GMP基础知识培训(2015.7.25)课件

GMP基础知识培训201507201GMP是《药品生产质量管理规范》GoodManufacturePractice

forDrugs)的英文缩写。是对药品生产企业生产过程的合理性、生产设备的适用性和生产操作的精确性、规范性提出的强制性要求。是药品生产企业必须遵循的强制性规范GMP简介2

培训内容GMP的由来和发展史1GMP的主要内容32GMP的指导思想与实施核心实施GMP的目的—“四防”43●1963年，美国国会颁布了世界上第一部GMP法规。●世界卫生组织（WHO）1969年采用GMP体系作为药品生产的监督制度。1975年11月正式公布GMP。●1979年第28届世界卫生大会上世界卫生组织再次向成员国推荐GMP，并确定为世界卫生组织的法规。●中国1982年开始推行，1988年正式推广，并分别于1992年、1998年、2010年进行了三次修订。我国现实施的为2010版。●GMP的诞生是制药工业史上的里程碑，它标志着制药业全面质量管理的开始。实施药品GMP认证是国家对药品生产企业监督检查的强制性措施和制度。

GMP的发展史5GMP的指导思想和实施核心

●指导思想：

任何药品质量的形成是设计、生产出来的，而不是检验出来的，我们必须要做到有：1.系统的思想2.预防为主的思想3.全过程控制的思想4.全员参与的思想●实施GMP的核心“四防”

1.防污染

2.防交叉污染洁净生产，防止污染注意隔离，防止交叉

3.防差错4.防混淆规范生产，消灭差错有序生产，避免混淆实施GMP所有的工作都是围绕“四防”展开。6

●实施GMP的原因：1.药品质量风险

1.1.药品质量风险类型

设计缺陷：在研发、临床试验中没被发现。生产缺陷：造成生产质量与设计质量不符合，或贮运不当造成生产质量不能得到维持，在药品使用前不能达到药品的安全、有效、均一和稳定。

用药质量风险：误用、错用、滥用等或使用方法不正确。

2.法律法规的要求《中华人民共和国药品管理法》、《药品非临床研究质量管理规范》（GLP）、《药品临床试验质量管理规范》（GCP）、《药品生产质量管理规范》（GMP）、《药品经营质量管理规范》（GSP）、《中药材生产质量管理规范》（GAP）、《医疗机构制剂配制质量管理规范》3企业参与市场竞争GMP的指导思想和实施目的7案例1：磺胺酏事件

1937年，美国田纳西州一位药剂师配制了一种磺胺酏剂，导致引起300多人急性肾功能衰竭，107人死亡；其实，磺胺本身并无问题，原因是甜味剂二甘醇在体内氧化为草酸中毒所致。案列2：云南开远刺五加事件

1.事件:2008年完达山药业公司生产的刺五加注射液部分药品在流通环节被雨水浸泡，受到细菌污染，后又被更换包装标签并销售，2.后果：造成了3人死亡4人受伤。3.惩罚：收回“药品GMP证书”，企业直接责任人十年内不得从事药品生产、经营活动。4.责任：被控销售假药罪；索赔百万余元。GMP的指导思想和实施目的8

●实施GMP的目的

保障药品安全、有效、均一、稳定。1.确保持续稳定地生产出符合预定用途和药品标准的药品；2.保护消费者的利益，保证人们用药安全有效；3.保护药品生产企业，使企业有法可依、有章可循；4.是企业和产品竞争力的重要保证，是与国际标准接轨，使医药产品进入国际市场的先决条件；5.是政府对制药企业实施监管的法律依据。GMP的指导思想和实施目的10●与GMP实施配套的相关规范

1.GMP实施条款：2010版《药品生产质量管理规范》2.2010版GMP实施指南全书共六册，包括：2010版药品GMP实施指南-质量管理体系

2010药品GMP指南--厂房设施与设备

2010药品GMP指南-口服固体制剂

2010药品GMP指南-无菌药品

2010药品GMP指南-质量控制实验室与物料系统

2010版药品GMP指南-原料药

GMP的内容简介12防污染洁净生产，防止污染防交叉污染注意隔离防止交叉防差错规范生产，消灭差错防混淆有序生产，避免混淆GMP实施核心—“四防”14混淆定义：是指一种或一种以上的其他原材料或成品与已标明品名等原料或成品相混，俗称混药。表现形式：

