2022-2023学年北师大版（2019）必修一 5.3 细胞的衰老和凋亡 课件（32张）

第三节细胞的衰老和死亡第5章细胞的生命历程2018年10月16日，《柳叶刀》发布了全球2040年平均寿命预测性研究，涵盖195个国家和地区。研究预测，到2040年，日本、新加坡、西班牙和瑞士的人均预期寿命将超过85岁，而包括中国在内的59个国家的人均预期寿命将超过80岁。然而长生不等于不老，假如我们在延长寿命的同时，却不能解决诸如老年痴呆这样的退行性疾病，延长寿命一定程度上等于延长了肌体衰老带来的痛苦，这样的长生是我们想要的么？那么，长生与不老可以同时实现么？你想长生不老吗？人为什么会衰老？人的寿命到底有没有极限？我们每一个人能不能实现长生不老？能不能实现返老还童？衰老的个体中有没有新分裂的细胞？婴儿身体中有没有衰老的细胞？个体衰老和细胞衰老有什么联系？体外培养不同年龄来源的人成纤维细胞的增殖代数

细胞来源人胚胎成纤维细胞中年人的成纤维细胞老年人的成纤维细胞早老症患者的成纤维细胞可增殖代数40-60202-42-4个体衰老的过程是体内细胞普遍衰老的过程。个体衰老是各项生理功能随时间逐渐降低的过程。阿尔茨海默病，老年痴呆病人的脑。个体衰老，在某种程度上与细胞衰老有关，因此人们用体外培养的细胞为模型来研究衰老现象。细胞衰老，一般指复制衰老，即体外培养的正常细胞经过有限次数的分裂后，停止生长，细胞形态和生理代谢活动发生显著改变的现象。衰老的细胞有哪些特征？正常细胞和衰老细胞的对比从细胞角度解释皮肤干燥发皱、老年斑、头发变白、饮食减少等现象。衰老细胞的特点：①水分减少，体积变小，代谢速度减慢；②细胞核体积增大；③一些酶的活性降低（如合成黑色素的酪氨酸酶）；④色素积累（老年斑）；⑤呼吸速度减慢，线粒体数量减少，体积增大；⑥细胞膜通透性改变，物质运输功能降低。β-半乳糖苷酶（溶酶体内）染色区分年轻和衰老的人胚胎成纤维细胞A.第20代的年轻细胞，细胞体积较小，极少表达衰老相关β-半乳糖苷酶B.第55代的衰老细胞，细胞体积明显增大，表达衰老细胞特征性的偏中性的β-半乳糖苷酶，pH6.0时有活性。衰老的细胞为什么会发生这些变化？1881年，德国生物学家AugustWeismann提出：有机体终究会死亡，因为组织不可能永远能够自我更新，而细胞凭借分裂来增加数量的能力是有限的。法国外科医生AlexisCarrel认为，体外培养的细胞是能够永生不死的，如果它停止增殖是因为培养条件不适宜了。他声称在纽约洛克菲勒研究所里培养的鸡心脏成纤维细胞持续分裂了34年。是不是体内的细胞分裂能力有限，而体外培养的细胞就可以无限增殖呢？这使得人们普遍认为，所有脊椎动物的细胞在体外培养时均能够无限次分裂。但事实上没有人能够重复他的工作，有研究者质疑认为，培养液中每天添加的鸡胚提取物中可能混有鸡胚细胞。1958年，L.Hayflick将癌细胞的提取物加入到人的正常胚胎细胞的培养基中，希望看到正常细胞发生癌变。结果细胞不但没有癌变，还停止了生长。Hayflick和Moorhead将已经分裂40次的正常男性成纤维细胞与已分裂10次的正常女性成纤维细胞混合培养，同时用单独培养的细胞作为对照，当单独培养的细胞停止分裂时，检查混合培养的细胞，发现仅剩下了具有“巴氏小体”标志的女性成纤维细胞。这一实验说明细胞停止分裂是由细胞自身因素决定的，与环境条件无关。L.Hayflick还注意到正常细胞具有有限分裂次数，而癌细胞能够在体外无限增殖。细胞衰老后发生了哪些变化？主要是自身哪些因素决定的？可不可能延缓细胞的衰老或者抑制细胞的衰老？目前关于细胞衰老的假说：氧自由基学说：细胞衰老是机体代谢产生的氧自由基对细胞损伤的积累。DNA损伤衰老学说：细胞衰老是DNA损伤的积累。基因衰老学说：细胞衰老受衰老相关基因的调控。端粒学说：细胞染色体末端特殊结构-端粒的长度决定了细胞的寿命。Hayflick在研究中发现体外培养的人胚胎细胞的倍增次数是有限的，并且，正常细胞冻存后仍然“记得”之前复制了多少次，继续复制的次数累计与未冻存的细胞一致。1970年，研究者提出DNA的末端复制问题。由于DNA聚合酶不能从头合成子链，复制母链3’端时，子链5’端与之配对的RNA引物被切除时后会产生末端缺失，使得子链5’端随着复制次数的增加而逐渐缩短。1972年，苏联理论生物学家AlexeyOlovnikov提出随着复制不断缩短的DNA末端可能是正常细胞有限分裂的原因。那么细胞这种“计数”机制究竟是什么？这些现象说明细胞具有某种计算复制次数的机制。1986年，研究证实不同组织细胞端粒长度不同，而体外培养细胞的端粒长度随着世代增加确实在不断缩短。这才使得端粒在Hayflick界限中发挥功能的说法得到大家认可。