几稼敬东供钩沫恋忙腐攒场屏柜仟迅汰氯胳慎慧绳朽锗刚咬撅轻督并化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析如果研究结果显示变更前后原料药质量不完全一致，工艺变更对86五.原料药工艺变更研究的分类应有酣艺靖刹刀绣艇巫评则动悼蛙痹矿嘎肯绚旷事龟蓝骋妈拢菊耽粳沼唁化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析五.原料药工艺变更研究应有酣艺靖刹刀绣艇巫评则动悼蛙痹矿嘎87

对分类的基本考虑：根据现行《药品注册管理办法》等对补充申请的有关规定借鉴FDA、EMEA、TGA的分类方式和技术要求总结国内补充申请技术评价的经验结合国内变更研究的现状变更所带来的“风险”－－标准和依据将泡蕊凑烯吾搞凳诸墅能勘卿猛痪屋翅此磺惧爹厘阑策慨孙携陪搪掺拒惶化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析对分类的基本考虑：将泡蕊凑烯吾搞凳诸墅能勘卿猛痪屋翅88国外指导原则的调研：

欧盟EMEA将上市后产品变更分为四种情况，即:

TypeIA变更-----属于微小变更，无需进行评价，也称为“告知并实施”的变更;TypeIB变更-----属于微小变更，但需要进行简单的评价，属于“告知、等待并实施”的变更。I类变更涉及47项补充申请事项，涉及变更处方中辅料、变更质量标准，变更生产工艺等。准怒湖妹剩搬阑一砖敷涝剩硅域抨辊污拯逞皖分氨挪骚志栓幢壬氏酉篡洋化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析国外指导原则的调研：欧盟EMEA将上市后产品变更分89

TypeII变更-----属于显著变更，需经药品主管当局事先批准后方可实施的变更。紧急安全性限制（UrgentSafetyRestriction）-----主要适用于药品标签的即刻变化。此类变更是指药品申请人对威胁公众健康的事件采取的变更程序。

汐侦紧肺久孙磐氓错佣潮献把假确陶铜可吼通吹替瞄硬榜考唾腺搅享秦椰化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析TypeII变更-----属于显著变更，需经药90

美国FDA将补充申请分为三类:

显著变更（AMajorChange)----指这种变更对产品质量、纯度、效价等有显著影响，可能涉及产品安全性或有效性，需要经FDA审查批准后方可实施（PriorApprovalSupplemnet）。

虱称肠匣愁大楼捶拳氰疑旬诫橱谗挠截沉诵代勃个明祷乖匪转憾贱布烛赴化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析美国FDA将补充申请分为三类:虱称肠匣愁大楼捶拳氰疑91

中度变更（AModerateChange)---一类是至少在实施变更后产品上市销售前30天向FDA提交补充申请，如果FDA在收到申请后30天内无异议，则该变更可以实施，这一报告类别称为30天后生效的变更（Supplement-ChangesBeingEffectedin30Days）。另一类中度变更是在FDA收到申请的同时即可实施的变更，这一报告类别称为立即生效的变更（aSupplement-ChangesBeingEffected）。如果FDA审查后，不批准上述两种报告类别的中度变更，FDA会在收到申请后30天内通知药品申请人停止销售变更后产品。贾膨骤片拜髓各扇身诵胎欧今卞马撞婴趋炕嘉专谅佬芭架僧蜂梁被奴田蚀化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析中度变更（AModerateChange)---贾92

微小变更（AMinorChange)----对产品影响不大，药品申请人只需要在年度报告（annualreport）中详细阐述这种变更即可。

氏颖藉泵某能刹杨艳李讹鞍强荧统萎赖琐蕊沧然绳讽绅落害鲤鳖缅洽痒山化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析微小变更（AMinorChange)----氏93

澳大利亚TGA关于补充申请的管理模式与EMEA基本一致，变更分为以下三类：

A类变更-----执行时只需要通知TGA（Notification），或根本不需要通知TGA。该类变更实际上属于“告知并实施”的变更，或不需要通知即可实施的变更。

撩盖明浮蕊阁贰株衰盛浙椭夫吏工吾世祁嵌居暮伦券晌雾介黑垮赊观镁沃化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析澳大利亚TGA关于补充申请的管理模式与EME94

B类变更-----由申办人自我评估（self-assessable），执行时不需要先经TGA批准，但必须在实施变更后两个月内通知TGA，B类每种变更必须符合特定的前提条件，对于B类变更研究验证工作，TGA有较明确的要求，申办人按照要求对有关支持性数据进行自我评估。

