制药企业生产环境监控培训内容课件

制药企业生产环境监控制药企业生产环境监控1课程介绍污染来源与去除环境监测环境监测技术课程介绍2什么是环境监测？环境监测是用于评价生产环境控制效果的一种工具。对于有微生物质量要求的药品生产而言，药品制造厂房洁净生产区和其它控制环境过程都是药品生产保证程序中的一个重要部分。什么是环境监测？环境监测是用于评价生产3环境控制程序为了确保生产环境能够持续稳定地符合药品生产的要求，必须建立完整的环境控制程序，主要内容包括：

•合理的厂房设施设计与维护

•文件系统

•经过验证的清洁和消毒程序

•可靠的工艺控制

•良好的设施管理

•有效的洁净区出入控制

•有效的培训、资格确认和评价程序

•原料与设备的质量保证环境控制程序为了确保生产环境能够持续稳4环境监测数据采集的执行需符合GMP要求•主管环境监测程序的人员必须具备足够的科学知识，并经过适当的培训和授权。•所使用的设备系统必须经过验证，培养基必须用恰当的方法制备，所有规程必须以书面方式确定并遵照执行。•取样点的选择和监测频率。•警戒和纠偏标准•建立书面文件体系以确定偏差•对超警戒和/或纠偏数据所做的任何措施都应该有一个反馈机制来进行跟踪。所有数据应当进行记录和趋势分析。环境监测数据采集的执行需符合GMP要求•主管环境监测程序5取样点的选择取样应有代表性，应当有助于找出关于特定规程、设备、原料以及工艺方面的真正或潜在的污染问题。

