缺血-再灌注损伤课件

内容纲要：缺血－再灌注损伤的原因和条件缺血－再灌注损伤的发生机制缺血－再灌注损伤时机体的功能及代谢变化防治缺血－再灌注损伤的病理生理基础缺血-再灌注损伤(Ischemia-reperfusioninjury)内容纲要：缺血-再灌注损伤(Ischemia-reperfu1

(Ischemia-reperfusioninjury)缺血-再灌注损伤

缺血器官在恢复血液灌注后缺血性损伤进一步加重的现象，称为缺血－再灌注损伤(IRI)。(Ischemia-reperfusion2预先用无钙溶液短暂灌流后，恢复正常含钙溶液灌流，导致细胞外Ca2+大量内流而引起细胞损伤进一步加重的现象。

钙反常(calciumparadox):预先用无钙溶液短暂灌流后，钙反常(calciumpara3用低氧或无氧液培养细胞一段时间后恢复正常氧供应，细胞的损伤更趋严重的现象。氧反常(oxygenparadox):用低氧或无氧液培养细胞氧反常(oxygenparadox)4再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒，损伤反而进一步加重的现象。

pH反常(pHparadox):再灌注时迅速纠正缺血组织pH反常(pHparadox):5第一节原因和条件一、原因

1.全身循环障碍后恢复血流2.组织器官缺血后恢复血流3.血管再通二、条件1.缺血时间3.侧支循环2.需氧程度4.再灌注条件第一节原因和条件一、原因6患者，男，54岁，因胸闷、大汗1h入急诊病房。体查：血压65/40mmHg，意识淡漠，心率37次/min，律齐。既往有高血压病史10年，否认冠心病史。心电图示Ⅲ度房室传导阻滞。给予阿托品、多巴胺、低分子右旋糖酐等进行扩冠治疗。入院上午10时用尿激酶静脉溶栓。10时40分出现阵发性心室颤动，立即给予除颤，至11时20分反复发生室性心动过速、室颤，共除颤7次，同时给予利多卡因、小剂量异丙肾上腺素后心律转为窦性，血压平稳，意识清楚。冠状动脉造影证实：右冠状动脉上段85%狭窄，中段78%狭窄。

病例讨论1.为什么在溶栓后出现严重的心律失常?2.缺血-再灌注损伤是否等于缺血-再灌注？3.缺血-再灌注损伤是否可逆？病例患者，男，54岁，因胸闷、大汗1h入急诊病房。体7第二节缺血－再灌注损伤的发生机制一、自由基的损伤作用二、钙超载三、白细胞的激活第二节缺血－再灌注损伤的发生机制一、自由基的损伤作用8第二节缺血－再灌注损伤的发生机制一、自由基的损伤作用自由基(freeradical)是指在外层电子轨道含有一个或多个不配对电子的原子、原子团或分子的总称。第二节缺血－再灌注损伤的发生机制一、自由基的损伤作用92.脂性自由基(lipidfreeradical)脂氧自由基（LO.)脂过氧自由基(LOO.)1.氧自由基(一)氧自由基(oxygenfreeradical，OFR)

的种类和代谢e-+H+H2Oe-_•O2e-+2H+H2O2e-+H+H2OOH•O2(二)再灌注时氧自由基生成增多的机制2.脂性自由基(lipidfreeradical)1.10ATPAMPReperfusionphaseIschemiaphaseXD次黄嘌呤核苷XOCa2+OH•

Fe3+黄嘌呤+2HO+22O.-腺嘌呤核苷ADP次黄嘌呤O2XO尿酸

+H2O2++H2O2O22_.1.黄嘌呤氧化酶途径(xanthineoxidasepathway)Cu2+ATPAMPReperfusionphaseIschemi112.中性粒细胞途径(neutrophilpathway)

中性粒细胞在吞噬活动时耗氧增加，摄入70%-90%的氧在NADPH和NADH氧化酶的催化下，接受电子形成氧自由基杀灭病原微生物呼吸爆发（respiratoryburst)

再灌注期组织获得氧的供应，激活的中性粒细胞耗氧增加，产生大量的氧自由基造成细胞损伤，称为呼吸爆发。2.中性粒细胞途径(neutrophilpathway)12缺血再灌注时，线粒体功能受损，细胞色素氧化酶功能失调，损伤的电子传递链使自由基生成增多，水的生成减少缺血、缺氧ATP减少，钙进入线粒体，使锰-超氧化物岐化酶减少，清除自由基的能力降低3.线粒体途径(mitochondrionpathway)4.儿茶酚胺增加和氧化

缺血再灌注时，线粒体功能受损，细胞色素氧化酶功能失调，损伤的13(三)氧自由基的损伤作用(Injuryofoxygenfreeradical)

