药物化学（全套课件）

药物化学MedicinalChemistry课程内容包括：第一章绪论第二章化学结构与理化性质第三章化学结构与药物代谢第四章新药研究概论第五章镇静催眠药第六章麻醉药第七章抗帕金森病药第八章心血管药物第九章抗肿瘤药物第十章抗菌药等第十一章抗病毒药等第一章绪论Introduction本章主要内容：药物化学的研究对象和任务药物的分类和名称药物化学的历史药物化学的学习内容和学习方法（一）药物：通常是低相对分子质量（100~500）的化学制品，可与生物体内的大分子靶点结合而产生相应的生物学效应。具有预防、诊断、治疗、调节机体功能的作用。一、药物化学的研究对象和任务：（二）药物化学：是一门发现与发明新药、合成化学药物、阐明药物化学性质、研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的综合性学科。特点：综合性、边缘性、交叉性，专业基础课。药物化学与其他学科的关系相关学科在药物化学发展史上所起的作用

药物化学的建立是以近代化学和化学工业的建立为基础，而其发展则受益于生物化学，生物物理理论有机化学及药理学的发展,特别是近年来分子生物学、分子药理学、量子生物化学取得的一系列成果,使人们对机体的认识从宏观进入到微观的“分子水平”在药物化学的发展史中,相关学科的影响是多方面的。1.化学化学药物的出现是药物化学发展史上的一大进步,而化学药物之所以出现,又是由于染料化学和其他化学工业的发展。通过借鉴或直接应用有机化学结构理论和反应机理,可以很好地解释药物分子同体内生物大分子间的相互作用以及分析其构效关系用量子化学的方法计算药物分子的轨道参数能量和电荷密度,用物理化学和物理有机化学的方法分析能量过程和分子的轨道参数,这些都已成为药物分子的化学结构的重要表达方式。2.医学研究的基础科学药理学毒理学和药物代谢动力学对评价药物的活性安全性和在体内的处置过程,提供了动物模型

分子药理学和分子生物化学,则从分子水平上研究药物的作用与过程,解析药物与受体部位的相互作用。生理学和病理学的研究提示了正常组织与器官同病态的组织器官之间的结构与功能的变化和差异,这种差异为合理地设计新药,尤其是研制具有特异性选择作用的新药,提供了依据。3.计算机技术应用各种理论计算方法和分子图形模拟技术进行计算机辅助药物设计,可将构效关系的研究和药物设计提高到新的水平

。X-线结晶学计算化学和计算机图形学相结合,可以反映药物分子与受体分子在三维空间中的相互位置和作用,为研究药物分子的药效构象诱导契合和与受体作用的动态过程,提供了方便而直观的手段。

4.现代生物技术建立在分子生物学基础上的现代生物学技术在医药领域中的应用。帮助人们从整体水平到分子水平的各个层次上认识机体的生理和病理本质,研究药物分子怎样与机体内的生物大分子相互作用。随着受体学说的证实,药物作用的确切靶位日益明确,由此来指导药物的结构和功能研究,不仅帮助克服了化学模式的缺陷,而且为化学理论和技术在药学领域中的应用开辟了广阔的天地。

（三）药物化学的研究内容研究药物的化学结构、制备原理、合成路线及物理化学特性、稳定性研究化学药物进入体内后的运行方式研究化学药物与生物体相互作用的方式研究化学药物的构效关系、构代、构毒关系设计新的活性化合物分子寻求和发现新药

（四）药物化学的任务：

②为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺。

“化学制药工艺学”③寻求优良新药，不断探索寻求新药的途径和方法。

“新药设计”创新药→生产化学药物→临床用药研究①为有效利用现有药物提供理论基础。

“临床药物化学”PharmaceuticalchemistryMedicinolchemistry二、药物的分类和名称：（一）药物的分类方法：按照来源分类：天然药物、化学合成药、抗生素、基因工程药物等按照药理作用分类：镇痛药、抗菌药、抗肿瘤药、心血管系统用药、麻醉药等按疗效分类：按照化学结构分类：（二）药物的名称包括：商品名，通用名，化学名药物的商品名是药物作为商品在市场上销售受所使用的名称，由制药企业自行选择，可进行注册和申请专利保护，代表着制药企业的形象和产品的声誉。药品商品名在选用时不得暗示药物的疗效和用途，且应简易顺口。

又称国际非专利药名(InternationalNon-proprietaryNamesforPharmaceuticalSubstance,INN)

，是世界卫生组织推荐使用的。国家药典委员会编写的《中国药品通用名称（CADN）

》是依据INN结合我国情况制定的中文药品命名。中国药典收载药物的英文通用名采用国际非专利药名(INN)，中文通用名采用CADN。

INN由新药开发者在新药申请过程中向WHO提出，由WHO审定后向全世界公布，不受专利和行政保护。

INN不能和已有的名称（包括商品名）相同，

INN中对同一类药物常采用同一词干，

CADN对这种词干规定了相应的中文译文。药物的通用名药物的化学名药物的化学名准确的反映出药物的化学结构，作为药师应掌握药品的化学命名方法。中文的药品化学名是根据中国化学会公布的《有机化学命名原则》命名，母体的选定与美国《化学文摘》(ChemicalAbstract,CA)系统一致，然后将其它的取代基的位置和名称标出。（注意：取代基的先后顺序与英文命名不同）举例：药物化学名的组成：取代基的位置+取代基+母体+官能团2-(二乙氨基)-N-(2,6-二甲基苯基)乙酰胺盐酸盐一水合物

