GLP-1相关背景幻灯课件

对2型糖尿病发病机制认识的传统理论AdaptedfromBeers,MH;BerkowR,eds,DiabetesCare2004;27(Suppl1):S5-S10胰岛胰岛素β细胞功能障碍肌肉胰岛素抵抗葡萄糖利用内源性葡萄糖生成肝脏高血糖对2型糖尿病发病机制认识的传统理论Adaptedfrom2型糖尿病患者胰岛双调节功能失调UngerRH.Metabolism.1974;23:581.↑葡萄糖-细胞数量减少-细胞肥大α/β细胞比例增加胰岛素缺乏高胰高糖素血症–+↓葡萄糖摄取↑肝葡萄糖输出+-细胞功能失调-细胞功能失调2型糖尿病患者胰岛双调节功能失调UngerRH.Metaα细胞是血糖调节中的重要机制之一葡萄糖糖原肝脏组织细胞刺激葡萄糖摄取胰岛素刺激糖原生成血糖降至正常水平血糖稳态：正常血糖水平（90mg/100ml）失衡失衡血糖增高血糖降低葡萄糖糖原肝脏胰腺胰腺胰高糖素血糖升至正常水平胰高糖素分解α细胞是血糖调节中的重要机制之一葡萄糖糖原肝脏组织细胞刺激葡葡萄糖mmol/l胰岛素pmol/l胰高血糖素fmol/lMitrakou

A,

et

al.

Diabetes.

1990;39:1381–1390.-60060120180240300

20

15

10

5360240120

0

60

45

30正常T2DMMean

±

SE

arterial

plasmaglucose,

insulin,

and

glucagonconcentrations

in

non-diabetes

(n=10)and

non-insulin-dependent

diabetic(n=10)

subjects葡萄糖摄取时间（分钟）2型糖尿病OGTT后的葡萄糖，胰岛素，胰高血糖素4葡萄糖mmol/l胰岛素pmol/l胰高血糖素fmol/lMT2DM的肠促胰素效应葡萄糖输注口服葡萄糖(50g)静脉葡萄糖正常肠促胰素效应胰岛素(mU/l)葡萄糖(mmol/l)5T2DM的肠促胰素效应葡萄糖输注口服葡萄糖(50g)静脉葡萄Glucose-DependentEffectsofGLP-12型糖尿病(n=10)Adaptedfrom:NauckMA,etal.Diabetologia.1993;36:741-4.-30060120180240270180900安慰剂*******GLP-1葡萄糖(mg/dL)安慰剂GLP*******GLP-1安慰剂-30060120180240胰岛素(pmol/L)20100****GLP-1安慰剂-30060120180240胰高血糖素(pmol/L)时间(分钟)平均值(SE);*P<0.05胰高血糖素样肽-1(GLP-1)以葡萄糖依赖性方式增加胰岛素的分泌GLP-1以葡萄糖依赖性方式增加胰岛素的分泌6Glucose-DependentEffectsofG肠促胰素作用的生理位点DruckerDJ.CellMetab.2006;3:153-65.GLP-1在外周组织中的作用GLP-1可直接作用于胰岛、心脏、胃和大脑，同时还可间接作用于肝脏和肌肉大脑心脏肝糖输出潜在的神经保护作用食欲胰岛素敏感性(间接作用)肝脏胃胃排空胃肠道胰岛素的生物合成-细胞的增殖-细胞的凋亡胰岛素的分泌胰高血糖素的分泌潜在的心脏保护作用GLP-17肠促胰素作用的生理位点DruckerDJ.CellMe基于肠促胰素的治疗手段

DPP-IV

抑制剂(口服)[增加内源性肠促胰素]GLP-1

激动剂(注射)

[模拟肠促胰岛素肽]8基于肠促胰素的治疗手段 DPP-IV抑制剂(口服)GLP-GLP-1的疗效:

剂量反应关系

呕吐

腹泻

恶心

腹痛增加血浆GLP-1浓度

胰岛素分泌

胰高血糖素分泌=

改善血糖控制

食欲

食物摄取=

体重减轻

GLP-1

水平DPP-4

抑制剂

GLP-1的水平GLP-1受体激动剂

胃排空

药理效应生理效应GLP-1

作用

Holst

JJ,

et

al.