1.膜脂质过氧化作用增强2.抑制蛋白质功能3.碱基羟化、DNA断裂、染色体畸变及细胞凋亡(三)氧自由基的损伤作用(Injuryofoxygen14

1.Na+-Ca2+交换异常细胞内高Na+对Na+-Ca2+交换蛋白的直接激活细胞内高H+对Na+-Ca2+交换蛋白的间接激活G蛋白-磷脂酶C对Na+-Ca2+交换蛋白的间接激活(一)钙超载的机制二、钙超载(CalciumOverload)1.Na+-Ca2+交换异常(一)钙超载的机制二、15Ca2+Ca2+ATPNa+3Na+H+Ca2+Ca2+Ca2+ATPNa+H+Ca2+162.生物膜损伤细胞膜损伤线粒体及肌浆网膜损伤2.生物膜损伤17各种Ca2+依赖性酶的激活(二)钙超载引起再灌注损伤的机制线粒体损伤胞浆钙升高肌浆网损伤ATP酶ATP磷脂酶磷脂分解蛋白酶膜和骨架蛋白破坏核酶线粒体损伤各种Ca2+依赖性酶的激活(二)钙超载引起再灌注损伤的机制182.线粒体功能障碍3.再灌注性心律失常

Ca2+超载使心肌动作电位后形成后除极

系AP后短暂的震荡性除极，包括早后除极（EAD）和迟后除极（DAD），引发早搏、房性及室性阵发性心动过速4.促进氧自由基的生成5.加重酸中毒，肌原纤维过度收缩及心肌坏死2.线粒体功能障碍19Ca2+超载

Ca2+依赖性通路的激活线粒体内Ca2+堆积激活心肌兴奋收缩耦联

蛋白酶激活XO生成激活磷脂酶线粒体功能失调肌原纤维过度收缩OFR膜磷脂降解激活TXA2血栓形成心肌坏死能量生成↓能量消耗↑损伤生物膜花生四烯酸生成Ca2+超载Ca2+依赖性通路的激活线201.黏附分子生成增多

黏附分子：由细胞合成的、可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞基质之间黏附的一大类分子的总称（整合素、选择素、血管细胞间黏附分子、血小板内皮细胞黏附分子及细胞间黏附分子等）。2.膜磷脂降解使趋化因子生成增多(一)再灌注时白细胞被激活三、白细胞的激活1.黏附分子生成增多(一)再灌注时白细胞被激活三、白细胞的激21(二)中性粒细胞介导的再灌注损伤的机制

1.微血管损伤(injuryofmicrovessel)

微血管内血液流变学的改变（无复流现象）微血管口径缩小（PGI2/TXA2失衡）微血管通透性增高2.细胞损伤(injuryofcells)

(二)中性粒细胞介导的再灌注损伤的机制1.微血管损伤(in22第三节

缺血－再灌注损伤时机体的功能及代谢变化一、心肌缺血－再灌注损伤(一)对心功能的影响1.再灌注性心律失常Na+-Ca2+交换蛋白的反向转运增强--延迟后除极心肌动作电位时程的不均一性易导致兴奋的折返与室颤第三节缺血－再灌注损伤时一、心肌缺血－再灌注损伤23在缺血心肌血流恢复后一段时间内，出现可逆性心肌收缩功能降低的现象，称为心肌顿抑。发生机制与自由基爆发性生成和钙超载有关。2.心肌舒缩功能降低--心肌顿抑(myocardialstunning)在缺血心肌血流恢复后2.心肌舒缩功能降低--24

心室舒张末期压力（VEDP）心室收缩峰压（VPSP)心室内压最大变化速率机制:心室舒张末期压力（VEDP）心室收缩峰压（VPSP)心25(二)再灌注对心肌代谢的影响(Influenceofreperfusiononmyocardiummetabolism)

1.线粒体呼吸链的NADH氧化被抑制，还原型谷胱甘肽含量减少2.高能磷酸化合物减少(二)再灌注对心肌代谢的影响1.线粒体呼吸链的NADH氧26线粒体损伤肌原纤维收缩带、断裂、溶解心肌出血坏死(三)再灌注对心肌超微结构的影响(Influenceofreperfusiononultrastructureofmyocardium)线粒体损伤肌原纤维收缩带、断裂、溶解心肌出血坏死(三)27二、脑的缺血－再灌注损伤(Ischemia-reperfusioninjuryofbrain)兴奋性递质减少、抑制性递质增多lipidperoxidationinjury水肿、坏死二、脑的缺血－再灌注损伤(Ischemia-reperfus28三.肺的损伤线粒体肿胀、ATP/ADP比值，肺动脉高压、非心源性肺水肿透明膜形成、局灶性出血区三.肺的损伤线粒体肿胀、ATP/ADP比值，肺动脉高压29四.小肠的损伤