举例：化学名：N-（4-羟基苯基）乙酰胺

N-（4-Hydroxyphenyl）acetamide通用名：对乙酰氨基酚、扑热息痛、Paracetamol商品名：泰诺林、百服宁、必理通如：盐酸硫胺（VitaminB1）

氯化-4-甲基-3[（2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基）甲基]-5-（2-羟乙基）噻唑嗡盐酸盐三、药物化学的历史：发现阶段：19世纪末~20世纪30年代。其特征是从动植物体内分离、纯制和测定许多天然产物，如生物碱、苷类等化合物。发展阶段：20世纪30年代~60年代。合成药物大量涌现，抗生素的发现。药物研究的重心转向了在许多具有相同药理活性的化合物中寻找其产生效应的共同基本结构，进而应用药物化学的一些基本原理来改变基本结构上的取代基团。获得了许多有效的药物。设计阶段：20世纪70年代以后。多学科交叉融合形成的新兴学科，其特点是多学科性和综合性。由定性研究发展到定量研究，合理药物设计（rationaldrugdesign)的概念出现，进入了科学的、合理的设计阶段。药物化学的历史与现状药物化学的起源近现代的药物化学一、药物化学的历史回顾（一）药物化学的起源炼丹术、炼金术对药物化学的贡献中国的炼丹术

在中国的奴隶社会转入封建社会的时期，生产普遍获得了发展，其中酿造、制陶、采矿、冶金等工业都迅速发展起来。由于生产的发展，统治阶级不仅希望提高物质享受，而且希望长生不死。在这样的时代背景下，炼丹术就应运而生了。据史书记载，早在公元前四世纪的战国时期，我国就有炼丹土方，秦、汉时，炼丹术得到进一步发展。秦始皇统一六国之后，曾派人到海上求仙人不死之药。汉武帝本人就热衷于神仙和长生不死之药。这时炼丹术兴起来了，不仅是寻找自然界的长生不死之药，而且要炼制长生不死之药。到了东汉炼丹术得到进一步发展，出现了著名的炼丹术家魏伯阳，著书《周易参同契》以阐明长生不死之说。他说"巨胜（胡麻）尚延年，还丹可入口。金性不败朽，故为万物宝。术士取食之，寿命保长久"。继后，晋代炼丹述家陶弘景著书《真诰》。到了唐代，炼丹术跟道教结合起来而进入全盛时期，这时炼丹术家孙思邈，著作《丹房诀要》。这些炼丹术著作都有不少化学知识，据统计共有化学药物六十多种，还有许多关于化学变化的记载。阿拉伯的炼金术唐代的丝绸之路将中国的炼丹术带入阿拉伯帝国，与古希腊传来的炼金术相融合，从而形成了阿拉伯的炼金术。伊斯兰炼金术继承了古代东方的炼金术传统，主要是以亚力山大为中心的赫尔墨斯神智学和中国的炼金术。穆斯林最早的炼金术是倭麦亚王子哈立德·伊本·叶基德。

欧洲的炼金术（alchemy）

西方的炼金术可追溯到希腊化时期，最早、最可靠的代表人物是佐息摩斯。大约生活在公元350至420年的佐息摩斯相信存在着一种物质，它能魔术般地使金属出现人所企望的变化。

炼金术的意义炼金术经过现代科学证明是错误的。但作为近代化学的先驱在化学发展史上起到了一定的积极作用。通过炼金术，人们积累了化学操作的经验，发明了多种实验器具，认识了许多天然矿物。炼金术在欧洲成为近代化学产生和发展的基础.（二）近现代的药物化学发现阶段(discovery)发展阶段(development)设计阶段(design)1.发现阶段19世纪，有机化学工业从无到有发展很快。人们在煤焦油中分离出苯、萘、蒽、甲苯、苯胺等一系列新的化合物。1856年，化学家帕金(W.H.Parkin1838-1907，英)以苯胺为原料合成了苯胺紫—第一个人工合成的染料。以后化学家又合成了一系列染料，发现了药物和香料。19世纪发现的具有药效的生物碱有10余种

1817年，从吐根中提得吐根碱;

1818年，从番木鳖中得到番木鳖碱;

1820年，从金鸡纳树皮中分离出奎宁、辛可宁;从秋水仙种子中分离出秋水仙碱1821年，从咖啡豆中得到咖啡因;1828年，从烟草中提取出尼古丁;1832年，从鸦片中分离出那塞因与可待因;1856年，从古柯树叶中得到古柯碱;1871年，从山道年篙中得到山道年碱;1885年，从麻黄中提取出麻黄素和伪麻黄素。