染色体的端粒（黄色荧光标记）1998年，研究者获得了端粒的缩短能够导致细胞衰老的直接证据。在人的生殖细胞以及能够无限分裂的癌细胞中存在一种端粒酶，它能够以自身含有的RNA为模板，逆转录出母链末端的端粒DNA，从而避免了子链端粒序列的缩短。在正常的体细胞中，端粒酶处于失活状态。将活化的端粒酶导入人成纤维细胞并使其持续表达，结果细胞的端粒不再缩短，而细胞的复制寿命增加了近5倍。研究者继而证明抑制端粒酶的活性能够引发癌细胞的衰老。由此，端粒被人们看作是细胞的“分子时钟”。你认为端粒学说有哪些值得人们信服的观点和证据？细胞衰老是否等同于个体衰老？怎样研究个体的衰老？线虫很小，它只有1毫米，很容易养；它生活周期很短，三个星期生命周期就结束了；在线虫上可以进行转基因等操作，没有伦理上的问题。为什么选用线虫作为衰老的研究对象呢？美国科学家托马斯·约翰逊发现了一个叫AGE-1的基因，图中横线划的基因，它的基因变异可以延长一个模式生物——线虫的寿命。加州大学旧金山分校的CynthiaKenyon教授，她发现的是一个叫DAF—2的突变体，抑制这个突变体可以延长线虫的寿命，可以延长1倍。人的寿命大概是80岁，延长1倍就意味着160岁，这是一个非常可观的数字。当前人们对衰老生物学机制的认识尚浅，无论是生理性衰老，还是病理性衰老都是以机体细胞总体水平的衰老为基础，要阐明机体衰老的机制必须从研究细胞衰老的机制开始。尽管衰老死亡是不可避免的自然规律，但延缓衰老，尤其是努力避免病理性衰老却是可以做到的。人胚胎时期五指的形成，蝌蚪有尾，变态发育成青蛙后，尾后来消失了，这些细胞去哪了？秀丽线虫是一种体长1毫米，生活在土壤中的线形动物门动物，该动物共2万个基因，一生中共产生1090个细胞，成体中共有959个细胞，其中的131个细胞呢？但凡生命，最终都会死亡，细胞作为生命的基本单位也不例外。就单细胞生物而言，例如酵母和细菌，细胞死亡即个体的死亡。对于多细胞生物，细胞的死亡是维持整个生物体的正常生长发育及生命活动的必要条件。正常情况下，细胞死亡是一种自然的生理过程。细胞为什么在正常情况下还会出现死亡呢？1965年，澳大利亚病理学家JohnKerr观察到结扎大鼠门静脉后，在局部缺血的情况下，大鼠肝细胞连续不断地转化为小的圆形的细胞质团。这些细胞质团由质膜包裹的细胞碎片（包括细胞器和染色质组成）。起初称这种现象为“皱缩型坏死”，后来发现死亡细胞内的溶酶体保持完整，死亡细胞从周围的组织中脱落并被吞噬。对小鼠胚胎发育过程研究显示，特异标记的荧光物质集中分布在趾间隙，表明处于死亡过程的细胞中合成了大量的特异性的蛋白质，而这个过程是基因选择性表达的结果。这种由基因控制的细胞死亡过程称为细胞凋亡。1986年，RobertHorvitz利用一系列线虫突变体，发现了线虫发育过程中控制细胞凋亡的关键基因，使原先侧重于形态学描述的细胞凋亡概念在基因水平上得以阐释。细胞凋亡是受基因控制的细胞的程序性死亡。细胞凋亡对个体有什么意义？高等哺乳动物指（趾）间蹼的消失，鄂融合，肠管腔道的形成，视网膜发育等过程都必须有细胞凋亡的参与。动物蜕变过程中幼体器官的缩小和退化（如蝌蚪尾的消失）也是通过细胞凋亡实现的。动物发育过程中，细胞凋亡对于个体及器官形态构建有重要意义。大脑中的神经元网络在动物个体发育的组织形成时期，一开始往往制造数量过多的细胞，继而再依据某种需求准则来选择最后留存的功能细胞。例如脊椎动物神经系统的发育过程中，约有50%的原始神经元存活并且与靶细胞建立了连接，而没有建立连接的神经元则发生凋亡。这与靶细胞（如肌肉细胞）分泌的一种存活因子-神经生长因子有关。只有接受了足够量存活因子的神经元才能生存，其他的细胞则发生凋亡。动物机体通过这种方式来调节神经细胞的数量，使之与需要神经支配的靶细胞的数量相适应以建立正确的神经网络联系。例如用苯巴比妥处理大鼠，其肝细胞受到刺激开始细胞分裂，导致肝体积增大。当药物作用停止后，肝细胞发生凋亡的数量会显著增加，使得一周之内大鼠的肝就恢复到原来的大小。成体组织在自然更新过程中发生凋亡的细胞数量惊人，健康成人体内每秒分裂产生约100000个新细胞，同时有相当数量的细胞发生凋亡。在成熟的动物个体中，机体通过调节细胞凋亡和细胞增殖的速率来维持组织器官数量的稳定以及成体细胞的自然更新。2011年，小鼠的DCC基因发生突变，可引发结肠癌。研究发现，如果启动DCC基因，可以诱发癌细胞凋亡。细胞凋亡是一种生理保护机制，能够清除体内多余、受损或有害的细胞，而不对周围的细胞或组织产生损害。坏死细胞凋亡细胞细胞凋亡是一种主动的由基因决定的细胞自我破坏的过程，而细胞坏死则是种种不利因素，如极端的物理、化学因素或严重的病理性刺激引起的细胞代谢活动受损或中断和死亡。二者在细胞水平、生化水平等有许多不同。人体细胞凋亡的失调，会引发多种疾病。阿尔茨海默病（