黏膜屏障通透性菌血症或内毒素血症四.小肠的损伤黏膜屏障通透性菌血症或内毒素血症30五、肾和肝的损伤线粒体的损伤及急性肾小管坏死肝功能受损致酶活性升高，细胞肿胀脂肪变性、空泡形成及点状坏死五、肾和肝的损伤线粒体的损伤及急性肾小管坏死31第四节防治缺血－再灌注损伤的病理生理基础一、消除缺血原因，尽早恢复血流，控制再灌注条件二、改善缺血组织的代谢三、清除氧自由基四、减轻钙超载五、应用中性粒细胞抑制剂六、应用细胞保护剂（牛磺酸、金属硫蛋白等）第四节防治缺血－再灌注一、消除缺血原因，尽早恢复血流，控32思考题1.名词解释：缺血－再灌注损伤、氧反常、钙反常、ph反常、钙超载、心肌顿抑、呼吸爆发、细胞间黏附分子2.简述缺血-再灌注损伤的发生机制？3.缺血-再灌注损伤时氧自由基增多的可能机制？4.钙超载引起再灌注损伤的机制？5.中性粒细胞介导再灌注损伤的机制？思考题33内容纲要：缺血－再灌注损伤的原因和条件缺血－再灌注损伤的发生机制缺血－再灌注损伤时机体的功能及代谢变化防治缺血－再灌注损伤的病理生理基础缺血-再灌注损伤(Ischemia-reperfusioninjury)内容纲要：缺血-再灌注损伤(Ischemia-reperfu34

(Ischemia-reperfusioninjury)缺血-再灌注损伤

缺血器官在恢复血液灌注后缺血性损伤进一步加重的现象，称为缺血－再灌注损伤(IRI)。(Ischemia-reperfusion35预先用无钙溶液短暂灌流后，恢复正常含钙溶液灌流，导致细胞外Ca2+大量内流而引起细胞损伤进一步加重的现象。

钙反常(calciumparadox):预先用无钙溶液短暂灌流后，钙反常(calciumpara36用低氧或无氧液培养细胞一段时间后恢复正常氧供应，细胞的损伤更趋严重的现象。氧反常(oxygenparadox):用低氧或无氧液培养细胞氧反常(oxygenparadox)37再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒，损伤反而进一步加重的现象。

pH反常(pHparadox):再灌注时迅速纠正缺血组织pH反常(pHparadox):38第一节原因和条件一、原因

1.全身循环障碍后恢复血流2.组织器官缺血后恢复血流3.血管再通二、条件1.缺血时间3.侧支循环2.需氧程度4.再灌注条件第一节原因和条件一、原因39患者，男，54岁，因胸闷、大汗1h入急诊病房。体查：血压65/40mmHg，意识淡漠，心率37次/min，律齐。既往有高血压病史10年，否认冠心病史。心电图示Ⅲ度房室传导阻滞。给予阿托品、多巴胺、低分子右旋糖酐等进行扩冠治疗。入院上午10时用尿激酶静脉溶栓。10时40分出现阵发性心室颤动，立即给予除颤，至11时20分反复发生室性心动过速、室颤，共除颤7次，同时给予利多卡因、小剂量异丙肾上腺素后心律转为窦性，血压平稳，意识清楚。冠状动脉造影证实：右冠状动脉上段85%狭窄，中段78%狭窄。

病例讨论1.为什么在溶栓后出现严重的心律失常?2.缺血-再灌注损伤是否等于缺血-再灌注？3.缺血-再灌注损伤是否可逆？病例患者，男，54岁，因胸闷、大汗1h入急诊病房。体40第二节缺血－再灌注损伤的发生机制一、自由基的损伤作用二、钙超载三、白细胞的激活第二节缺血－再灌注损伤的发生机制一、自由基的损伤作用41第二节缺血－再灌注损伤的发生机制一、自由基的损伤作用自由基(freeradical)是指在外层电子轨道含有一个或多个不配对电子的原子、原子团或分子的总称。第二节缺血－再灌注损伤的发生机制一、自由基的损伤作用422.脂性自由基(lipidfreeradical)脂氧自由基（LO.)脂过氧自由基(LOO.)1.氧自由基(一)氧自由基(oxygenfreeradical，OFR)

的种类和代谢e-+H+H2Oe-_•O2e-+2H+H2O2e-+H+H2OOH•O2(二)再灌注时氧自由基生成增多的机制2.脂性自由基(lipidfreeradical)1.43ATPAMPReperfusionphaseIschemiaphaseXD次黄嘌呤核苷XOCa2+OH•

Fe3+黄嘌呤+2HO+22O.-腺嘌呤核苷ADP次黄嘌呤O2XO尿酸

+H2O2++H2O2O22_.1.黄嘌呤氧化酶途径(xanthineoxidasepathway)Cu2+ATPAMPReperfusionphaseIschemi442.中性粒细胞途径(neutrophilpathway)