古柯碱－苯佐卡因－优卡因－普鲁卡因1856年，从古柯树叶中得到古柯碱。1865年，化学家洛逊(Lossen)将古柯碱完全水解，得到三种成分:爱康宁(托品环)、苯甲酸和甲醇。1890年，化学家制得结构较为简单的对－氨基苯甲酸乙酯(苯佐卡因)，发现也有局麻作用，此药被称作麻因。1897年，化学家哈里斯(Harris)合成了优卡因，这是一种带有托品环的芳香酸酯类衍生物，发现其麻醉作用优于古柯碱。化学家艾因霍恩在总结局麻药的化学结构时说:“所有的芳香酸酯都可能产生局麻作用”

1904年，他在芳香酸酯基团上引入二氨基，合成了优良的局麻药－普鲁卡因。以上这一系列化学实验给化学家一种启示:药物分子中有一些特殊的结构，包括特殊基团，是发挥药效必需的，具有相同结构的物质会产生相同的治疗效应。1859年，化学家利用大量易得的苯酚十分便利地合成了水杨酸，1875年发现了它的解热镇痛作用，但由于它对胃有强烈的刺激作用，因此被搁置了近20年，直到1893年，化学家霍夫曼将其制成乙酰水杨酸—阿司匹林，经过六年临床试验后大量生产。目前发现其有治疗心脏病的作用，并可以抗乳腺癌、肠癌。1884年，化学家克诺尔(L.Knorr)在研究奎宁时偶然合成了氨基比林，1886年，发现其有退热作用，其衍生物匹拉米洞于1893年在一个染料厂被合成出来。1886年，发现染料中间体苯胺及乙酰苯胺(退热冰)有解热镇痛作用，1887年合成了其衍生物非那西丁.

去痛片＝氨基比林＋非那西丁＋咖啡因＋苯巴比妥PaulEhrlich（德）是体液免疫的倡导者。由此认为抗体的形成是机体的一种免疫应答现象，主要是体液中产生了相应抗体，从而确立了体液免疫学说。他和梅契尼可夫以关于抗体形成的侧链学说共获1908年的诺贝尔生理和医学奖。通过构效关系的研究发现扑疟奎、阿的平等合成抗疟药。606抗病毒。进一步发展了对受体结合理论，认为在哺乳动物细胞中存在受体，药物与受体结合后才能发挥药效。Paul

Ehrlich2.发展阶段百浪多息磺胺复方磺胺甲恶唑片磺胺嘧啶甾体激素类药物如肾上腺皮质激素和性激素的广泛研究和应用,对调整内分泌失调起重要作用。以青霉素为代表的抗生素的出现和半合成抗生素的研究、神经系统药物、心脑血管治疗药以及恶性肿瘤的化学治疗等都显示出很大的进步。从药物化学的角度看,这一阶段的成就同有机化学的理论和实验技术的发展有密切的关系。3.设计阶段20世纪60年代至今在这期间，恶性肿瘤、心脑血管疾病和免疫性等疾病的药物研究与开发遇到了困难，按以前的方法与途径研究开发,成效并不令人满意。物理化学和物理有机化学,生物化学和分子生物化学的发展,精密的分析测试技术如色谱法、放射免疫测定、质谱、核磁共振和X-线结晶学的进步,以及电子计算机的广泛应用,为阐明作用机理和深入解析构效关系准备了坚实的理论和强有力的实验技术,使药物化学的理论与药物设计的方法和技术不断地升华和完善。1964年Hansch和藤田以及Free-Wilson同时提出了定量构效关系的研究方法,成为药物化学发展的新的里程碑.此外,用计算机辅助研究药物在体内的过程,从整体水平上为研究设计新药提供了新的方法和参数,体内微量内源性物质如花生四烯酸及其代谢物,以及受体激动剂和拮抗剂的设计与合成,离子通道的激动剂和阻滞剂的发现,前药原理和软药原理的广泛应用等,都在一定程度上把药物化学提到了新的水平。前药原理和软药原理前药：是指一些无药理活性的化合物，但是这些化合物在生物体内经过代谢的生物转化，被转化为有活性的药物。如：百浪多息硬药：是指具有发挥药物作用所必需的结构特征的化合物，该化合物在生物体内不发生代谢或转化，可避免产生某些毒性代谢产物。软药是本身具有治疗作用的药物，在生物体内作用后常转变成无活性和无毒性的化合物。由于硬药不能发生代谢失活，因此很难从生物体内消除而产生不良反应，很少直接应用，常将其进行化学改造而制成软药后使用。

二、我国药物化学的发展现状

自改革开放以来，我国医药工业发展速度加快，以每年约20％的发展速度递增，医药工业总产值由1978年的64亿元增加到2000年的2330亿元。我国大中小规模的化学制药厂4

000余家，可以生产24大类原料药1400余种，制剂4000余种。我国的化学药物品种比较齐全，可满足临床需要，原料药出口在国际市场也占到了相当的比重。但与发达国家相比，我国的医药总产值还相当低，亟待发展。