Trends

Mol

Med

2008;

14:161–168.GLP-1的疗效:剂量反应关系

9GLP-1的疗效:剂量反应关系增加血浆GLP-1浓度 减少肝糖输出增加外周葡萄糖的摄取胃肠道有活性的

GLP-1和GIP释放肠促胰岛素胰腺肠促胰岛素通过改善胰岛细胞功能

调节血糖稳态胰高血糖素α细胞葡萄糖依赖性胰岛素分泌细胞DPP-4*抑制剂进食摘自BrubakerPL,DruckerDJ.Endocrinology.2004;145:2653–2659;ZanderMetal.Lancet.2002;359:824–830;

AhrénB.CurrDiabRep.2003;3:365–372;BuseJBetal.InWilliamsTextbookofEndocrinology.10thed.Philadelphia:Saunders,2003:1427–1483.无活性的GLP-1(9-36)和GIP(3-42)*“二肽基肽酶-4抑制剂”X改善血糖控制

10减少肝糖输出增加外周葡萄糖胃肠道有活性的

GLP-1和GDrucker,D.J.Thebiologyofincretinhormones.Cell.Metab.3,153–165(2006)GLP-1的多重生理作用胰岛素合成Β细胞增殖β细胞凋亡神经保护食欲胰岛素分泌胰高血糖素分泌胰岛素敏感性心脏保护心脏输出葡萄糖生成肝脏脑心脏消化道胃排空11Drucker,D.J.Thebiologyof背景肠促胰素简史“机体功能的化学调控”（1902–1906）在胰岛分泌提取物中寻找十二指肠产生的某种“化学兴奋物”（1923–1940）相互矛盾的研究结果使肠促胰素概念一度遭到否定-随后的25年无研究进展证实肠促胰素概念（1964年）及2种肠促胰素（GIP1970年,GLP-11985年–1987年)的发现定义肠促胰素这种激素自营养物质（尤其是葡萄糖）摄入后由肠道内分泌细胞释放，不通过胰泌素和CCK完成。

这种激素很容易在营养物质摄入后达到一定浓度以刺激胰岛素分泌（不通过CCK、胃泌素、胰泌素完成）这种激素仅在血糖水平升高时释放胰岛素（葡萄糖依赖性降糖）CreutzfeldtW.The[pre-]historyoftheincretinconcept.RegulatoryPeptides.2005;128(2):87-91.12背景肠促胰素简史定义肠促胰素CreutzfeldtW.T胰岛素(mmol/L)正常人肠促胰素效应口服葡萄糖较静脉给予葡萄糖引起血浆胰岛素增加的程度更高1该现象被称为肠促胰素效应，且约占口服葡萄糖后总胰岛素释放的50-70%

