医疗器械的生物学评价方法及注意事项-黄婷

医疗器械的生物学评价方法及注意事项四川省食品药品检验检测院安评中心四川省医疗器械检测中心黄婷2020年12月03日主要内容哪些产品需要做生物学评价？12什么时候做生物学评价？生物学评价做什么？345如何与检测中心沟通？不通过该怎么办？2一、哪些产品需要做生物学评价？35.研究资料5.1产品性能研究5.2生物相容性评价研究5.3生物安全性研究5.4灭菌和消毒工艺研究5.5有效期和包装研究5.6动物研究5.7软件研究5.8其他应对成品中与患者和使用者直接或间接接触的材料的生物相容性进行评价。45问题1：额温枪是否需要做生物学评价？问题2：口罩是否只有无纺布内层需要做生物学评价？6二、什么时候做生物学评价？注册资料提交前？7设计开发：采购：8问题：口罩的无纺布更换供应商是否需要重新做生物学评价？9二、什么时候做生物学评价？从设计开发、原材料采购到上市之后全生命周期10三、生物学评价做什么？=生物学试验？11生物相容性评价研究资料应当包括：1.生物相容性评价的依据和方法。2.产品所用材料的描述及与人体接触的性质。3.实施或豁免生物学试验的理由和论证。4.对于现有数据或试验结果的评价。121.生物相容性评价的依据和方法。GB/T16886－ISO10993《医疗器械生物学评价》系列标准。YY/T0969-2013一次性使用医用口罩YY0469-2011

医用外科口罩GB19082-2009

医用一次性防护服技术要求13现行

ISO10993

系列标准现行

GB/T

16886

系列标准ISO10993-1：2018

风险管理过程中的评价与试验GB/T16886.1-2011

（采用ISO

2009版）ISO10993-2：2006

动物福利要求

GB/T16886.2-2011（采用ISO

2006版）ISO10993-3：2014

遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验GB/T16886.3-2019

（采用ISO

2014版）GB/T16886.4-2003

（采用ISO

2002版）ISO10993-4：2017

与血液相互作用试验选择ISO10993-5：2009

体外细胞毒性试验

GB/T16886.5-2017（采用ISO

2009版）ISO10993-6：2016

植入后局部反应试验ISO10993-7：2008

环氧乙烷灭菌残留量GB/T16886.6-2015

（采用ISO

2007版）GB/T16886.7-2015（采用ISO

2008版）GB/T16886.9-2017

（采用ISO

2009版）ISO10993-9：2009

潜在降解产物定性与定量框架ISO10993-10：2010

刺激和致敏试验

GB/T16886.10-2017

（采用ISO

2010版）14注：红色表示通用标准，紫色色表示理化试验，蓝色表示

生物学试验，橘色表示GB/T落后于现行的ISO标准现行

ISO10993

系列标准现行

GB/T

16886

系列标准ISO10993-11:2017

全身毒性试验

GB/T16886.11-2011（采用ISO

2006版）ISO10993-12:2012

样品制备与参照样品GB/T16886.12-2017

(采用ISO

2012版）GB/T16886.13-2001

(采用ISO

1999版）GB/T16886.14-2003（采用ISO

2001版）GB/T16886.15-2003（采用ISO

2000版）GB/T16886.16-2013

(采用ISO

2010版）GB/T16886.17-2005（采用ISO

2002版）ISO10993-13:2010

聚合物医疗器械的降解产物定性与定量ISO10993-14:2001

陶瓷降解产物定性与定量ISO10993-15:2000

金属与合金降解产物定性与定量ISO10993-16:2017

降解产物和可沥滤物毒代研究设计ISO10993-17:2002

可沥滤物允许限量的建立ISO10993-18:2005

材料的化学表征

GB/T16886.18-2011（采用ISO

2005版）ISO10993-19:2006

材料的物理化学、形态学和表面特性表征GB/T16886.19-2011（采用ISO

2006版）ISO/TR

10993-20:2006医疗器械的免疫毒性试验原则和方法GB/T16886.20-2015（采用ISO

2006版）15注：红色表示通用标准，紫色色表示理化试验，蓝色表示

生物学试验，橘色表示GB/T落后于现行的ISO标准通用标准GB/T16886.1-2011

风险管理过程中的评价与试验ISO10993-1：2018GB/T16886.12-2017样品制备与参照样品162.产品所用材料的描述及与人体接触的性质。供应商材料分析报告or