化学合成药物研究的现状

①科研经费严重不足

医药工业规模太小，中小企业居多，大多企业无优势品种，生产利润低微，一般挣扎在盈亏平衡线上。因此根本无力创建自己的研发体系。大多数企业由于资金不足，连基本科研仪器也很难配齐，仪器落后，技术落后，根本不具备仿制国外专利药品的能力。

②

科研人才水平低，创新人才匮乏

大专院校，科研院所和一些较大的医药企业尽管有自己的研发体系，也致力于合成新药的研究。但在化学合成药物的研究上，几乎全部走仿制国外专利药品（到期和未到期的）之路。

③合成药物研究选题立项水平差，重复审报频率高

大多医药研究单位选题能力差，只要有某一研究单位在国内首家申报合成药物新品种，只要临床前的研究资料一上报，则有数家单位蜂拥而上，争先恐后申报，导致即使是仿制新药也是一上市就陷于残酷的竞争之中。

④

制剂研制水平低

剂型单一，技术落后，辅料品种数量和质量上远远落后于国外先进企业，竞争力差，难以进入国际市场。而先进国家的医药总产值则主要来源其制剂产品的全球销售。

取得的成就平阳霉素、创新霉素牛胰岛素联苯双脂青蒿素四、药物化学课程内容和学习方法：

根据药学专业本科生培养目标，本课程主要讨论以下内容：各类药物的发展讨论药物分类或化学结构类型药物化学结构与理化性质的关系药物化学结构与生物活性的关系各类药物中选择典型药物讨论其化学结构、化学名、合成路线、理化性质及应用特点药物研究与开发的途径和方法第二章化学结构与药理活性ChemicalStructureandPharmacologicActivity概述

药物从给药到产生药效是一个非常复杂的过程,要想跨越这个过程建立药物化学结构和药理活性的直接联系是非常困难的.

药物从给药到产生药效可分为三个阶段：

药剂相:主要涉及到药物的释放.

药物动力相:主要涉及到药物的吸收、分布、输运和消除.

药效相:主要涉及到药物-受体在靶组织的相互作用.

过程分类药剂相药动相药效相发生的过程药物的释放吸收分布代谢和排泄药物-受体的相互作用研究目的优化处方和给药途径优化生物利用度优化所需的生物效应药物以其化学结构为基础，由此表现一定的理化性质，从而决定药物的药动学行为；药物转运至作用部位，药物作为配体以其药效团与受体大分子发生相互作用，产生药效。因此，药物化学的研究范畴与药动相及药效相密切相关。第一节化学结构与理化性质一、药物的分配系数是评价药物亲脂性或亲水性大小的标准，即药物在生物非水相中物质的量浓度Corg与在水相中物质浓度Cw之比。常用其对数lgP表示巴比妥类最适lgP在2左右Corg表示药物在生物非水相或正辛醇中的浓度Cw表示药物在水相的浓度p是药物对生物相和水相亲合力的度量.分配系数大,药物的脂溶性高,容易进入通过组织和器官的膜进入到作用部位,分配系数小,水溶性高,容易被输运.药物的分配系数取决于它们的化学结构.由于药物的化学结构可看成各取代基按一定的方式的组合π>0,表示取代基具有疏水性，

π＜0，表示取代基具有亲水性π值具有加和性，化合物分子的分配系数等于各母体的分配系数与各取代基π值之和。（表2-2）以布洛芬ibuprofen为例1苯+6甲基+1羧基+2分支=2.13+3.0+（-1.26）+（-0.40）=3.47二、药物的解离度1.酸碱性官能团一个分子可能有多个官能团，因而具有酸和碱的双重性质。Pka表达了有机官能团的相对酸碱强度，而且还用于计算某给定pH时，药物的分子与离子个数之比。2相对酸性强度PKa强酸和强碱能在水中完全的给予或接受一个质子，并生成相对应的共轭酸和共轭碱。但是，中等的或弱的酸和碱不能全部给予或接受质子，它们的分子和离子达到某种平衡。以PKa表示。3药物的解离度很多药物是弱有机酸和弱有机碱,这些药物在体液中可以以非解离形式[脂溶性的]和解离形式存在[水溶性的].由于消化道上皮细胞具有脂质膜的功能,只允许脂溶性的有机酸或有机碱通过,所以有机酸和有机碱类药物的吸收并不取决于它们的总浓度,而与它们的解离度有关.