不要带入污染。如果取样人员自己受到污染，那么在取样过程中也非常可能会对产品造成污染。取样点的选择取样应有代表性，应当有助于6取样点的选择需考虑的因素•微生物污染最有可能对产品质量造成负面影响的位置。•最能够体现在真正生产中最严重的微生物增殖的位置•是否有统计方面的考虑，是否基于网格状分布•能够代表在清洁、灭菌或消毒过程中最难以达到的区域•可能有助于污染扩散的活动•在指定位点的取样活动是否会干扰环境，从而造成取样结果的错误或直接污染产品取样点的选择需考虑的因素•微生物污染最有可能对产品质量造7取样点的选择取样的位置，选择导致产品生物负荷增高的因素取样和监测。•与产品接触的来源，包括压缩气体•室内空气•生产设备•工具•关键位置表面•存储容器，传送带•人员的手套•水•不与产品接触的来源，墙壁、地板、天花板、门、椅子、桌子、检测设备以及通道。取样点的选择取样的位置，选择导致产品生8取样频率•取样频率必须能够确定系统的潜在缺陷•单一的取样方案并不适用于所有的环境•根据实际操作变更，药典要求，显著微生物污染变化趋势•新增设备或公用工程和房间的新建等因素，可以进行临时或永久性的取样频率变更•单个监测点的频率可以低于整个系统或区域的频率•降低监测频率前，必须对照目前与所拟定的频率回顾历史数据取样频率•取样频率必须能够确定系统的潜在缺陷9警戒和纠偏标准标准的设立用于确定潜在或真实的性能偏差，确定变化及变化的程度，以便在产品质量受到负面影响之前及时采取纠偏措施并不是所有情况都需要设立警戒和纠偏标准一般来说，纠偏标准都由法规或行业指南确定，而警戒标准则由环境监测的历史数据分析确定警戒和纠偏标准标准的设立用于确定潜在或10污染菌的鉴定菌落形态革兰氏染色结果自动或手动鉴定系统等污染菌的鉴定11污染菌的鉴定可用于下列情况的调查：•无菌检查结果阳性•培养基灌封结果阳性•警戒纠偏标准偏离•杀菌剂耐受增强的微生物引入污染菌的鉴定12污染菌的鉴定如检测到之前未出现的菌，表明系统发生变化，需进行调查。分离菌鉴定结果可以被用作分析污染源的有效证据。比如微球菌常常能在皮肤上发现，假单胞菌则与水有关。污染菌的鉴定13调查/纠偏措施调查和纠偏措施的步骤应该以书面计划的形式预先确定。开始调查或纠偏措施前必须排除取样和实验室误差的可能。•通知恰当的管理者•开始调查以确定在特定参数下产生偏差的原因和结果•进行纠偏措施以解决问题•跟踪回顾以评估纠偏措施的效果调查/纠偏措施调查和纠偏措施的步骤应该14药品制造系统环境监测点•水•压缩空气•空气监测•设备表面监测•人员监测药品制造系统环境监测点•水15水的监测•水系统的取样应与生产规范保持一致性•选择分配系统的取样点，应能够证明整个分配系统的微生物污染水平•取样后尽快进行微生物检测。如果无法立刻进行，应当将样品于冰箱中冷藏，一般检测时间不得晚于取样之后24小时水的监测•水系统的取样应与生产规范保持一致性16压缩空气的监测•减压阀•用于加压或者覆盖无菌盛液器中产品的压缩气体应该通过疏水性的空气过滤装置过滤后进行取样•用于无菌环境的压缩空气应通过无菌级过滤器的过滤压缩空气的监测17空气的监测包括活性和非活性悬浮粒子的监测监测活性微粒的技术主要受限于以下几点：•可用的设备•在所获取的空气中证实微生物存在所需要的时间•当结果出现偏差时无法适时进行重新取样•持续监测困难，例如培养基风干空气的监测包括活性和非活性悬浮粒子的监测18空气的监测非活性悬浮粒子的监测：粒子计数器活性微生物监测：沉降碟与主动空气取样空气的监测非活性悬浮粒子的监测：粒子计数器19设备表面监测•接触碟法•可弯曲薄膜法•擦拭法•表面清洗法设备表面监测•接触碟法20人员的监测人是无菌环境中最主要的污染源。对所有进入无菌环境的人员都要进行培训：•人员卫生•微生物学介绍•无菌操作•更衣规范在个人经过培训之后，仍需要完成常规的服装和手套指印微生物监测，以持续评价其无菌操作的规范性。人员的监测人是无菌环境中最主要的污染源。21人员的监测无菌生产区域人员资格确认个人卫生和习惯•头发、皮肤、指甲以及衣服的清洁•不用化妆品、指甲油、美甲、指甲胶，不食用口香糖和糖果•在洁净区内不吃、喝或咀嚼任何食品饮料•不抽烟患病•所有感冒、流感、感染、受伤或者晒伤都需要报告•所有疾病或慢性皮肤症状人员的监测无菌生产区域人员资格确认22人员的监测衣着•要求穿着专用的车间或洁净区制服•不佩戴手表或者外露的珠宝首饰•需要穿着有防护性质的服装微生物学知识的介绍•微生物不同种类的一般来源无菌操作技术的介绍•更衣规范•参加无菌灌封以证明人员的无菌操作水平•所有的培训和资格确认活动都应该通过文件的形式记录下来，并作为雇员档案的一部分保存。人员的监测衣着23当前洁净度认证和监测的标准洁净度人工巡检和在线监测的应用和解读当前洁净度认证和监测的标准洁净度人工巡检和在线监测的应用和解24无菌药品污染来源与控制无菌药品污染来源与控制25GMP的核心第三条本规范作为质量管理体系的一部分，说药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。GMP的核心第三条本规范作为质量管理体系的一部分26污染种类污染类型示例来源处理方法非活性粒子金属斑点服装纤维设备员工服装外界空气水供应浮游粒子通过HEPA过滤接触地方清洗和灭菌水纯化系统活性微生物细菌霉菌支原体病毒人员水外界空气设备，工具，内包材辅料，原料药限制无菌核心干扰浮游粒子通过HEPA过滤液体无菌过滤（0.2µm）组分蒸汽灭菌或辐射灭菌内毒素来自某种生物（通常为水生）的细胞壁残渣暴露一段时间之后的湿设备更换零部件或者容器/密封装置热氢氧化钠溶液高温（＞200℃）根据时间决定污染种类污染类型示例来源处理方法非活性粒子金属斑点设备浮游粒27污染的来源与控制—人员A/B级洁净区：应当用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖，头罩应当塞进衣领内，应当戴口罩以防散发飞沫，必要时戴防护目镜。应当戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉）散发的橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒的脚套，裤腿应当塞进脚套内，袖口应当塞进手套内。工作服应为灭菌的连体工作服，不脱落纤维或微粒，并能滞留身体散发的微粒。应当按照操作规程更衣和洗手，尽可能减少对洁净区的污染或将污染物带入洁净区。风箱效应污染的来源与控制—人员A/B级洁净区：应当用头罩将所28污染的来源与去除—设备湿热灭菌