中性粒细胞在吞噬活动时耗氧增加，摄入70%-90%的氧在NADPH和NADH氧化酶的催化下，接受电子形成氧自由基杀灭病原微生物呼吸爆发（respiratoryburst)

再灌注期组织获得氧的供应，激活的中性粒细胞耗氧增加，产生大量的氧自由基造成细胞损伤，称为呼吸爆发。2.中性粒细胞途径(neutrophilpathway)45缺血再灌注时，线粒体功能受损，细胞色素氧化酶功能失调，损伤的电子传递链使自由基生成增多，水的生成减少缺血、缺氧ATP减少，钙进入线粒体，使锰-超氧化物岐化酶减少，清除自由基的能力降低3.线粒体途径(mitochondrionpathway)4.儿茶酚胺增加和氧化

缺血再灌注时，线粒体功能受损，细胞色素氧化酶功能失调，损伤的46(三)氧自由基的损伤作用(Injuryofoxygenfreeradical)

1.膜脂质过氧化作用增强2.抑制蛋白质功能3.碱基羟化、DNA断裂、染色体畸变及细胞凋亡(三)氧自由基的损伤作用(Injuryofoxygen47

1.Na+-Ca2+交换异常细胞内高Na+对Na+-Ca2+交换蛋白的直接激活细胞内高H+对Na+-Ca2+交换蛋白的间接激活G蛋白-磷脂酶C对Na+-Ca2+交换蛋白的间接激活(一)钙超载的机制二、钙超载(CalciumOverload)1.Na+-Ca2+交换异常(一)钙超载的机制二、48Ca2+Ca2+ATPNa+3Na+H+Ca2+Ca2+Ca2+ATPNa+H+Ca2+492.生物膜损伤细胞膜损伤线粒体及肌浆网膜损伤2.生物膜损伤50各种Ca2+依赖性酶的激活(二)钙超载引起再灌注损伤的机制线粒体损伤胞浆钙升高肌浆网损伤ATP酶ATP磷脂酶磷脂分解蛋白酶膜和骨架蛋白破坏核酶线粒体损伤各种Ca2+依赖性酶的激活(二)钙超载引起再灌注损伤的机制512.线粒体功能障碍3.再灌注性心律失常

Ca2+超载使心肌动作电位后形成后除极

系AP后短暂的震荡性除极，包括早后除极（EAD）和迟后除极（DAD），引发早搏、房性及室性阵发性心动过速4.促进氧自由基的生成5.加重酸中毒，肌原纤维过度收缩及心肌坏死2.线粒体功能障碍52Ca2+超载

Ca2+依赖性通路的激活线粒体内Ca2+堆积激活心肌兴奋收缩耦联

蛋白酶激活XO生成激活磷脂酶线粒体功能失调肌原纤维过度收缩OFR膜磷脂降解激活TXA2血栓形成心肌坏死能量生成↓能量消耗↑损伤生物膜花生四烯酸生成Ca2+超载Ca2+依赖性通路的激活线531.黏附分子生成增多

黏附分子：由细胞合成的、可促进细胞与细胞之间、细胞与细胞基质之间黏附的一大类分子的总称（整合素、选择素、血管细胞间黏附分子、血小板内皮细胞黏附分子及细胞间黏附分子等）。2.膜磷脂降解使趋化因子生成增多(一)再灌注时白细胞被激活三、白细胞的激活1.黏附分子生成增多(一)再灌注时白细胞被激活三、白细胞的激54(二)中性粒细胞介导的再灌注损伤的机制

1.微血管损伤(injuryofmicrovessel)

微血管内血液流变学的改变（无复流现象）微血管口径缩小（PGI2/TXA2失衡）微血管通透性增高2.细胞损伤(injuryofcells)

(二)中性粒细胞介导的再灌注损伤的机制1.微血管损伤(in55第三节

缺血－再灌注损伤时机体的功能及代谢变化一、心肌缺血－再灌注损伤(一)对心功能的影响1.再灌注性心律失常Na+-Ca2+交换蛋白的反向转运增强--延迟后除极心肌动作电位时程的不均一性易导致兴奋的折返与室颤第三节缺血－再灌注损伤时一、心肌缺血－再灌注损伤56在缺血心肌血流恢复后一段时间内，出现可逆性心肌收缩功能降低的现象，称为心肌顿抑。发生机制与自由基爆发性生成和钙超载有关。2.心肌舒缩功能降低--心肌顿抑(myocardialstunning)在缺血心肌血流恢复后2.心肌舒缩功能降低--57

心室舒张末期压力（VEDP）心室收缩峰压（VPSP)心室内压最大变化速率机制:心室舒张末期压力（VEDP）心室收缩峰压（VPSP)心58(二)再灌注对心肌代谢的影响