1

口服葡萄糖(50g/400mL)静脉葡萄糖* P≤0.05口服葡萄糖与静脉葡萄糖相比。

IR：免疫反应;IV=i静脉注射.BaggioLLetal.Gastroenterology.2007;132(6):2131-2157.Naucketal.JClinEndocrinolMetab.1986;63(2):492-498.0100200静脉血糖(mg/dL)时间（分）20160120180020102601201800.00.20.40.60.8******肠促胰素效应2时间（分）213胰岛素(mmol/L)正常人肠促胰素效应口服葡萄糖较静脉给T2DM患者肠促胰素效应减弱0.60.50.40.30.20.10020406080胰岛素(mU/L)(nmol/L)对照*******016012018002时间（分）胰岛素(mU/L)(nmol/L)0.60.50.40.30.20.10020406080T2DM患者***016012018002时间（分）P≤0.05口服葡萄糖与静脉葡萄糖比较 IR：免疫反应;IV=i静脉注射. NauckMetal.Diabetologia.1986;29(1):46-52.口服葡萄糖(50g/400mL)静脉葡萄糖14T2DM患者肠促胰素效应减弱0.60.50.40.30.20GLP-1研发历史GLP-1发现的历史1983年，Bell等在Nature杂志发表论文，通过克隆和分析人类前胰高血糖素原(preproglucagon)基因，发现除了编码胰高血糖素的序列之外，还有两段与之结构极为相似的基因序列，称为胰高糖素样肽1和2(GLP-1和GLP-2)。2年后，Schmidt用游离的大鼠胰岛研究证实，在有葡萄糖存在的环境中，GLP-1能促进胰岛素分泌，并表现出明显的剂量依赖特性。又经历了1年，Mojsov等发表研究结果表明，在胰腺和肠道的组织中，完全相同的前胰高血糖素原mRNA，经过“分道扬镳”的翻译后加工过程，释放出生理特性完全不同的细胞特异性多肽。15GLP-1研发历史GLP-1发现的历史15GLP-1研发历史1987年被标定为GLP-1的诞生之年，这一年中重要事件。Mojsov等在题为“促胰岛激素：GLP-1(7-37)是灌流大鼠胰腺中胰岛素释放的强效刺激物”的论文中，指出“在胰腺和肠道中GLP-1(7-37)特异性释放的早期表现，以及GLP-1(7-37)在极低浓度(5×10-11)下即表现出显著的促胰岛素效应，均提示其参与胰岛素分泌的生理调节……”Drucker的研究殊途同归，观察到GLP-1(7-37)在培养的胰岛素瘤细胞中促进了胰岛素释放，进而推测“GLP-1可能是胰岛素基因表达的生理调节者”。Holst在猪的小肠黏膜分离得到相当于胰高血糖素原78-107的肽段，证实其呈剂量依赖模式强效刺激灌流猪胰腺的胰岛素分泌，并同样指出“其可能参与胰岛素分泌的控制”Lancet在1987年12月发表的Kreymann等的研究为“GLP-1元年”画上圆满的句号。这篇研究似乎对之前几项研究做了总结和升华，为新生的GLP-1贴上如下身份标签：“①在人类肠道中可发现它的免疫反应;②其在外周循环的浓度在服用葡萄糖后升高;③当它被注射于志愿者并制造出仿似餐后的血浆浓度变化时，血浆胰岛素水平显著升高，血糖和胰高血糖素浓度下降;④静脉给予葡萄糖负荷，它显著促进胰岛素释放、显著降低血糖峰浓度;⑤上述现象提示，GLP-1(7-36)是一种生理性的肠促胰素。”从此，开启轰轰烈烈的基于以上基础研究的药理实验，并诞生了一系列GLP-1相关药物。16GLP-1研发历史1987年被标定为GLP-1的诞生之年，肠促胰素GIPandGLP-1的分泌及代谢SeinoY,FukushimaM,YabeD.GIPandGLP-1,thetwoincretinhormones:Similaritiesanddifferences.JDiabetesInvest.2010;1(1/2):8-23小肠营养物质K细胞L细胞分泌肠促胰素效应肠促胰素效应失活肾排泄17肠促胰素GIPandGLP-1的分泌及代谢SeinoYGLP-1受体的分布脑心肺胃肠道胰腺肾GLP=glucagon-likepeptide;GI=gastrointestinal.KimWetal.PharmacolRev.2008;60(4):470-512.18GLP-1受体的分布脑心肺胃肠道胰腺肾GLP=glucagGLP-1的生理作用1,2GLP=glucagon-likepeptide;GI=gastrointestinal.BaggioLLetal.Gastroenterology.2007;132(6):2131-2157.NikolaidisLAetal.AmJPhysiolHeartCircPhysiol.2005:289(6):H2401-H2408.脑

↑神经保护作用↓食欲

↑心输出量↑左室射血分数心胃肠道胰岛肝脂肪组织Muscle↓胃排空↓葡萄糖生成↑葡萄糖摄取和和贮存↑胰岛素分泌↓胰高血糖素分泌↑胰岛素合成↑β-细胞增殖↓β细胞凋亡胰岛素敏感性胃GLP-1肌肉19GLP-1的生理作用1,2GLP=glucagon-like肠促胰素在血糖稳态中的作用DPP=dipeptidylpeptidase;GLP=glucagon-likepeptide;GIP=gastricinhibitorypeptide;GI=gastrointestinal.DruckerDJ