•所有的带灭菌物品均须按规定的要求处理，以获得良好的灭菌效果，灭菌工艺的设计应当保证符合灭菌要求。

•应当通过验证确认灭菌设备腔室内待灭菌产品和物品的装载方式。气体层、水层、金属层洗瓶机、隧道式烘箱、灌装机、冻干机、轧盖机污染的来源与去除—设备湿热灭菌29污染的来源与去除—物料无菌连接产品的转运无菌生产所用的包装材料、容器、设备和任何其它物品都应当灭菌，并通过双扉灭菌柜进入无菌生产区，或以其它方式进入无菌生产区，但应当避免引入污染。污染的来源与去除—物料无菌连接30污染的来源与去除—环境厂房和车间设计压差设计空气流型环境微生物监测数据，空气悬浮粒子监测数据清洁与消毒·确保有效接触时间·避免消毒液失效染菌了还在使用·消毒液浓度

污染的来源与去除—环境厂房和车间设计31洁净环境生产区域表面消毒技术洁净环境生产区域表面消毒技术32清洗过程设计·清洗剂和清洗机制·清洗参数·清洗方法·可去除的污物·需要清洗的设备·残留限值清洗过程设计·清洗剂和清洗机制33清洗-案例分析手工清洗将清洗剂按照体积比配制成相应浓度的溶液，现将清洗剂和水按照相应的体积分别量好，然后将清洗剂缓慢的倒入量好体积的水中，并轻轻搅拌直到均匀。配制好的溶液可以进行零部件和小器具的清洗，可以采用尼龙刷或洁净抹布进行清洗擦拭。如果油污或残留较重，可以采用提高相应的清洗剂浓度来达到清洗效果。清洗-案例分析手工清洗34清洗-案例分析搅拌浸泡（适用于大型的罐体设备）将罐体用水冲洗掉大部分可见残留，然后向罐体内加入水，然后将相应的清洗剂溶液倒入水中，使得最终的浓度，开启搅拌，让其工作1小时（如果可以连接管路，可以使用循环泵进行密闭循环），使得残留溶剂在清洗剂中，如果还有部分残留，需要再人工进行刷洗。如果残留较为严重，可以提高浓度。清洗-案例分析搅拌浸泡（适用于大型的罐体设备）35消毒、灭菌过氧化氢-过氧乙酸混合物·快速、光谱活性，可杀孢子·同效果相当的氧化剂相比腐蚀性小·对人员较安全·可自灭菌·局限对软金属有腐蚀性需要预先清洁对温度敏感刺激性气味消毒、灭菌过氧化氢-过氧乙酸混合物36擦拭法抹布、拖把材质接触时间8字模式，双桶法喷洒从最清洁区域到最脏的区域从顶部到底部从最关键表面到最不关键表面擦拭法37洁净室环境监控洁净室环境监控38洁净状态的维持洁净状态的维持通常依靠以下几类屏障·光滑洁净的表面·气锁·防护性着装（头罩、护目镜、操作服、脚套、手套）·空调系统除此之外，人员的正确行为和恰当的消毒措施也必不可少洁净状态的维持洁净状态的维持通常依靠以下几类屏障39隔离器•较小的封闭空间，操作者不进入•关键工艺核心区（A级）位于D级背景环境下