两种不同的原辅料或级别不同的同种原辅料混在一起；两种不同编码的同类包材及标签等混在一起；两种不同的产品、不同批号的同种产品、或同种／同批而所用包材不同的产品混在一起；合格品与不合格品，或已检品与待检品混在一起。GMP实施核心一—防混淆15防混淆的主要措施：

自始至终对物料进行明确标识：鉴别标识：

编码，名称，规格，入库序号等；状态标识：包括物料、设备、仪器、清洁等状态合格--绿色标签待检--黄色标签不合格—红色标签

GMP实施核心一—防混淆16差错定义：

主要是指错误或意外的变化。质量事故中人为差错占15%左右；产生的原因主要是：（分析）——人员心理、生理疲劳、精神不够集中等引起——工作责任心不强、——工作能力不够、——培训不到位GMP实施核心二—防差错17知道做什么知道为什么要这么做知道不这样做可能导致的后果GMP要求：

对从事药品生产的各级人员应按GMP要求进行培训和考核。Thoushallwriteprocedures!Thoushallfollowthewrittenprocedures!Thoushallrecordtheworkdone!Thoushallvalidatethiswork!Thoughshalldesignandbuildappropriateinstallationsandequipment!Thoushallmaintaintheseinstallationsandequipment!Thoushallbecompetentbyeducation,trainingandexperience!Thouhallbeclean!Thoushallcontrolthequality!Thoushallverifycompliancebyaudits!GMP实施核心二—防差错18防差错——标识状态管理目的：规范生产管理，防止差错，保证药品安全、均一、有效。主要包括：设备状态标识、计量器具状态标识、物料状态标识、清洁状态标识、生产状态标识等。见范例GMP实施核心二—防差错20对生产和工艺控制，我们必须:遵循批准过的现行的操作SOPSOP：即标准作业程序，就是将某一事件的标准操作步骤和要求以统一的格式描述出来，用来指导和规范日常的工作。SSOP:是食品企业在卫生环境和加工要求等方面所需实施的具体程序，是食品企业明确在食品生产中如何做到清洗、消毒、卫生保持的指导性文件。SSOP和GMP是进行HACCP认证的基础。

投料、取样、检验、IPC、贴签包装所有的生产过程必须严格按照SOP操作

GMP实施核心二—防差错防差错—生产管理21

有书面程序描述如何接收取样测试贮存条件：由稳定性研究来决定虫鼠控制厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施。温湿度控制（定期监测）库存控制GMP实施核心二—防差错防差错—物料管理23物料按品种、规格、批号分别存放。按规定的储存条件储存，每一批有明显的状态标识有复验期，按期复验，如有特殊情况应及时复验过有效期物料不得用于生产先进先出原则GMP实施核心二—防差错防差错—物料管理24污染的种类：化学污染引入了不同的活性成分或杂质物理污染混入了异物微生物污染带入了微生物GMP实施核心三—防污染26交叉污染定义：不同原料、辅料及产品之间发生的相互污染。简单的说就是：生产线上不同品种的生产所带来的问题。GMP生产中要防止交叉污染，包括不同类别药物之间的交叉污染、人流和物流的交叉污染以及空气之间的交叉污染等。GMP实施核心四—防交叉污染27

交叉污染有可能源于:

空调系统过滤器的问题

桶盖没盖好

压差问题交叉污染的来源物料A物料B通风系统GMP实施核心四—防交叉污染28注意，即使是微小的混批也能污染整个批由混批导致的污染GMP实施核心四—防污染30

由异物导致污染原料由容器没有完全密封，可能导致的污染GMP实施核心四—防污染31

金属颗粒尘埃纤维或碎布片烟头玻璃碎片毛发由异物造成的污染PLOP口袋里掉出东西……..微小的颗粒GMP实施核心四—防污染32由微生物导致污染微生物是活的有机体我看不到？霉菌，细菌，真菌...GMP实施核心四—防污染33

看起来很干净吗!你会大吃一惊的！

500xGMP实施核心四—防污染由微生物导致污染34我们被微生物所包围食物伤口（血）嘴巴桌子衣服皮肤水地板GMP实施核心四—防污染由微生物导致污染↓↓35人被称作生产控制污染的“第三大帮凶”⑴人的头发和皮肤;⑵水滴——如呼吸、咳嗽和喷嚏⑶衣着;⑷化妆品和手饰;⑸人为差错引起.人是最大又是最不易控制的微粒发生源。每一平方米皮肤可产生0.3微米或更大的微粒103~3x108。每一平方米外衣可产生0.3微米或更大的微粒108~3x108。每一个在洁净室工作的人就相当于一个拥有20亿个微粒的粒子库会影响药品生产过程的是人体口腔及皮肤上的微生物人是最大的污染源GMP实施核心四—防污染36人体行为产生的微粒人体携带微生物的数量惊人:说话一分钟可产生15000—20000个微粒（≥5um)咳嗽可产生20000—700000个微粒（≥5um)打喷嚏可产生20000—1400000个微粒（≥5um)人是最大的污染源GMP实施核心四—防污染37微生物污染水平GMP实施核心四—防污染枯草芽孢杆菌

