肿瘤标志物-西安汉中课件

肿瘤相关标志物贝克曼库尔特免疫产品推广会肿瘤标志物是显示肿瘤存在的生物化学指示物与肿瘤相伴产生抗原或激素或酶蛋白存在于血液、体液及组织中可定量或定性检测到可以作为辨认和追踪肿瘤存在和发展的标志临床：病史、体症物理检查：X光、CT、磁共振、B超、红外、核医学术前：穿刺、刮片、拉网术后：组织切片免疫：肿瘤抗原和代谢物测定分子生物：肿瘤相关基因分析肿瘤诊断辅助病理最普遍的恶性肿瘤死亡原因已建立的肿瘤标志物肿瘤标志物的分类细胞肿瘤标志物：位于细胞中的物质或抗原，如激素受体、白血病表型。体液肿瘤标志物：病理情况下，浓度增加时可在血液、尿液或其他体液中测得的物质，如AFP、CA19-9、CEA、CA15-3等。肿瘤表型标志物：酶、胚胎性抗原、异位性蛋白、激素等。出现于癌细胞转化和临床进展阶段。肿瘤基因标志物：基因突变、基因表达异常等，出现于癌前起动阶段。理想的肿瘤标志物特异性100%灵敏度100%器官特异性与肿瘤大小或分期有关能进行疗效观察与预后有关可靠的预测价值胚胎抗原类肿瘤标志物常见肿瘤标志物⑴甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）

AFP是胎儿发育早期合成的一种糖蛋白(α1球蛋白)，分子量70kD，胎儿出生后不久即逐渐消失。参考值：血清AFP

<20μg/LNACB肝细胞肝癌（HCC）全球发病率和病死率高早期诊断难NACB推荐2：

AFP用于HCC高危人群的早期诊断超声发现结节<1cm：每3个月随访超声超声发现结节1-2cm：CT和MRI超声发现典型HCC结节>2cm+AFP>200ug/L：HCC诊断成立，不需要活检中国临界点：500ug/LNACB推荐3：

AFP用于提示预后未治疗的HCC患者和进行肝脏切除的患者，高浓度的AFP水平预示较差的预后肝脏肿瘤切除后，AFP水平通常以半衰期3.5-4天的速度递减AFP不能恢复正常水平：肿瘤残余或严重肝损伤AFP水平恢复正常：肿瘤不一定完全清除AFP水平的变化提示肿瘤对化疗的反应NACB推荐4：

AFP用于监测治疗效果肝脏切除术或肝移植后射频消融治疗或保守治疗后每3个月随访，2年；此后每6个月随访癌胚抗原（carcino-embryonicantigen，CEA）①结肠癌、直肠癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、胃癌，转移性恶性肿瘤也有不同程度的阳性率；在恶性肿瘤的随访，病情监测，疗效评价等方面有重要价值。②肠道息肉、憩室炎、结肠炎、肝硬化、肝炎、胰腺炎和肺部疾病也可有不同程度的升高；③吸烟者中约有33%的人CEA＞5μg/L。1965年CEA发现于成人结肠癌组织中，分子量约为200kD，可溶性糖蛋白，主要存在于成人癌组织以及胎儿的胃肠管组织中，故名癌胚抗原，是一种广谱肿瘤标志物。参考值：血清CEA<5.0μg/L糖链抗原类肿瘤标志物

糖链抗原125(CA125)CA125是很重要的卵巢癌相关抗原，1981年Bast发现。CA125是一种大分子多聚糖蛋白。参考值：血清CA125

<35kU/L①卵巢癌，阳性率约为61.4%。手术和化疗有效者CA125水平很快下降，若有复发，CA125升高可先于临床症状出现之前。②其他恶性肿瘤，如乳腺癌40%，胰腺癌50%，胃癌47%，肺癌41.4%，结肠直肠癌34.2%，其他妇科肿瘤43%。③非恶性肿瘤，如子宫内膜异位症，盆腔炎，卵巢囊肿，胰腺炎，肝炎，肝硬化等疾病也有不同程度升高。④妊娠早期，CA125有升高。糖链抗原19-9(CA19-9)CA19-9是一种与胰腺癌，胆囊癌，结肠癌和胃癌相关的肿瘤标志物，又称胃肠癌相关抗原。参考值：血清CA199<37kU/L①胰腺癌，胆囊癌，胆管壶腹癌时，血清CA19-9水平明显升高，阳性率约为74.9%，尤其是胰腺癌晚期病人，血清CA19-9浓度可达40万kU/L，是重要的辅助诊断指标；②胃癌，阳性率约为50%，结肠癌，阳性率约为60%；③急性胰腺炎，胆囊炎，胆汁淤积性胆管炎，肝硬化，肝炎等疾病，CA19-9也有不同程度的升高，注意与恶性肿瘤的鉴别。前列腺特异性抗原(PSA)