•操作者只在停产期间打开设备。人通过手套箱进行操作，密闭的工艺加料•去除微生物污染的方式为对隔离器内部进行气雾或蒸汽消毒，以及对隔离器内部表面局部消毒•操作者与无菌工艺核心相互隔离，使用隔离罩、窗、手套箱、更换配件和部件的传递口隔离器•较小的封闭空间，操作者不进入40制药用水系统的微生物学监控制药用水系统的微生物学监控41制药用水的种类·饮用水：为天然水经净化处理所得的水。·纯化水：为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制备的制药用水。·注射用水：为纯化水经蒸馏所得的水，应符合细菌内毒素试验要求。·灭菌注射用水：为注射用水按照注射剂生产工艺制备所得。制药用水的种类·饮用水：为天然水经净化处理所得的水。42水系统的微生物污染来源·原料水有机物、硬度、碱度、微生物·外源性污染系统未与外界空气隔绝管道的连接泄漏储罐上的呼吸口为使用过滤器过滤器泄漏倒流污染，如出水口污染后发生倒流排气口堵塞维护和维修后，如更换活性炭和树脂的颗粒残留水系统的微生物污染来源·原料水43水系统的微生物污染来源·内源性污染设备对微生物的吸附并形成生物膜配水管道的内表面、阀门等附着微生物水系统中的微生物一般浮游在水中或附着在管壁或罐壁上。附着在管壁或罐壁上时称其为生物膜，它能持续脱落微生物水系统的微生物污染来源·内源性污染44日常监测取样频率：关键点每周一次，非关键点每月一次消毒频率：每周一次蒸汽灭菌，一段时间未使用，再次使用前应经过验证注射用水：电导率，总有机碳，微生物限度，细菌内毒素日常监测取样频率：关键点每周一次，非关键点每月一次45谢谢！谢谢！46制药企业生产环境监控制药企业生产环境监控47课程介绍污染来源与去除环境监测环境监测技术课程介绍48什么是环境监测？环境监测是用于评价生产环境控制效果的一种工具。对于有微生物质量要求的药品生产而言，药品制造厂房洁净生产区和其它控制环境过程都是药品生产保证程序中的一个重要部分。什么是环境监测？环境监测是用于评价生产49环境控制程序为了确保生产环境能够持续稳定地符合药品生产的要求，必须建立完整的环境控制程序，主要内容包括：

•合理的厂房设施设计与维护

•文件系统

•经过验证的清洁和消毒程序

•可靠的工艺控制

•良好的设施管理

•有效的洁净区出入控制

•有效的培训、资格确认和评价程序

•原料与设备的质量保证环境控制程序为了确保生产环境能够持续稳50环境监测数据采集的执行需符合GMP要求•主管环境监测程序的人员必须具备足够的科学知识，并经过适当的培训和授权。•所使用的设备系统必须经过验证，培养基必须用恰当的方法制备，所有规程必须以书面方式确定并遵照执行。•取样点的选择和监测频率。•警戒和纠偏标准•建立书面文件体系以确定偏差•对超警戒和/或纠偏数据所做的任何措施都应该有一个反馈机制来进行跟踪。所有数据应当进行记录和趋势分析。环境监测数据采集的执行需符合GMP要求•主管环境监测程序51取样点的选择取样应有代表性，应当有助于找出关于特定规程、设备、原料以及工艺方面的真正或潜在的污染问题。