Bacillussubtilis

金黄色葡萄球菌Staphylococcusaureus3839GMP实施核心四—防污染未洗的手洗净的手消毒剂洗净的手皂液清水漂洗39污染的来源：原辅包材料－－供应商控制／进货检验生产环境－－制剂工厂清洁消毒程序空调系统－－洁净区域的环境监测水系统－－水系统监测控制程序设备－－设备清洁程序人员－－GMP控制GMP实施核心四—防污染40人员卫生（GMP条款为29—37条）

第二十九条所有人员都应当接受卫生要求的培训，企业应当建立人员卫生操作规程，最大限度地降低人员对药品生产造成污染的风险。第三十条人员卫生操作规程应当包括与健康、卫生习惯及人员着装相关的内容。生产区和质量控制区的人员应当正确理解相关的人员卫生操作规程。企业应当采取措施确保人员卫生操作规程的执行。第三十一条企业应当对人员健康进行管理，并建立健康档案。直接接触药品的生产人员上岗前应当接受健康检查，以后每年至少进行一次健康检查。第三十二条企业应当采取适当措施，避免体表有伤口、患有传染病或其他可能污染药品疾病的人员从事直接接触药品的生产。GMP实施核心四—防污染人员卫生41

第三十三条参观人员和未经培训的人员不得进入生产区和质量控制区，特殊情况确需进入的，应当事先对个人卫生、更衣等事项进行指导。第三十四条任何进入生产区的人员均应当按照规定更衣。工作服的选材、式样及穿戴方式应当与所从事的工作和空气洁净度级别要求相适应。第三十五条进入洁净生产区的人员不得化妆和佩带饰物。第三十六条生产区、仓储区应当禁止吸烟和饮食，禁止存放食品、饮料、香烟和个人用药品等非生产用物品。第三十七条操作人员应当避免裸手直接接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备表面。GMP实施核心四—防污染人员卫生42

（GMP36条款）我不能吃喝我不能抽烟我不能带入任何与生产无关的物品在生产区:

穿工作服，戴头套、鞋套生产区工作人员随时注意保持个人清洁，做到“四勤”即勤剪指甲、勤理发剃须、勤换衣服、勤洗澡。（GMP29、30条款）GMP实施核心四—防污染人员卫生43七步洗手法GMP实施核心四—防污染人员卫生44头发应完全包在帽子内YESNONOGMP实施核心四—防污染人员卫生45

在洁净区

任何不恰当的行为都可能导致污染的发生我不能(让身体部位越过暴露的产品和物料、聊天、手接触物品后不及时消毒、靠墙、或座在地面、取下护目镜、取下口罩不得化妆和佩带饰物，不得裸手接触药品，应勤洗澡。（GMP35、37条款）严格控制进入洁净室的人数工作时关闭操作间的门，并尽量减少出入次数。仅限于该区域生产操作人员及经批准的人员进入，对临时外来人员应进行指导和监督。（GMP33条款）GMP实施核心四—防污染人员卫生4647

(一)(二)更衣（GMP34条款）GMP实施核心四—防污染人员卫生47

生产人员应定期进行健康检查，并建立健康档案，至少每年体检一次，传染病、皮肤病患者和体表有伤口者不得从事直接接触药品的生产。（GMP31、32条款）

我觉得不舒服

快告诉老板!GMP实施核心四—防污染人员卫生48

GMP条款38—70条对药品生产的厂房设施进行规范。我们所要做的就是1.按照规范进行配置资源；2.建立规范化的程序：厂房设施清洁消毒3.按照程序严格执行4.需要注意的是进行厂房设施的维护、清洁、保养过程中，要选择合适的方法、合理的时机、正确的工器具、严格执行的人员。这样，就有保证了GMP实施核心四—防污染厂房设施49GMP实施核心四—防污染厂房设施50有整洁的生产环境；合理的厂区布局；适当的厂房维护；适当的照明、温度、湿度和通风；厂房应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。生产区和贮存区应有足够的空间；根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统。GMP实施核心四—防污染厂房设施51洁净室（区）的内表面（墙壁、地面、天棚）平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，便于清洁；其建筑结构、设施及其使用均具有减少该区域内污染的介入、产生和滞留功能。GMP条款：第四十九条

洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。GMP实施核心四—防污染厂房设施52温度、湿度、照度、压差、悬浮粒子、沉降菌等基本指标，只有当生产区相应的各项指标符合标准，才能进行生产。

GMP条款：第四十八条应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。

洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。GMP实施核心四—防污染厂房设施53仓储区有足够的空间有序存放各种物料和产品；有满足物料或产品的贮存条件和安全贮存的求。GMP条款：第五十七条仓储区应当有足够的空间，确保有序存放待验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。第五十八条仓储区的设计和建造应当确保良好的仓储条件，并有通风和照明设施。仓储区应当能够满足物料或产品的贮存条件（如温湿度、避光）和安全贮存的要求，并进行检查和监控。GMP实施核心四—防污染厂房设施54GMP条款：第六十三条

质量控制实验室通常应当与生产区分开。生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分开。第六十四条实验室的设计应当确保其适用于预定的用途，并能够避免混淆和交叉污染，应当有足够的区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品的存放以及记录的保存。第六十五条必要时，应当设置专门的仪器室，使灵敏度高的仪器免受静电、震动、潮湿或其他外界因素的干扰。GMP实施核心四—防污染厂房设施55

GMP条款71——101条从设备的设计和安装、维护和维修、使用和清洁、校准、制药用水来进行了要求和规范。

（71条）设备的设计、选型、安装、改造应符合生产要求，便于操作、清洁、维护、消毒或灭菌，并能防止差错和减少污染。（74条）与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。GMP实施核心四—防污染设备56第七十七条设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染，应当尽可能使用食用级或级别相当的润滑剂。（87条）生产设备应当有明显的状态标识；（89条）主要固定管道应当标明内容物名称和流向。GMP条款从90—95条进行了设备的校准规范用于生产和检验的衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器量程和精度符合生产和检验要求，定期校准并有明显的合格标识。GMP实施核心四—防污染设备57

我们要使设备保持干净整洁

-清洁-维修-校验必须建立书面程序并定期审核

程序必须被严格遵守GMP实施核心四—防污染设备58为什么要随手关门？

－－保持风平衡，防止空气交叉污染，防止蚊虫鼠的侵入为什么从事接触药品生产的工作要戴口罩

－－

防止人体分泌物及病菌污染洁净区空气；

－－阻止药物粉尘浸入人体，造成人体伤害；

－－防止过敏体质人员因鼻腔受刺激打喷嚏将大量致病菌喷出。为什么要经常洗澡、进入洁净区要穿连体洁净工衣 －－防止体表、毛发中微生物污染洁净区环境及药品注意：必须戴帽子，因为头发中有大量的微生物，如发癣菌属、表皮癣菌属、小孢子菌属及念珠菌属微生物。为什么进出生产区域必须洗手

－－进入生产区域洗手是为了防止手部对产品、物料、设备的污染 －－出来时洗手是为了保护自身免受药品损害GMP防污染基本问答GMP实施核心四—防污染59

一些例子…没有履行确认的职责，缺粒/没有打印批号--投诉，客户对我们信心的下降没有按生产规范配料--产品报废没有按程序清洁消毒灭菌---污染、产品报废或者召回任何由于生产问题导致的产品召回都会损害我们在客户那里的声誉。一旦Recall，就会花费大量的钱。遵循程序就是你的工作，这中间没有任何捷径。如果我们不遵循程序……GMP实施核心四—防污染60GMP条款从150—163条对文件进行了规范：其中150—153条：文件的重要性和总要求；154—158条：文件的管理；159条—163条：记录管理的要求。文件是质量保证系统的基本要素。文件的内容应当与药品生产许可、药品注册等相关要求一致，并有助于追溯每批产品的历史情况。2、文件的起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、保管和销毁等应按要求管理。3、记录应及时填写，内容真实，字迹清晰、易读，不易擦除；应保持清洁，不得撕毁和任意涂改。GMP实施核心四—防污染文件记录61我控制了DateProductXBatchrecordPressurenVerifidby:ABCDEFHour8:30°C120145Date:Initials我还要控制批文件对每一批产品，我们必须证明从原料的接收到成品的包装和销售的每一步都是按照书面指令来完成的。批文件中关键的操作参数必须经复核。做一步，记一步GMP实施核心四—防污染文件记录62