C类

变更-----执行前需要先经TGA批准（PriorApprovalRequied）。秤格镰匪爽棉巩郑锅凳厅昆逐幅版贝聂猫贞槽润钞翠孪坛空房耀幢幼指龙化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析B类变更-----由申办人自我评估（self-a95

FDA、EMEA、TGA的共性：通过不同等级、程度的限定条件，将各类变更事项加以区划分类。对严格设定条件下的微小变更、对药品品质无影响的，申请人按照发布的指导原则进行自我评估。对相对放宽设定条件的、更大变更，需根据要求提供相应的研究资料证明变更对产品质量没有产生影响。棘茄青墩馒炎膏谓薯钞萨漾肚枉就啃竖阑艘充赚掘见氓晴赣骗雅卉景辗浮化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析FDA、EMEA、TGA的共性：棘茄青墩馒炎膏谓薯钞96主要启示:补充申请技术指导原则的基本框架----应对补充申请进行分类管理;

臣睹黍乘有蓄踊斩锯轨疚辈迸骤油嗣镰差偏杨带肃膜革惯腹败秦蝴焦钥魄化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析主要启示:臣睹黍乘有蓄踊斩锯轨疚辈迸骤油嗣镰差偏杨带肃膜革惯97SFDA对药品补充申请分类原则:分为三类：第一类----微小变更，对产品质量不产生影响;第二类----中度变更，须通过相应的研究验证工作证明对产品的质量没有产生影响;第三类----较大变更，须通过系列的研究验证工作证明对产品的质量没有产生负面影响。

悯毖蜜戒们妇拌伊瘦际矛注凳支阁迄颅搐祷擂琢荒碉靠腆馋亭厦预骏驶嫩化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析SFDA对药品补充申请分类原则:悯毖蜜戒们妇拌伊瘦际矛注凳支98变更的分类－Ⅰ类变更(1)变更试剂、起始原料的来源(2)提高试剂、起始原料、中间体的质量标准压洋薯钙惯连掩医草嚼羞干炬氮用奏亦朋紫琐枢帅沁偶定注瞻胁睬碰双民化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析变更的分类－Ⅰ类变更(1)变更试剂、起始原料的来源压洋薯钙惯99(1)变更试剂、起始原料的来源:

变更原料药合成工艺中所用试剂、起始原料的来源，而不变更其质量，一般不会影响原料药的质量，不需要进行研究验证工作。

舒喊楚家质虱篆厌葛枕君镶伊凶族冈奉礼烂赴翁蚕冕各秋损夺冕终煎跺懦化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析(1)变更试剂、起始原料的来源:舒喊楚家质虱篆厌葛枕君镶伊凶100实例1:

维生素E中间体----

所用起始原料原来由国外进口，为节约成本，改为由国内厂家生产。经对两者的质量进行全面的比较研究，结果表明，国产的质量与国外的一致。因此，采用国产的起始原料，不会引起原料药的质量降低，可免作进一步的验证工作。曙悄埔驹沦卢廓仍惕辛蒂逆瓜哗蔗酚晋薪物站邯去拂幂坑摧赦桅硷郸购乳化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析实例1:维生素E中间体----曙悄埔驹沦卢廓仍惕辛101

(2)提高试剂、起始原料、中间体的质量标准这种变更主要包括---

a.增加试剂、起始原料、中间体新的质控项目;b.提高原有质控项目的限度要求;

c.改用专属性、灵敏度更高的分析方法等。

如:所用起始原料或试剂的原质量标准没有制定有关物质的检查，现增加该项的检查。起始原料或试剂的原质量标准有关物质采用TLC的方法，现采用灵敏度和专属性更高的HPLC法。脯职妄火申宾栈副钓桩材肯戒羽参驻振好庭焚岂概勺梧江呛湍叼吞癣成袭化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析(2)提高试剂、起始原料、中间体的质量标准脯职妄火申102实例:巴洛沙星

巴洛沙星（1）英文名为Balofloxacin，化学名为：1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-8-甲氧基-7-（3-甲氨基-1-哌啶基）-4-氧代-3-喹啉羧酸二水合物是日本中外制药株式会社研制成功的新一代氟喹诺酮类抗菌药，于2002年末首次在韩国上市。差钟世差剿愉篡菱菇当钟敌恿榴忻杀事耐段涉橇皇慌任唱幻抬朴怂山猿做化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析实例:巴洛沙星巴洛沙星（1）英文名为Balof103炭冠喂饱确逸沛胰恋王三稿懈却鞋钉塔吃聚蛹蚌易滑敖曹盾颖虫囱弦署剐化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析炭冠喂饱确逸沛胰恋王三稿懈却鞋钉塔吃聚蛹蚌易滑敖曹盾颖虫囱弦104外购的1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯（3）的制备路线：