不要带入污染。如果取样人员自己受到污染，那么在取样过程中也非常可能会对产品造成污染。取样点的选择取样应有代表性，应当有助于52取样点的选择需考虑的因素•微生物污染最有可能对产品质量造成负面影响的位置。•最能够体现在真正生产中最严重的微生物增殖的位置•是否有统计方面的考虑，是否基于网格状分布•能够代表在清洁、灭菌或消毒过程中最难以达到的区域•可能有助于污染扩散的活动•在指定位点的取样活动是否会干扰环境，从而造成取样结果的错误或直接污染产品取样点的选择需考虑的因素•微生物污染最有可能对产品质量造53取样点的选择取样的位置，选择导致产品生物负荷增高的因素取样和监测。•与产品接触的来源，包括压缩气体•室内空气•生产设备•工具•关键位置表面•存储容器，传送带•人员的手套•水•不与产品接触的来源，墙壁、地板、天花板、门、椅子、桌子、检测设备以及通道。取样点的选择取样的位置，选择导致产品生54取样频率•取样频率必须能够确定系统的潜在缺陷•单一的取样方案并不适用于所有的环境•根据实际操作变更，药典要求，显著微生物污染变化趋势•新增设备或公用工程和房间的新建等因素，可以进行临时或永久性的取样频率变更•单个监测点的频率可以低于整个系统或区域的频率•降低监测频率前，必须对照目前与所拟定的频率回顾历史数据取样频率•取样频率必须能够确定系统的潜在缺陷55警戒和纠偏标准标准的设立用于确定潜在或真实的性能偏差，确定变化及变化的程度，以便在产品质量受到负面影响之前及时采取纠偏措施并不是所有情况都需要设立警戒和纠偏标准一般来说，纠偏标准都由法规或行业指南确定，而警戒标准则由环境监测的历史数据分析确定警戒和纠偏标准标准的设立用于确定潜在或56污染菌的鉴定菌落形态革兰氏染色结果自动或手动鉴定系统等污染菌的鉴定57污染菌的鉴定可用于下列情况的调查：•无菌检查结果阳性•培养基灌封结果阳性•警戒纠偏标准偏离•杀菌剂耐受增强的微生物引入污染菌的鉴定58污染菌的鉴定如检测到之前未出现的菌，表明系统发生变化，需进行调查。分离菌鉴定结果可以被用作分析污染源的有效证据。比如微球菌常常能在皮肤上发现，假单胞菌则与水有关。污染菌的鉴定59调查/纠偏措施调查和纠偏措施的步骤应该以书面计划的形式预先确定。开始调查或纠偏措施前必须排除取样和实验室误差的可能。•通知恰当的管理者•开始调查以确定在特定参数下产生偏差的原因和结果•进行纠偏措施以解决问题•跟踪回顾以评估纠偏措施的效果调查/纠偏措施调查和纠偏措施的步骤应该60药品制造系统环境监测点•水•压缩空气•空气监测•设备表面监测•人员监测药品制造系统环境监测点•水61水的监测•水系统的取样应与生产规范保持一致性•选择分配系统的取样点，应能够证明整个分配系统的微生物污染水平•取样后尽快进行微生物检测。如果无法立刻进行，应当将样品于冰箱中冷藏，一般检测时间不得晚于取样之后24小时水的监测•水系统的取样应与生产规范保持一致性62压缩空气的监测•减压阀•用于加压或者覆盖无菌盛液器中产品的压缩气体应该通过疏水性的空气过滤装置过滤后进行取样•用于无菌环境的压缩空气应通过无菌级过滤器的过滤压缩空气的监测63空气的监测包括活性和非活性悬浮粒子的监测监测活性微粒的技术主要受限于以下几点：•可用的设备•在所获取的空气中证实微生物存在所需要的时间•当结果出现偏差时无法适时进行重新取样•持续监测困难，例如培养基风干空气的监测包括活性和非活性悬浮粒子的监测64空气的监测非活性悬浮粒子的监测：粒子计数器活性微生物监测：沉降碟与主动空气取样空气的监测非活性悬浮粒子的监测：粒子计数器65设备表面监测•接触碟法•可弯曲薄膜法•擦拭法•表面清洗法设备表面监测•接触碟法66人员的监测人是无菌环境中最主要的污染源。对所有进入无菌环境的人员都要进行培训：•人员卫生•微生物学介绍•无菌操作•更衣规范在个人经过培训之后，仍需要完成常规的服装和手套指印微生物监测，以持续评价其无菌操作的规范性。人员的监测人是无菌环境中最主要的污染源。67人员的监测无菌生产区域人员资格确认个人卫生和习惯•头发、皮肤、指甲以及衣服的清洁•不用化妆品、指甲油、美甲、指甲胶，不食用口香糖和糖果•在洁净区内不吃、喝或咀嚼任何食品饮料•不抽烟患病•所有感冒、流感、感染、受伤或者晒伤都需要报告•所有疾病或慢性皮肤症状人员的监测无菌生产区域人员资格确认68人员的监测衣着•要求穿着专用的车间或洁净区制服•不佩戴手表或者外露的珠宝首饰•需要穿着有防护性质的服装微生物学知识的介绍•微生物不同种类的一般来源无菌操作技术的介绍•更衣规范•参加无菌灌封以证明人员的无菌操作水平•所有的培训和资格确认活动都应该通过文件的形式记录下来，并作为雇员档案的一部分保存。人员的监测衣着69当前洁净度认证和监测的标准洁净度人工巡检和在线监测的应用和解读当前洁净度认证和监测的标准洁净度人工巡检和在线监测的应用和解70无菌药品污染来源与控制无菌药品污染来源与控制71GMP的核心第三条本规范作为质量管理体系的一部分，说药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。GMP的核心第三条本规范作为质量管理体系的一部分72污染种类污染类型示例来源处理方法非活性粒子金属斑点服装纤维设备员工服装外界空气水供应浮游粒子通过HEPA过滤接触地方清洗和灭菌水纯化系统活性微生物细菌霉菌支原体病毒人员水外界空气设备，工具，内包材辅料，原料药限制无菌核心干扰浮游粒子通过HEPA过滤液体无菌过滤（0.2µm）组分蒸汽灭菌或辐射灭菌内毒素来自某种生物（通常为水生）的细胞壁残渣暴露一段时间之后的湿设备更换零部件或者容器/密封装置热氢氧化钠溶液高温（＞200℃）根据时间决定污染种类污染类型示例来源处理方法非活性粒子金属斑点设备浮游粒73污染的来源与控制—人员A/B级洁净区：应当用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖，头罩应当塞进衣领内，应当戴口罩以防散发飞沫，必要时戴防护目镜。应当戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉）散发的橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒的脚套，裤腿应当塞进脚套内，袖口应当塞进手套内。工作服应为灭菌的连体工作服，不脱落纤维或微粒，并能滞留身体散发的微粒。应当按照操作规程更衣和洗手，尽可能减少对洁净区的污染或将污染物带入洁净区。风箱效应污染的来源与控制—人员A/B级洁净区：应当用头罩将所74污染的来源与去除—设备湿热灭菌