etal.Lancet.2006;368(9548):1696-1705.β

细胞α

细胞肠促胰素释放增加+-血糖稳态食物摄取肠促胰素的作用胰岛素释放增加胰高血糖素降低胰岛LiverMuscleDPP-4酶迅速降解肠促胰素胃肠道肠促胰素（GIP和GLP-1）持续分泌肝脏肌肉肌肉摄取葡萄糖增加肝糖输出减少20肠促胰素在血糖稳态中的作用DPP=dipeptidylpe19701950201019301990肠促胰素的简史KimWetal.PharmacolRev.2008;60(4):470-512.NauckMetal.Diabetologia.1986;29(1):46-52.Deaconetal.AmJPhysiolEndocrinolMetab.2002;282(4):E873-E879.Nikolaidisetal.AmJPhysiolHeartCircPhysiol.2005;289(6):H2401-H2408.1992-1994：研究发现外源性GIP不降低2型糖尿病患者的血糖，但外源性GLP-1反之11985：发现第2种肠促胰素：GLP-112005：更多研究表明GLP-1的非葡萄糖依赖性41932：第1次使用“肠促胰素”的概念：来自肠道的一种可以调节进食后胰岛素分泌的物质11971：分离出第1种肠促胰素：GIP2002:发现曾经被认为是无活性的GLP-1

(9-36)的代谢产物，，具有一定的生物学活性3FPO1986：发现T2DM患者的肠促胰素效应21964-1967：口服葡萄糖较静脉滴注葡萄糖引起的胰岛素分泌更多。这种差异被称为“肠促胰岛素效应2119701950201019301990肠促胰素的简史Kim肠促胰素YAEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNQTIGIP：葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRGGLP-1：胰高血糖素样肽1以绿色显示的氨基酸与胰高血糖素的结构具有同源性。Drucker.DiabetesCare.2003;26:2929.22肠促胰素YAEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWL对2型糖尿病发病机制认识的传统理论AdaptedfromBeers,MH;BerkowR,eds,DiabetesCare2004;27(Suppl1):S5-S10胰岛胰岛素β细胞功能障碍肌肉胰岛素抵抗葡萄糖利用内源性葡萄糖生成肝脏高血糖对2型糖尿病发病机制认识的传统理论Adaptedfrom2型糖尿病患者胰岛双调节功能失调UngerRH.Metabolism.1974;23:581.↑葡萄糖-细胞数量减少-细胞肥大α/β细胞比例增加胰岛素缺乏高胰高糖素血症–+↓葡萄糖摄取↑肝葡萄糖输出+-细胞功能失调-细胞功能失调2型糖尿病患者胰岛双调节功能失调UngerRH.Metaα细胞是血糖调节中的重要机制之一葡萄糖糖原肝脏组织细胞刺激葡萄糖摄取胰岛素刺激糖原生成血糖降至正常水平血糖稳态：正常血糖水平（90mg/100ml）失衡失衡血糖增高血糖降低葡萄糖糖原肝脏胰腺胰腺胰高糖素血糖升至正常水平胰高糖素分解α细胞是血糖调节中的重要机制之一葡萄糖糖原肝脏组织细胞刺激葡葡萄糖mmol/l胰岛素pmol/l胰高血糖素fmol/lMitrakou

A,

et

al.

Diabetes.

1990;39:1381–1390.-60060120180240300

20

15

10

5360240120

0

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45

30正常T2DMMean

±

SE

arterial

plasmaglucose,

insulin,

and

glucagonconcentrations

in

non-diabetes

(n=10)and

non-insulin-dependent

diabetic(n=10)

subjects葡萄糖摄取时间（分钟）2型糖尿病OGTT后的葡萄糖，胰岛素，胰高血糖素26葡萄糖mmol/l胰岛素pmol/l胰高血糖素fmol/lMT2DM的肠促胰素效应葡萄糖输注口服葡萄糖(50g)静脉葡萄糖正常肠促胰素效应胰岛素(mU/l)葡萄糖(mmol/l)27T2DM的肠促胰素效应葡萄糖输注口服葡萄糖(50g)静脉葡萄Glucose-DependentEffectsofGLP-12型糖尿病(n=10)Adaptedfrom:NauckMA,etal.Diabetologia.1993;36:741-4.-30060120180240270180900安慰剂*******GLP-1葡萄糖(mg/dL)安慰剂GLP*******GLP-1安慰剂-30060120180240胰岛素(pmol/L)20100****GLP-1安慰剂-30060120180240胰高血糖素(pmol/L)时间(分钟)平均值(SE);*P<0.05胰高血糖素样肽-1(GLP-1)以葡萄糖依赖性方式增加胰岛素的分泌GLP-1以葡萄糖依赖性方式增加胰岛素的分泌28Glucose-DependentEffectsofG肠促胰素作用的生理位点DruckerDJ.CellMetab.2006;3:153-65.GLP-1在外周组织中的作用GLP-1可直接作用于胰岛、心脏、胃和大脑，同时还可间接作用于肝脏和肌肉大脑心脏肝糖输出潜在的神经保护作用食欲胰岛素敏感性(间接作用)肝脏胃胃排空胃肠道胰岛素的生物合成-细胞的增殖-细胞的凋亡胰岛素的分泌胰高血糖素的分泌潜在的心脏保护作用GLP-129肠促胰素作用的生理位点DruckerDJ.CellMe基于肠促胰素的治疗手段