酸性药物的解离HA+H2O↔A—+H3O解离常数Ka，为对其进行推导得，所以，对酸性药物而言，环境pH越小（酸性越强），则未解离药物[HA]浓度越高同理，对于碱性药物所以，对碱性药物而言，环境pH越大（碱性越强），则未解离药物[B]浓度越高药物的解离常数可以决定药物在胃和肠道中的吸收。弱酸性药物在酸性的胃中几乎不解离，呈分子型，易在胃吸收（如巴比妥类和水杨酸类）。弱碱性药物易在肠道中吸收（如奎宁、氨苯砜、地西泮和麻黄碱）碱性极弱的药物（如咖啡因和茶碱）在胃中也易吸收。强碱性药物胍乙啶及完全离子化的季铵盐类和磺酸类药物消化道吸收差。三药物的水溶性1氢键羟基和亚胺基团；可生成的氢键越多，分子的水溶性越大。2解离离子-偶极键3水溶性的预测

（1）经验法有机功能基的碳增溶势

（2）分配系数分析法

分配系数也能预测药物的水溶性。药典关于水溶度的定义，溶解度大于3.3%为溶解，相当于lgP指0.5。因此以0.5为基准，小于0.5的为水溶性，大于0.5的为水不溶性的。关于溶解度的预测不应仅看作数学计算，它有助于从中对分子溶解行为的理解，也有助于理解药物分子在动力相和药效相的行为。在动力相，药物分子的疏水性及电离状态影响它通过膜和吸收等方面能力，影响它的血浆蛋白结合；在药效相，影响它与受体的相互作用。第二节药物动力相的构效关系

一、药物的转运

除从静脉注射外,其他的给药途径都有吸收多少的问题.此外,药物随血液循环流经各组织器官时,会在血液和各组织器官间达到一个动态分布平衡;药物随血液流经肾胆时,会有部分药物随胆汁和尿排出,当然还有一部分药物也可能经肾小管和肝肠循环重新进入血液循环.经过这样的转运过程,最终只有一部分药物到达作用部位,与靶组织的受体相互作用产生药效.因此了解药物在体内的转运过程对于认识药物的构效关系,进而从各种途径优化药物的生物利用度,满足治疗对药物的各种要求有很大的意义.药物血液药物游离型结合型组织作用部位肌肉或皮下注射静脉注射口服肝消化道代谢排泄重吸收分布

蛋白结合吸收肠胃道、皮下、肌肉等部位尿、胆汁、肺等部位肾小管、肝肠循环药物在体内的转运过程二、影响药物到达作用部位的因素主要受两大因素的制约.一是药物分子因素,即药物的化学结构及由化学结构所决定的理化性质,如溶解度、分配系数、电离度、分子间力、氧化还原电位、电子等排、官能团之间的距离和立体化学.二是药物在其中运行的生物学因素,包括药物分子与细胞间及细胞内体液和与生物聚合物等的相互作用,这种相互作用决定了药物的吸收,分布和消除特征,决定了药物的生物利用度.（一）药物吸收1.亲脂性的影响2解离度的影响（二）药物向生物作用部位的分布药物进入血液后,必然要找到一条道路到达生物作用部位.身体是由各种各样的组织组成,药物与各种组织的亲合力不同,因此药物的组织分布对其生物活性必然产生巨大影响.药物在体内各组织的分布在很大程度上取决于药物的理化性质,如药物在中枢神经系统的分布取决于药物的脂溶性和解离常数,药物在血浆和脂肪之间的分布取决于药物的脂水分配系数.这种分布影响药物作用的强度和持续时间,如果药物作用部位与药物的亲合力很强,则很低的血药水平就能满足治疗,相反,如果药物分布的部分离作用部位很远,则作用部位的血药水平就难以达到所需的治疗浓度.

（三）药物的蛋白结合药物蛋白结合分为可逆和不可逆。在不可逆反应中，药物通过共价键和蛋白结合。大多数药物与蛋白的结合时可逆过程，药物以氢键，范德华力，疏水键和离子键与蛋白结合。影响药物作用的强度。（药理作用强弱取决于游离药物浓度）影响药物作用的持续时间。（四）药物从体内的消除1、药物的肾排泄肾小球过滤：游离药物肾小管重新吸收：亲脂性药物肾小管的分泌：极性大的和离子型药物2.药物的胆汁排泄

主要为消除一些有机阴离子和阳离子3.药物的肺排泄

挥发性和气态的药物4.生物转化三、构效关系就药物分子因素而言,其化学结构决定理化性质,从而决定其药物动力学行为,对药物的吸收,分布和代谢等产生影响,所以药物的化学结构可能与药物动力学的某些环节存在构效关系。

第三节药效相的构效关系

药物按作用方式可分为两大类:结构非特异性药和结构特异性药,前者产生药效并不是由于药物与特定受体的相互作用,如全身吸入性麻醉药,而后者则相反,是与特定受体发生相互作用产生药效。结构特异性药物的生物活性是化学结构的特异性，药物分子通过与特异性受体相互作用形成复合物，产生药理活性。化学结构的微小变化，可能导致生物活性的强烈改变。临床上使用的大多数药物属此类。结构非特异性药物的生物活性，主要取决于药物分子的理化性质，对化学结构无特异性要求。属于此类的药物很少，例如全麻药中的吸入麻醉药。一、药物-受体的相互作用药物分子必须要满足两个条件:1.到达体内受体。2.与受体发生特定的相互作用。亲和力和内在活性1.药物-受体的亲和力