•所有的带灭菌物品均须按规定的要求处理，以获得良好的灭菌效果，灭菌工艺的设计应当保证符合灭菌要求。

•应当通过验证确认灭菌设备腔室内待灭菌产品和物品的装载方式。气体层、水层、金属层洗瓶机、隧道式烘箱、灌装机、冻干机、轧盖机污染的来源与去除—设备湿热灭菌75污染的来源与去除—物料无菌连接产品的转运无菌生产所用的包装材料、容器、设备和任何其它物品都应当灭菌，并通过双扉灭菌柜进入无菌生产区，或以其它方式进入无菌生产区，但应当避免引入污染。污染的来源与去除—物料无菌连接76污染的来源与去除—环境厂房和车间设计压差设计空气流型环境微生物监测数据，空气悬浮粒子监测数据清洁与消毒·确保有效接触时间·避免消毒液失效染菌了还在使用·消毒液浓度

污染的来源与去除—环境厂房和车间设计77洁净环境生产区域表面消毒技术洁净环境生产区域表面消毒技术78清洗过程设计·清洗剂和清洗机制·清洗参数·清洗方法·可去除的污物·需要清洗的设备·残留限值清洗过程设计·清洗剂和清洗机制79清洗-案例分析手工清洗将清洗剂按照体积比配制成相应浓度的溶液，现将清洗剂和水按照相应的体积分别量好，然后将清洗剂缓慢的倒入量好体积的水中，并轻轻搅拌直到均匀。配制好的溶液可以进行零部件和小器具的清洗，可以采用尼龙刷或洁净抹布进行清洗擦拭。如果油污或残留较重，可以采用提高相应的清洗剂浓度来达到清洗效果。清洗-案例分析手工清洗80清洗-案例分析搅拌浸泡（适用于大型的罐体设备）将罐体用水冲洗掉大部分可见残留，然后向罐体内加入水，然后将相应的清洗剂溶液倒入水中，使得最终的浓度，开启搅拌，让其工作1小时（如果可以连接管路，可以使用循环泵进行密闭循环），使得残留溶