DPP-IV

抑制剂(口服)[增加内源性肠促胰素]GLP-1

激动剂(注射)

[模拟肠促胰岛素肽]30基于肠促胰素的治疗手段 DPP-IV抑制剂(口服)GLP-GLP-1的疗效:

剂量反应关系

呕吐

腹泻

恶心

腹痛增加血浆GLP-1浓度

胰岛素分泌

胰高血糖素分泌=

改善血糖控制

食欲

食物摄取=

体重减轻

GLP-1

水平DPP-4

抑制剂

GLP-1的水平GLP-1受体激动剂

胃排空

药理效应生理效应GLP-1

作用

Holst

JJ,

et

al.

Trends

Mol

Med

2008;

14:161–168.GLP-1的疗效:剂量反应关系

31GLP-1的疗效:剂量反应关系增加血浆GLP-1浓度 减少肝糖输出增加外周葡萄糖的摄取胃肠道有活性的

GLP-1和GIP释放肠促胰岛素胰腺肠促胰岛素通过改善胰岛细胞功能

调节血糖稳态胰高血糖素α细胞葡萄糖依赖性胰岛素分泌细胞DPP-4*抑制剂进食摘自BrubakerPL,DruckerDJ.Endocrinology.2004;145:2653–2659;ZanderMetal.Lancet.2002;359:824–830;

AhrénB.CurrDiabRep.2003;3:365–372;BuseJBetal.InWilliamsTextbookofEndocrinology.10thed.Philadelphia:Saunders,2003:1427–1483.无活性的GLP-1(9-36)和GIP(3-42)*“二肽基肽酶-4抑制剂”X改善血糖控制

32减少肝糖输出增加外周葡萄糖胃肠道有活性的

GLP-1和GDrucker,D.J.Thebiologyofincretinhormones.Cell.Metab.3,153–165(2006)GLP-1的多重生理作用胰岛素合成Β细胞增殖β细胞凋亡神经保护食欲胰岛素分泌胰高血糖素分泌胰岛素敏感性心脏保护心脏输出葡萄糖生成肝脏脑心脏消化道胃排空33Drucker,D.J.Thebiologyof背景肠促胰素简史“机体功能的化学调控”（1902–1906）在胰岛分泌提取物中寻找十二指肠产生的某种“化学兴奋物”（1923–1940）相互矛盾的研究结果使肠促胰素概念一度遭到否定-随后的25年无研究进展证实肠促胰素概念（1964年）及2种肠促胰素（GIP1970年,GLP-11985年–1987年)的发现定义肠促胰素这种激素自营养物质（尤其是葡萄糖）摄入后由肠道内分泌细胞释放，不通过胰泌素和CCK完成。

这种激素很容易在营养物质摄入后达到一定浓度以刺激胰岛素分泌（不通过CCK、胃泌素、胰泌素完成）这种激素仅在血糖水平升高时释放胰岛素（葡萄糖依赖性降糖）CreutzfeldtW.The[pre-]historyoftheincretinconcept.RegulatoryPeptides.2005;128(2):87-91.34背景肠促胰素简史定义肠促胰素CreutzfeldtW.T胰岛素(mmol/L)正常人肠促胰素效应口服葡萄糖较静脉给予葡萄糖引起血浆胰岛素增加的程度更高1该现象被称为肠促胰素效应，且约占口服葡萄糖后总胰岛素释放的50-70%

