肿瘤发生机制研究进展课件

肿瘤发生机制研究进展

——体细胞突变学说回顾与挑战一.问题提出：

“体细胞突变理论”:

癌是体细胞突变积累的结果。Citatedfrom:Cell2002.细胞癌变的复杂过程1.癌细胞的起源：

以前认为癌细胞都来源于体细胞突变。目前许多研究证实，这种观点是错的，至少不是每种肿瘤或每一个肿瘤都是体细胞突变导致的，很可能仅仅是干细(stemcells)）或早期祖细胞（造血祖细胞：造血干细胞在一定的微环境和某些因素的调节下，增殖分化为各类血细胞的祖细胞，称造血祖细胞（hemopoieticprogenitor），它也是一种相当原始的具有增殖能力的细胞）。

这些细胞本身就有很强的增值能力和分化能力，且其代谢旺盛，很容易受致癌物作用而出现表型的改变。2.癌细胞的增殖与转移：以前人们认为细胞癌变后就有很强的增殖能力和转移能力。现在证明，至少不是每个癌细胞，很可能仅有癌变的干细胞才有增殖和转移的能力。3.癌变机制：以前的癌变机制只对了一半，不仅有细胞突变，且有表遗传学的改表。这些有关肿瘤发生机制的理论方面的新发现，必将为肿瘤发病、早期预防和治疗的研究带来新的突破。二.癌变过程中体细胞突变学说的回顾

1.体细胞突变学说的诞生及其历史作用：肿瘤体细胞突变学说核心：肿瘤是从单个细胞、经突变积累的多阶段过程而行成；每一个癌细胞均有形成癌的能力。这一理论在一段时间内得到普遍接受。其主要依据：⑴实验证明单克隆学说的存在；⑵原癌基因的活化和肿瘤抑癌基因的灭活及其导致的正常细胞周期和凋亡的失控。100多种癌基因及30多种抑癌基因发现；2.不支持体细胞突变学说的研究发现

随着肿瘤发生的分子水平的研究进展，人们也发现了大量有悖于体细胞突变学说的实验结果，并由此对现行的体细胞突变学说提出质疑，这些发现主要有以下几个方面：⑵任何材料的光滑薄片植入小鼠皮下可诱发肉瘤，若薄片的表面适当地粗糙，就不会有肿瘤的形成。显然这一发现很难用突变理论解释。有作者认为这是由于组织结构紊乱，或是创伤、炎症引起表遗传学改变的结果；⑷癌症的自然消退在临床上早已有确证的事实。此现象在小儿ⅣS期的神经母细胞瘤较为常见。在少数病例经病理研究证实，是神经母细胞自发成熟而出现消退。肿瘤通过分化逆转为正常表型很难用突变理论来解释。（5）小鼠恶性畸胎瘤的单个癌细胞被注射进胚泡，以发育形成嵌合小鼠，在该小鼠中观察到癌细胞参与许多正常组织的分化，包括参与生殖系发育形成有生殖功能的精子，并生出明显正常的第二代。因此，认为细胞的恶性转化至少部分是通过组织紊乱导致的基因表达异常，而不是基因结构的改变。三.体细胞突变学说面临的挑战随着不符合体细胞突变学说研究结果的增加，近年来有许多学者提出了不同的癌变机制，主要有以下几种：1.癌干细胞学说

癌干细胞学说是近几年来的研究热点，随着白血病、乳腺癌和脑肿瘤等干细胞的纯化鉴定，日益增多的研究者开始接受这一学说。干细胞通过对称分裂产生两个相同的干细胞（自我更新），在必要时扩大干细胞库；通过不对称分裂产生一个干细胞或一个祖细胞。祖细胞经有限增殖（失去自我更新能力）最终分化成为成熟细胞，在组织中分化和分化中的细胞占绝大多数。1.2癌的干细胞学说

癌干细胞学说包括两个重要方面：（1）癌干细胞起源于具有自我更新能力的一小群组织细胞。该群细胞通过遗传学和表遗传学改变获得了致癌性；此外，增殖的祖细胞（progenitor）也可获得自我更新和致癌性而成为癌干细胞。在该过程中自我更新调节过程的失控，导致干细胞的扩增，是癌变的关键事件。1.3在肿瘤治疗方面体细胞突变学说与癌干细胞学说的比较建立在体细胞突变学说基础上的大量杀伤癌细胞治疗理念，没有明显地提高肿瘤的疗效。

肿瘤干细胞学说认为，该问题的出现首先是肿瘤药物筛选时的靶点存在问题所致。在动物模型及肿瘤治疗中很可能杀灭的是相对快周期的、不同分化程度的癌细胞，而癌干细胞仍存活，并导致肿瘤的复发与转移。癌体细胞突变学说与癌干细胞学说的比较癌体细胞突变学说癌干细胞学说癌变的靶细胞癌变的关键机制癌的维持与转移癌异质性癌的治疗策略所有体细胞细胞增生、凋亡的失控所有癌细胞癌细胞基因组的异质性杀灭所有癌细胞少量的干细胞或祖细胞干细胞自我更新能力的失控很少量的癌干细胞癌干细胞和不同分化程度癌细胞特异性的杀灭癌干细胞2.癌变的表遗传学学说

近年研究发现，癌变机制不仅有基因突变和染色体畸变，且有表遗传学改变。表遗传学改变是没有DNA序列变化的可遗传的表达改变，其分子机制有DNA甲基化、组蛋白修饰和染色质构行的改变等。表遗传学改变同样可以引起癌基因的活化和肿瘤抑制基因的灭活。

最近人们又提出了肿瘤发生表遗传学祖细胞起源的理论，认为癌变最早期阶段不是体细胞基因突变引发的起始，而是干细胞/祖细胞的表遗传学改变所致。3.细胞间隙连接细胞间通讯学说

Trosko等认为间隙连接细胞间通讯（gapjunctionintercellularcommunicationGJIC）调节细胞生长、分化和凋亡；GJIC参与肿瘤发生的各个阶段，其中在促使阶段对起始细胞的克隆扩增的抑制而成为癌变的限速因素。促始剂作用的重要机制之一就是抑制GJIC；

实验证实在人乳腺癌中失去GJIC与其转移能力有关；绿茶通过抑制五氯苯酚促始剂引发的GJIC下降，从而拮抗其诱发小鼠肝癌的发生。4.组织结构场学说（tissueorganizationfieldtheory）

该学说认为，仅把肿瘤作为一种具有复杂的生物学特征的分子或细胞疾病是不确切的，癌变是组织结构的问题，致癌剂最初是通过打乱器官组织中实质和间质细胞间的相互作用而实现致癌效应的。四.如何对待肿瘤形成过程中的不同学说1.不可否定体细胞突变学说目前，仍然有更多的资料和数据支持体细胞突变学说，我们目前没有充分理由全盘否定体细胞突变学说。现在在肿瘤研究领域体细胞突变学说仍然占优势地位。对体细胞突变学说在肿瘤研究领域的巨大贡献必须肯定。2.如何认识在肿瘤形成过程中不同学说、不同机制之间的相互作用关系

细胞DNA突变学说、表遗传学学说等可能分别或共同参与肿瘤的形成过程。

如二恶因可能就是通过体细胞突变以外的机制实现致癌效应的。但是更多的资料支持多种机制同时参与肿瘤发生过程中，如食管癌等（癌基因/癌基因突变、修复基因/抑癌基因甲基化同时存在等）。3.新学说的出现丰富肿瘤