R+Dk1k2k3EK=k1/k2R为受体，D为药物，[RD]为药物-受体复合物k1为复合物缔合速度常数K2为复合物解离速度常数K3为内在活性常数K为药物-受体的亲和力△G=-RTlnK[RD]受体为体内的一些生物大分子，包括蛋白质、酶、核酸等。如果药物分子中的电荷分布正好和其特定受体相适应，药物与受体通过形成离子键、偶极-偶极相互作用、范德华力、氢键等分子间引力相互吸引，形成复合物。衡量二者相互作用强弱的指标。就化学本质而言，可以用药物和受体相互作用的键的类型来评估亲合力的强弱。主要的相互作用类型包括偶极键,氢键和疏水作用。偶极作用包括偶极-偶极作用和离子-偶极作用；氢键也是一种偶极作用，由于有方向性，氢键在受体和配体相互识别上有特别重要的作用，疏水作用是指药物和受体的非极性基团相互靠拢，排开各自界面上的极性液体，发生缔合使总界面变小，释放能量，这种作用就是疏水作用。

2.药物的内在活性激动剂k1＞k2k3较大无活性物k1＜k2拮抗剂k1＞k2k3＝0部分激动剂k1＞k2k3较小3.影响药效强弱的因素分析药物-受体的相互作用方式有两种,一种是构象诱导,药物使受体的三级结构发生构象变化,激发细胞级连效应,如果药物和受体发生完全结合,则可以产生这种结构改变;另一种刺激受体的方式是构象选择,在这种情况下,受体可以以两种可互变的形式互存,并达到平衡,其中只有一种受体形式能引起生理刺激并产生药效。药效强弱与亲和力并不成正比，必须要考虑药物分子内在活性。

药效强弱除了与内在活性有关外，还与受体数量有关，这对内在活性较低的激动剂的影响更显著。

药物作用的靶和机理膜和受体神经递质、激素和自体有效物质的受体肽能受体离子通道和膜免疫系统的淋巴因子和细胞因子酶和其他分子耙酶代谢过程细胞壁核酸

1.H2受体和H2受体拮抗剂这类药物由三部分组成：碱性芳杂环，易曲绕四原子链，平面的极性基团（1）碱性基团或碱性芳杂环取代。（2）平面的极性基团。（3）上述组成部分是通过易曲绕旋转的柔性原子链连接链的长度与拮抗性有关。2.作用于离子通道和膜的药物普鲁卡因利多卡因作用于神经细胞膜的Na+通道，减少Na+离子的内流，阻断神经传导作用于心肌细胞膜，减缓膜静息电位的去极化3.黄嘌呤氧化酶及其抑制：别嘌呤醇4.作用于细胞壁的药物：肽聚糖二、化学结构与药理活性（一）药效团

在药物-受体相互作用生成复合物的过程中,第一步就是药物与受体的识别。受体必须去识别趋近的分子是否具有结合所需的性质,这种特征化的三维结构要素的组合就被成为药效团。药效团是药物分子中的部分结构，他们具有特定的理化性质和空间结构，与受体活性位点直接作用并赋予药物预期的生物活性。药效团有两种类型,一类是具有相同药理作用的类似物,它们具有某种基本结构,另一类是一组化学结构完全不同的分子,但它们可以与同一受体以相同的机理键合,产生相同的药理作用。药效团学说告诉我们,受体所选择的不是配体分子的化学结构本身,它选择的是与受体相互作用相关的配体的理化性质,既分子上官能团的静电,疏水和大小等性质以及官能团在三度空间的位置和方向,这些性质对受体键合至关重要.也就是说这种相互作用是理化性质的亚分子排列,这给药物设计提供了很大的想象空间.（二）立体因素对药理活性的影响许多药物可看作是生命体系中外来的化合物,既生物异源物质.它们的立体因素对活性的影响主要表现在药物动力相和药效相两个方面,前者主要是选择性生物转化和选择性排泄,.药物的立体因素对药效相有较大的影响,这些立体因素主要包括光学异构,几何异构和构象异构.

1.光学异构对药理活性的影响具有等同的药理活性和强度（异丙嗪、丙胺卡因）一个有活性，一个没有活性（L-左旋多巴）产生相反活性（依托唑啉）产生不同类型的药理活性（丙氧芬右旋镇痛、左旋镇咳）影响分四类官能团间的距离对药效的影响

反式己烯雌酚两个羟基中氧原子间的距离与雌二醇分子中两个氧原子间的空间长度一致，均为1.45nm。反式己烯雌酚具有较强的雌激素活性。顺式己烯雌酚两个氧原子间距离较反式小(0.72nm)，活性很低,顺试异构体的活性仅为反式的十分之一。2.几何构型对药理活性的影响

一对几何异构体，由于基团间空间距离不同，如果一个能与受体的立体结构相适应，另一个异构体则不能与受体相适应。例如：反式己烯雌酚可与受体相适应，具雌激素活性。顺式己烯雌酚活性很弱。抗精神病药氯普噻吨（泰尔登）顺式作用强于反式。