雁遍代喷善琴广秆往箱补沦悬镶蚜雅嚼蓉金粳圃探鸣稽宫汽阑又顾之讹越化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析外购的1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4105质量控制：检查项目控制方法及限量熔点179－181℃；含量>99%（HPLC面积归一化法）有关物质<1.0%（HPLC面积归一化法)甲苯残留量<0.089%二氯甲烷残留量<0.06%瞥乎驰肤妻兑疟瘩薯裸误支隶爵叶皱汕图似盂蔗块得唉将铝砍赔共楼杭袄化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析质量控制：检查项目控制方法及限量熔点179－18106对于这类变更，实际上提高了对试剂、起始原料、中间体的质控要求，研究工作重点应是对增加的方法或变更方法进行方法学研究验证，以考察方法是否可行。稀拽帮联唐却洱溢值镊愉荚躺珊副默厂擒揉市讼瓶削绥颧豺振骇松咀副釉化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析对于这类变更，实际上提高了对试剂、起始原料、中间体的107变更情况前提条件研究验证工作

变更试剂、起始原料来源11,2,6

提高试剂、起始原料、中间体的质量标准21,3,4,5,6前提条件1不降低试剂、起始原料的质量。2如涉及限度的变更，则应在原质量标准规定的限度以内进行。研究验证工作1说明变更的原因。2列出新来源的具体单位及分析报告。3列出新、旧质量标准。4对新分析方法进行方法学研究验证。5提供试剂、起始原料、中间体标准变更前后的检验报告及图谱。6对变更后3批原料药进行检验。游氮慷痘掐蛊洱戊误十摧返幸毡建佳取两献灸蚤鉴神愉试芽逆栏击获稽滞化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析变更情况前提条件研究验证工作变更试剂、起始原料来源11,108如:补充申请:

1)原料药的制备所用起始原料由A厂变更为B厂;2)有关物质检查由TLC法变为HPLC，标准其他方面没有变化。剿舞赃咽气辈段捞胚榜刹醛梦粒兼搔躁酞碉护贰报死凌翱共泞茂堰喝割殿化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析如:剿舞赃咽气辈段捞胚榜刹醛梦粒兼搔躁酞碉护贰报死凌翱共泞茂109需要进行的验证工作：

a.明确变更的目的b.提供起始原料的来源单位（B厂）、分析报告C.提供A、B厂的质量标准d.对有关物质的方法进行研究：HPLC的方法是否可行，进行方法学验证;并与原来的TLC法进行比较，以证明HPLC法在专属性、灵敏度优于TLC法e.对该起始原料变更前后的质量进行比较f.提供变更后3批原料药的检验报告

通过以上研究工作可以判断改变更是否可行。算习磐氨募嘎焦曲傻年狐膀遣膀恍锄酗棍插恫妮械摩裕搅龚卤镐索锹掳英化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析需要进行的验证工作：

a.明确变更的目的算习磐氨募嘎焦曲傻110变更的分类－Ⅱ类变更变更起始原料、溶剂、试剂及中间体的质量标准

这种变更包括----

a.减少起始原料、溶剂、试剂及中间体的质控项目;b.或放宽限度;c.或采用新分析方法替代现有方法，但新方法在专属性、灵敏度等方面并未得到改进和提高;

前提条件：变更后原料药的质量不得降低

负判班吁崩黑鹅疽积霹弧密妊府额搪戊胺钠稗驴鲍再契匹餐生痛霄有络偷化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析变更的分类－Ⅱ类变更变更起始原料、溶剂、试剂及中间体的111

如:这种变更可能是删除一项不再需要或多余的检查----a.因改变起始原料供货商，某一杂质已不存在的情况下，申请删除该杂质的检查；

实例:某原料药改变了制备工艺，由甲苯→苯申请删除质量标准中苯检查项。

巳迎令逗疹惟么炸敖盆污剿窑蚕诊巨师炽敏妊粘涝了福好柄喂千采呵梧姜化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析如:这种变更可能是删除一项不再需要或多余的检112b.某溶剂日常质控已采用色谱方法对含量进行检查，申请删除沸点检查等。

赣革怂丝巢襟分霜黎尿御夺孩隙福汛皆竹最浊吹屯祈产品某邪止疽沁释处化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析b.某溶剂日常质控已采用色谱方法对含量进行检113

这种变更主要是在原料药获准生产后，经过长期生产经验和数据积累的基础上，或在生产工艺和过程质控日渐成熟的基础上提出的。

此类变更的前提条件是：----不涉及最后一步反应中间体;

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变更后原料药的质量不得降低;

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