记录的重要性：如实记录你所做的每个步骤，有助于改进过程识别发生的问题一旦产品召回，客户投诉或问题诊断时就特别重要如果你忘记录入数据或者没有签名，就没有证据说明你已作了这个动作/活动。在检查的时候，你就不能提供符合性证据，如果你无法提供检查审核要的记录，一个不符合项就产生了。GMP实施核心四—防污染文件记录63

各岗位人员必须认真填写记录，做到及时、准确、完整、清晰、真实有效，并对填写的内容负责，禁止事后凭回忆写记录，先将其记录于某处然后再填写正式记录。一律采用钢笔、水笔或圆珠笔填写，不得用铅笔填写，字迹清晰如因记录内容过多填写不下，则可另附纸于其上并在原记录处作说明。附纸上应有记录人签名及日期要求按记录设计表格内容填写，不得有空格，若无内容填写时一律划水平“——”，不得空格；若填写内容与上项相同时，应重复填写，不得用“……”等符号或“同上”代替。记录填写错误进行修改时，应采用“杠改”法，即在错误的内容上划水平线，在其上方或下方书写正确的内容，并在旁边签上名字（或加盖印章）、注明日期，记录的更改只能由记录人进行，他人不得代替更改。填写日期一律横写，如7月1日，不得写成7/1或1/7；填写人或审核人签名应完整，不得只书写姓或者名字。GMP实施核心四—防污染文件记录64人--机构与人员：经过培训的，胜任其工作岗位的员工机--厂房，设施与设备布局、设计避免交叉污染设备合理的设计和安装，便于清洁及日常维护料--物料管理有可追溯性有质量标准、效期及储存期规定法--法规及文件反映现状的文件验证过的生产工艺对每一个操作的控制记录环—环境卫生注重卫生和清洁，防污染GMP四防

——五大要素GMP实施核心四—防污染65洁净区操作常识1.对洁净室（区）要求洁净室（区）内人员数量应严格控制。其工作人员（包括维修、辅助人员）应定期进行卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面的培训及考核；对进入洁净室（区）的临时外来人员应进行指导和监督。洁净室（区）不得存放非生产物品和个人杂物，洁净室（区）的废弃物应及时处理洁净区内操作人员、空气置换次数与洁净区洁净度的关系□洁净室（区）的水池、地漏不得对药品产生污染，A级洁净室（区）内不得设置地漏。□洁净室（区）使用的传输设备不得穿越空气洁净度较低级别区域；洁净室（区）与非洁净室（区）之间必须设置缓冲设施，人、物流走向须合理66洁净区操作常识1.对洁净区要求□洁净区内设备保温层表面应平整、光洁、不得有颗粒性物质脱落□洁净室（区）内应使用无脱落物、易清洗、易消毒的卫生工具，卫生工具要存放于对产品不造成污染的指定地点，并应限定使用区域□洁净室（区）空气的微生物数和尘粒数应定期监测，监测结果应记录存档。洁净室（区）在静态条件下检测的尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数应符合规定。□洁净室（区）的净化空气如可循环使用，应采取有效措施避免污染和交叉污染□空气净化系统应按规定清洁、维修、保养并作记录。67洁净区操作常识2.洁净区人流管理操作人员进入洁净区应严格按照SOP程序：存放个人物品→脱去外衣→换鞋→洗手→穿上洁净服→戴上口罩→检查→手消毒→戴上洁净手套→进入洁净区人员离开洁净区程序：洁净区→风淋室→二更衣室（脱下洁净服于待清洗框内）→一更（换上便鞋）→穿上外衣→离开洁净区68洁净区操作常识3.洁净区人员工作要求个人卫生要求不得化妆不得在洁净区内吃饭、喝水。不得在洁净区内抽烟不得有可见伤口不得留长手指甲、戴首饰、传染病患者不得进入洁净区。平时生产工作中，如患有腹泻、感冒、咳嗽、不明原因发热或体表有伤口等轻微疾病，不得进入洁净区。69洁净区操作常识正确的行为和操作保持在洁净区内工作，不随意出入洁净区不随便说话，必要时才说话不要通过传递窗说话，使用电话总是戴上口罩以减少来自口腔的污染机械和设备的维修保养必须有规律的进行定期对洁净室和洁净室内物品进行清洁始终保持洁净区的清洁和整齐良好的行为很关键，请记住：穿着正确、移动正确、行动正确、工作正确70洁净区操作常识防止不正确的行为和操作防止着装不正确而散播身体的粒子，引起污染防止不戴手套接触