3.构象异构对生物活性的影响分子构象是指由于单键旋转而形成的原子的空间不同排列状态。分子中各原子和基团间的空间排列，因单键旋转而发生的立体异构现象称为构象异构。柔性分子存在无数构象异构体，并处于快速平衡状态，不能分离为单一化合物。药物与受体分子的作用是一种构象动态匹配过程，药物和受体分子都进行了一系列重要构象变化。能被受体识别并与受体结构互补的构象，才产生特定的药理效应，称为药效构象。药效构象未必是能量最低的优势构象。生物电子等排和药理活性生物电子等排是指电子结构相似的原子,游离基,基团和分子具有相似的理化性质。生物电子等排所述及的基团或分子称为生物电子等排体，是具有相同或相反生理效应的基团或分子。

1．经典的电子等排体：最外层电子数相等的原子、离子或分子都可认为是电子等排体。

例如：降血糖药氨磺丁脲、甲磺丁脲和氯磺丙脲是一价电子等排体-NH2,-CH3,Cl间相互取代的结果。2．生物电子等排体（非经典的电子等排体）分子或基团的外电子层相似，或电子密度有相似分布，而且分子的形状或大小相似时，都可以认为是生物电子等排体，或称为非经典的电子等排体。例如：氟尿嘧啶是用F原子取代正常代谢物尿嘧啶结构中5位上的H原子，得到的抗代谢抗肿瘤药。F与H外层电子数不同，但原子半径相近，为非经典的电子等排体。抗溃疡药西咪替丁和雷尼替丁是生物电子等排体

定量构效关系作为一种非常重要的药物设计方法,已经在药物开发中得到了广泛的应用，主要用于先导化合物的优化，已成为药物结构改造的一个有力工具。第四节定量构效关系

找出这些药物分子结构性质与它们的活性之间的数学关系，就有可能预测出活性高的药物分子结构，这种方法就是所谓的定量结构－活性关系(QuantitativeStructureActivityRelationship，QSAR)。通常把这种药物设计方法称为基于配体（小分子）的设计方法。定量构效关系方法大体可以分为两类:二维定量构效关系(2DQSAR)方法和三维定量构效关系(3DQSAR)方法定量构效关系是借助化合物的理化参数或结构参数，以一种数学模型表示有机小分子与生物大分子间相互的情况，QSAR方程的一般形式为：生物效应=f（结构性质）•化合物的结构参数化•生物活性的定量化或半定量化•结构与生物活性相关连的数学模型出现了3个模型：Hansch-藤田分析；Kier的分子连接性法；Free-Wilson模型一、Hansch分析（一）基本操作步骤1、从先导化合物出发，根据药物化学原理和一定的规则，设计选择首批化合物并加以合成；2、用离体或活体的生物系统，定量地测定和评价合成的诸化合物的活性；3、测定或计算化合物的物理化学参数或取代基常数；4、计算机驱动多重回归分析程序，用逐步展开或逐步回归方法，求出某个或几个物理化学参数与生物活性呈显著相关的hansch方程；定量表示化合物的结构特征

–电性参数

–立体参数

–疏水参数（脂水分配参数）

–生物活性强度化学结构参数一、电性参数1、Hammettσ常数σ常数常用于有机化学中表示化合物的推拉电子作用。Hammett用两个参数σ和ρ描述化学结构与反应速率常数或平衡常数的相关关系。σ是基团对苯环上取代基的吸引或排斥电子能力的量度，表示取代基通过诱导效应和共轭效应对苯环上间位或对位电性的影响。ρ是所考察的反应特征值，表示该类反应堆取代基电性变化的敏感程度。log=ρσlog=ρσk和k0分别代表有取代的化合物和母体饱和稳定反应速率常数；K和K0代表有取代的和母体化合物的反应平衡常数。kk0KK0二、疏水参数lgP=lgPH+∑Λ=1nπχ常用的疏水参数有分配系数lgP和疏水常数π三、立体参数

立体参数Es反映所代表基团的大小及它对有机物-受体位相互作用接近的影响。最经典的是TaftEs值，用酸性介质中酯的水解速率常数反映立体因素的影响。氢的Es值为零，基团越大，Es值越负。四、生物活性强度是指在规定时间内达到同样效应的药物浓度或剂量。log(1/C)=aπ2+bπ+ρσ+δEs+Cπ为取代基的疏水常数；ρ是Hansch方程取代基电性常数；Es