1

口服葡萄糖(50g/400mL)静脉葡萄糖* P≤0.05口服葡萄糖与静脉葡萄糖相比。

IR：免疫反应;IV=i静脉注射.BaggioLLetal.Gastroenterology.2007;132(6):2131-2157.Naucketal.JClinEndocrinolMetab.1986;63(2):492-498.0100200静脉血糖(mg/dL)时间（分）20160120180020102601201800.00.20.40.60.8******肠促胰素效应2时间（分）235胰岛素(mmol/L)正常人肠促胰素效应口服葡萄糖较静脉给T2DM患者肠促胰素效应减弱0.60.50.40.30.20.10020406080胰岛素(mU/L)(nmol/L)对照*******016012018002时间（分）胰岛素(mU/L)(nmol/L)0.60.50.40.30.20.10020406080T2DM患者***016012018002时间（分）P≤0.05口服葡萄糖与静脉葡萄糖比较 IR：免疫反应;IV=i静脉注射. NauckMetal.Diabetologia.1986;29(1):46-52.口服葡萄糖(50g/400mL)静脉葡萄糖36T2DM患者肠促胰素效应减弱0.60.50.40.30.20GLP-1研发历史GLP-1发现的历史1983年，Bell等在Nature杂志发表论文，通过克隆和分析人类前胰高血糖素原(preproglucagon)基因，发现除了编码胰高血糖素的序列之外，还有两段与之结构极为相似的基因序列，称为胰高糖素样肽1和2(GLP-1和GLP-2)。2年后，Schmidt用游离的大鼠胰岛研究证实，在有葡萄糖存在的环境中，GLP-1能促进胰岛素分泌，并表现出明显的剂量依赖特性。又经历了1年，Mojsov等发表研究结果表明，在胰腺和肠道的组织中，完全相同的前胰高血糖素原mRNA，经过“分道扬镳”的翻译后加工过程，释放出生理特性完全不同的细胞特异性多肽。37GLP-1研发历史GLP-1发现的历史15GLP-1研发历史1987年被标定为GLP-1的诞生之年，这一年中重要事件。Mojsov等在题为“促胰岛激素：GLP-1(7-37)是灌流大鼠胰腺中胰岛素释放的强效刺激物”的论文中，指出“在胰腺和肠道中GLP-1(7-37)特异性释放的早期表现，以及GLP-1(7-37)在极低浓度(5×10-11)下即表现出显著的促胰岛素效应，均提示其参与胰岛素分泌的生理调节……”Drucker的研究殊途同归，观察到GLP-1(7-37)在培养的胰岛素瘤细胞中促进了胰岛素释放，进而推测“GLP-1可能是胰岛素基因表达的生理调节者”。Holst在猪的小肠黏膜分离得到相当于胰高血糖素原78-107的肽段，证实其呈剂量依赖模式强效刺激灌流猪胰腺的胰岛素分泌，并同样指出“其可能参与胰岛素分泌的控制”Lancet在1987年12月发表的Kreymann等的研究为“GLP-1元年”画上圆满的句号。这篇研究似乎对之前几项研究做了总结和升华，为新生的GLP-1贴上如下身份标签：“①在人类肠道中可发现它的免疫反应;②其在外周循环的浓度在服用葡萄糖后升高;③当它被注射于志愿者并制造出仿似餐后的血浆浓度变化时，血浆胰岛素水平显著升高，血糖和胰高血糖素浓度下降;④静脉给予葡萄糖负荷，它显著促进胰岛素释放、显著降低血糖峰浓度;⑤上述现象提示，GLP-1(7-36)是一种生理性的肠促胰素。”从此，开启轰轰烈烈的基于以上基础研究的药理实验，并诞生了一系列GLP-1相关药物。38GLP-1研发历史1987年被标定为GLP-1的诞生之年，肠促胰素GIPandGLP-1的分泌及代谢SeinoY,FukushimaM,YabeD.GIPandGLP-1,thetwoincretinhormones:Similaritiesanddifferences.JDiabetesInvest.2010;1(1/2):8-23小肠营养物质K细胞L细胞分泌肠促胰素效应肠促胰素效应失活肾排泄39肠促胰素GIPandGLP-1的分泌及代谢SeinoYGLP-1受体的分布脑心肺胃肠道胰腺肾GLP=glucagon-likepeptide;GI=gastrointestinal.KimWetal.PharmacolRev.2008;60(4):470-512.40GLP-1受体的分布脑心肺胃肠道胰腺肾GLP=glucagGLP-1的生理作用1,2GLP=glucagon-likepeptide;GI=gastrointestinal.BaggioLLetal.Gastroenterology.2007;132(6):2131-2157.NikolaidisLAetal.AmJPhysiolHeartCircPhysiol.2005:289(6):H2401-H2408.脑