化学表征17产品与人体接触的性质？•

表面接触器械

无源防疫产品•

外部接入器械•

植入器械18产品与人体接触的时间？问题：口罩的接触时间是多久呢？193.实施或豁免生物学试验的理由和论证。202122问题1：一次性使用医用口罩和医用外科口罩选用完全相同的材料用相同的工艺制作，是否可以豁免只做一个？问题2：一次性使用医用口罩同时有无菌型和非无菌型，是否可以只做无菌型？234.对于现有数据或试验结果的评价。汇总以下数据综合评价：1）供应商的材料分析报告2）化学表征结果（如有）3）毒理学风险分析（如有）4）检测中心的生物学试验结果结论：生物学风险可以/不可以接受！25生物学评价检测机构资质要求26问题：原材料考查是否需要到医疗器械检测机构检测？27三、生物学评价做什么？风险管理过程的评价与试验28四、如何与检测中心沟通？29充分了解自己的产品•

预期用途•

产品与人体接触的部件、结构•

材料组成GB/T

16886.12

样品制备与参照样品30确定送检的样品形式问题：生物学评价试验的样品是否要跟注册检验的规格型号一致？如何制备样品浸提温度的选择a)

37±1

℃，72±2h；b)

50±2

℃，72±2h（长期接触推荐）；c)

70±2

℃，24±2h；d)

121±2

℃，1±0.1h；预期用途？材料耐受温度？问题：等离子体刀头（电极）的最高工作温度是60℃，应该选哪个浸提温度？优先选用表面积！浸提介质的选择浸提液可能出现的问题生锈浑浊染色建议送检之前模拟浸提！37四、如何与检测中心沟通？充分了解自己的产品38五、生物学试验不通过怎么办？体外细胞毒性不通过比例最高39口罩细胞毒性结果汇总通过平面口罩

141防护口罩

36不通过合计15345129合计17621198截至

2020年11月26日拆解实验发现：无纺布、耳带、防护口罩的热风棉、防护口罩的海绵条都有不合格，熔喷布全部合格。40口罩的体外细胞毒性试验结果差别非常大无轻微轻度MTT法：100%浸提液组的细胞存活率≥70%通过41中度重度如何整改？查找原因：原料，工艺，灭菌？更换原材料供应商细胞毒性不合格确定供应商，重新送检生物学评价进行细胞毒筛选完成设计开发更改如何避免？建议所有的产品在正式送检前进行细胞毒性筛选试验！42总结1、与人体直接或者间接接触的产品和材料都要进行生物学评价2、在产品研发确定原材料供应商就应该考虑生物学评价，当发生相关的改变要重新进行生物学评价。3、生物学评价是一个风险管理的过程，结合产品的化学表征和生物学试验进行综合的评价4、企业对产品充分了解可以促进与检测中心高效地沟通，送检前模拟样品制备过程可以减少不必要的麻烦！5、提前进行细胞毒性筛选试验可以提高生物学评价的通过率！43安评中心介绍工作任务：负责与实验动物、组织、细胞相关的各类检品（药品、生物制品、保健食品、化妆品、医疗器械、药包材等）的安全性检测和毒理学评价性工作；负责相关产品的生物活性和生物相容性检测；负责相关检验标准的起草、修订、复核工作；负责药效、功效的科研工作；负责部分生物试剂（如鲎试剂）的复核、标定工作；负责实验动物房的管理和运行。共37人，其中博士4人，硕士17人。15人专门从事医疗器械药包材生物学评价试验。44我中心生物学评价能力参数参数项目已具备的能力16886.5细胞毒性

1.直接接触法

2.浸提液法3.间接接触法（琼脂扩散）16886.10致敏16886.10刺激1.最大剂量法

2.封闭敷贴法1.皮肤刺激试验

2.皮内反应试验3.口腔刺激试验

4.眼刺激试验5.阴道刺激试验

6.阴茎刺激试验7.直肠刺激试验1.细菌回复突变试验

2.小鼠淋巴瘤细胞基因突变试验3.体外染色体畸变试验

4.小鼠骨髓红细胞微核试验6.生殖毒性16886.11全身毒性

1.急性全身毒性试验3.慢性全身毒性试验

4.热原试验11.溶血试验（NIH法）

2.凝血试验（PT、PTT）3.血小板试验（计数、粘附）

4.血液学试验（白细胞计数）5.血栓形成（体内）

6.补体激活（C3a）1.皮下植入试验

2.肌肉植入试验3.骨植入试验16886.20免疫生物学评价试验环境-功能试验室生物学评价试验环境-动物房普通环境生物学评价试验环境-动物房屏障系统2