参考值：血清t-PSA<4.0μg/L，

f-PSA<0.8μg/L，

f-PSA/t-PSA>25％PSA是一种由前列腺上皮细胞分泌的蛋白酶。在血清中PSA以两种生化形式存在：一部分(5%～40%)是以低分子量(33kD)的游离PSA（f-PSA）形式存在；大部分(60%～90%)是以PSA和α1–抗糜蛋白酶、α2-巨球蛋白等结合的形式存在，称复合PSA(c-PSA)。总PSA（t-PSA）,包括血清中f-PSA和c-PSA。

血清PSA升高①前列腺癌患者升高，但大约25%患者，其PSA水平正常；而大约有50%的良性前列腺疾病患者PSA水平增高。为增加PSA对前列腺癌检测的敏感性和特异性，可使用PSA年龄特异性参考范围，PSA密度、PSA速率、f-PSA/t-PSA比值等；②前列腺肥大，前列腺炎和泌尿生殖系统的疾病，也可见血清PSA水平升高，故当PSA在4.0μg/L～10.0μg/L的灰区时，须进行f-PSA和f-PSA/t-PSA比值的测定。激素类肿瘤标志物

hCG是胎盘滋养层细胞分泌的一种糖蛋白类激素，是监测早孕的重要指标。在异常情况下，恶性肿瘤也可产生hCG。参考值上限为:5IU/L

人绒毛膜促性腺激素(hCG)

①滋养层肿瘤和生殖细胞肿瘤hCG升高，如绒毛膜细胞癌、葡萄胎、精原细胞睾丸癌等②其他肿瘤如乳腺癌、胃肠道癌、肺癌等也可见升高。③良性疾病如卵巢囊肿、子宫内膜异位症、肝硬化等hCG也可见增高。甲状旁腺素PTH血清总钙和PTH是鉴别甲状旁腺肿瘤患者的主要实验室指标。临床诊断和术后的随访，术中监测评估。怀疑有甲状旁腺肿瘤而未作手术的无症状患者应每6个月测定血清总钙，每12个月测定血清PTH。建议甲状旁腺手术后患者的随访中连续测定血清钙和PTH。手术成功的患者，至少应每隔6个月监测血清钙和PTH水平。若术后有临床指征，应每3个月监测血清总钙和PTH水平。铁蛋白是判断体内是否缺铁的敏感指标。Fer升高还与肿瘤有关，癌细胞具有较强合成铁蛋白的能力，因此也是一种肿瘤标志物。

血清参考值：男性15~200μg/L女性12~150μg/L铁蛋白（ferritin,Fer)①各种恶性肿瘤和白血病可见血清铁蛋白升高。②各种炎症感染、急性心肌梗死、反复输血等，见铁蛋白升高。③铁蛋白<12μg/L

时即可诊断为缺铁。是诊断隐性缺铁性贫血的可靠指标。甲状腺癌监测指标

Tg（甲状腺球蛋白）

TgAb（甲状腺球蛋白抗体）

甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤。近年许多资料显示甲状腺癌的发病率有逐年上升趋势,是近年备受关注的肿瘤之一。2005年有报道显示,全球发病率以每年4%的增幅上升,已跃居女性常见肿瘤第8位

甲状腺球蛋白（TG）TG是存在于甲状腺滤泡腔内的一种糖蛋白，其分子中酪氨酸残基可被碘化缩合生成T3、T4。血中TG仅为少量。参考范围：血清17.2±3.5mg/L。甲状腺癌时血清TG明显升高，对治疗效果追踪及甲状腺癌转移有重要意义。

甲状腺球蛋白抗体（TGAb）

甲状腺球蛋白抗体的检测是甲状腺球蛋白检测的一个附属检测，主要是用来确定样本中是否含有抗体会对甲状腺球蛋白的监测造成干扰甲状腺球蛋白自身抗体会干扰甲状腺球蛋白的测定会导致血清甲状腺球蛋白的浓度过高或者过低结果对于需要做甲状腺球蛋白检测的病人来说做甲状腺球蛋白自身抗体的检测尤为重要联合监测TG和TGAb

血清TG与TGAb在甲状腺癌的监测中具有重要的临床价值。

在甲状腺肿瘤的监测判断中，有关复发和转移循环中的TG水平与肿瘤总体大小两者之间存在明显的相互关联性，TG低水平说明治疗效果较好；高水平则提示有残余组织或转移

长期监测TG与TGAb的变化是治疗甲状腺癌有效的辅助手段AFPGermcellLiver*CEAColorectalBRMonitor（糖类抗原15-3）

BreastGIMonitor（糖类抗原19-9）PancreasOVMonitor（糖类抗原12-5）Ovary

PSA/freePSA

ProstateTg/TgAb

治疗、监测甲状腺癌

-HCG

贝克曼肿瘤项目菜单HybritechPSA和FreePSAHybritech的贡献1985:HybritechPSA在欧洲上市1986:HybritechPSA第一个获得FDA认证，用于前列腺肿瘤病人的监测1994:HybritechPSA第一个获得FDA认证，用于前列腺肿瘤病人的检测1995:HybritechfreePSA在欧洲上市1998:HybritechfreePSA第一个获得FDA认证，用于区分良性前列腺疾病和前列腺肿瘤1999:

在Access平台上进行全自动的HybritechPSA和freePSA的检测金标准的PSAPSA和%FPSA联合监测

%FPSA可用于男性，PSA值在4~10ng/mL时的风险分层:PSA肿瘤的可能性%fPSA肿瘤的可能性0-2ng/mL1%0-10%56%2-4ng/mL15%10-15%28%4-10ng/mL25%15-20%20%>10ng/mL>50%20-25%16%>25%8%AdaptedfromCatalonaetal.JAMA1998;279:1542-1547PSA肿瘤试剂关注的一些问题

单克隆抗体的使用。这样可以提升批间的重现性，肿瘤标志物用于治疗的监测，而PSA在确定是否是前列腺肿瘤时，会用到PSA速率的检测，这些都对试剂的精密度提出很高的要求。

等分子的检测。这样的试剂不会因为游离的和结合的PSA的改变而影响测试的结果，特别对于%游离PSA的检测，就显得十分重要。

分析的灵敏度。PSA是一个对灵敏度有要求的肿瘤标志物，当执行前列腺根除手术后，手术是否干净，PSA的灵敏度高低直接影响医生的决定。

分析的检测线性范围。更宽的检测线性范围可提供更准确的高值结果，同时减少稀释重检的几率，减少不必要的花费。等克分子检测(EquimolarAssay)无需依靠结合vs.游离模式的比率(Ratio)连接物抗体特异性结合的位点对结合和游离模式有相同的表达无需对结合/游离的标准品进行标准化(standardize)结合模式增加-信号不变,定量结果不受影响游离模式增加-信号不变,定量结果不受影响PSAACTPSA特点临床益处

没有与PSA类似物的交叉反应

准确的总PSA和%游离PSA的结果

结果准确性的保证

为前列腺切除术病人提供决定值

减少稀释重检次数

多参数分析，结果更可靠

定标周期长达28天

卓越的准确性和精密度双单克隆分析系统PSA的等分子检测标准品与Hybritech一致检测灵敏度<0.1ng/ml

检测线性范围宽达150ng/mL全自动随机检测3个水平的质控品

优秀的结果控制PSA分析试剂的特点长期监测过程中的结果一致性OV（糖类抗原12-5）

BR（糖类抗原15-3）

GI（糖类抗原19-9）DxIOV（CA12-5）Monitor项目分析25uL血清、肝素血浆20分钟出第一个结果报告范围0.5–5,000U/ml试剂/标准品液体即用型28天定标周期28天开瓶效期

DxIBR（CA153）Monitor项目分析10uL血清、肝素血浆两步夹心法报告范围0.5–1,000U/ml试剂/标准品液体即用型56天定标周期56天开瓶效期

DxIGIMonitor项目分析10uL血清、肝素血浆24分钟出第一个结果两步夹心法报告范围0.8–2,000U/ml试剂/标准品液体即用型56天定标周期56天开瓶效期

AFP抗体类型双单克隆抗体标准品溯源WHO1st国际标准72/225检测线形范围0.5~3000ng/ml样品类型血清/羊水自动稀释功能有，2700~51000ng/ml抗干扰能力<500,000ng/ml，无Hook效应分析时间（分钟）15样品量（ul)10上机稳定时间28天标准曲线稳定时间（天）28抗体类型双单克隆抗体检测线形范围0.1~1000ng/ml样品类型血清抗干扰能力<100,000ng/ml，无Hook效应分析时间（分钟）15样品量（ul)10上机稳定时间28天定标点数6点(最高1000ng/ml）标准曲线稳定时间（天）28CEA定标周期28天试剂机上存放时间28天出第一个结果15分钟样品量25uL-HCG

（常规+急诊）

CEACA19.9CA15.3AFPCA125

第一个FDA认可的产品(TPSA和FPSA)

最宽的检测线性范围

极佳的批间重现性(双单克隆抗体检测技术)

准确,可靠的结果(全点定标,等分子检测)

较少的分析干扰(多种分析模式和封闭试剂使用)

最佳的检测灵敏度

贝克曼肿瘤标志物特点游离PSA总PSA

符合临床使用标准

减少试剂浪费,保证结果准确

符合监测指标的要求

符合比值计算的要求

避免错误结果出现

符合手术治疗判断指标要求

*有用(1)初步的临床数据**重要(2)同样可用于治疗选择***非常重要(3)较高的灵敏度,在临床复发前提前显示肿瘤标记物的临床使用参照表(1)对有发展的肿瘤和预后差的肿瘤需更多频率的监测(2)所有的肿瘤指标一个月内必须复测,不管其值何时升高(3)病人的基准控制值推荐肿瘤病人监测参考时间表NACB推荐高危人群肿瘤标志物筛查频率项目高危人群 筛查频率 AFP 由乙肝丙肝引起的肝硬化者 1次/半年 CA125+超声 遗传性卵巢癌家族史者 1次/年 PSA 男性>50岁 1次/年