是Taft基团立体常数C为常数（二）Hansch-藤田方程的导出是从热力学原理出发，考察药物作用的条件和状况，认为复杂结构的药物分子为呈现生物活性，同作用部位的某些细胞成分发生相互作用。机体从给药开始到生物效应的总过程包含有转运和药物－受体相互作用，是由许多个单位速率过程和平衡过程所构成。在瞬间时间产生的生物效应（速率）为d效应/dt=BKkCC是摩尔浓度或给药部位的初始剂量；K是相继发生的一系列平衡的总平衡常数k是全过程中限速步骤的速率常数B是比例因子。若其过程是基于稳态学说构成，则效应＝BkC若生物评价是用离体组织或器官，药物直接加到组织或器官所处的介质中，转运过程比较快效应＝BKC生物活性强度常常是用在一定的时间内达到同样效应时的浓度或剂量表示，如半数有效浓度EC50半数抑制浓度IC50半数致死量LD50最低抑制浓度MIC在测定整个系列化合物的活性时，B为常数，上式可变为：log1/C=logk+常数Clog1/C=logK+常数CC为等效浓度或等效剂量；1/C或log1/C是药物的生物活性的量度生物活性值log1/C值是自由能相关的生物学参数。药物的分配系数、电性参数及立体参数的改变，直接影响药物的转运和与受体作用的变化。Hansch因此提出线性自由能相关方法方程：log(1/C)=a(logP)2+blogP+ρσ+δEs+C对于系列化合物，若只改变基本结构上的取代基，方程变为：log(1/C)=aπ

2+bπ+ρσ+δEs+ClogP为分配系数；π为取代基的疏水常数；ρ是Hansch方程取代基电性常数；Es

是Taft基团立体常数C为常数二、

三维定量构效关系(3D-QSAR)以药物分子和（或）受体分子的三维结构特征为基础，以处理分子的内能和(或)分子间相互作用的能量变化为依据，分析生物活性间的定量关系。目前最常用的方法有：Hopfinger的分子形状分析法（Molecularshapeanalysis，MSA）；Cripper的距离几何学方法(Distaancegeometry，DG)；Cramer的比较分子场分析法(Comparativemolecularfieldanalysis，CoMFA)。其中最常用的是比较分子场分析法。3D-QSAR技术从2D-QSAR发展而来,不但继承了2D-QSAR优点,而且考虑了化合物三维空间的问题,比2D-QSAR更形象化。随着计算机技术以及新算法的不断出现,3D-QSAR技术也被不断完善(比如出现4D-QSAR)。在抗HIV药物的研究应用中,3D-QSAR建立的模型越来越准确可靠,对药物的设计和先导物的优化起到了非常重要的指导作用。相信随着人们对3D-QSAR越来越重视并结合其他的分子模拟技术,在药物研究领域会发挥越来越重要的作用。三药物效应的量效关系药物效应的强弱与其剂量或浓度大小成一定关系，简称量效关系(dose-effectrelationship)。剂量-反应曲线或量效曲线通常以药物的效应为纵坐标，药物的浓度为横坐标，通过作图来表示。在量效关系中效应有两类表达法，一类是“量反应”，即在个体上反映的效应强度并以数量的分级来表示，如血压升降以mmHg表示，尿量增减以ml表示等，其量效曲线称“量反应”量效曲线。另一类是“质反应”，即在一群体中某一效应（如死亡、生存、惊厥、睡眠等）的出现，以阳性反应出现频率或百分比表示，其量效曲线称“质反应”量效曲线。（一）、量反应量效曲线以效应强度为纵坐标，剂量或浓度为横坐标作图可得直方双曲线；若将药物剂量或浓度改为以对数剂量或对数浓度表示，则量反应的量效曲线(gradeddose-responsecurve)呈对称的S型曲线。从量效曲线中可知，能引起药理效应的最小剂量（或浓度），称为最小有效量(minimaleffectivedose)或阈剂量(thresholddose)。随着剂量或浓度的增加，效应强度也随之增加，但其速率不一。当效应增强到最大程度后，再增加剂量或浓度，效应也不再增强，此时的最大效应(maximaleffect,Emax)称为效能(efficacy)。每个药物由于化学结构的不同，因而具有独特的量反应量效曲线。药物的化学结构、作用机制相似的，其量效曲线的形态也相似。我们可以通过量效曲线以及效能或等效剂量来比较各药作用的强弱。当同类药物比较，等效时的剂量称为效价强度(potency)。（二）、质反应的量效曲线质反应指药理效应以阳性或阴性的形式来表示，其量效曲线称为质反应的量效曲线(quantaldose-responecurve)。若药物反应以在某一小样本群体中出现的频数为纵坐标，以剂量为横坐标作图，质反应的量效曲线呈常态分布曲线；若以累积频数或其百分率为纵坐标，则质反应呈长尾S型量效曲线。对50%个体有效的剂量称为半数有效量(medianeffectivedose)，用ED50表示。如效应是中毒，称为半数中毒量（mediantoxicdose），用TD50表示。如效应为死亡，则称为半数致死量(medianlethaldose)，用LD50表示。通常以治疗指数的大小来衡量药物的安全性，治疗指数(therapeuticindex,TI)是指药物半数致死量和药物半数有效量的比值，常以LD50/ED50表示。考虑到治疗作用和致死作用两者量效曲线的位置关系，TI数值较大并不能说明其安全性较大，所以必须参考LD1（或LD5）和ED99（或ED95）之间距离来综合作出评价。临床用药有严格的剂量规定，每种药物都有其常规的治疗量(therapeuticdose)。剧毒药有极量(maximaldose)的限制，这是由国家药典明确规定的。医生用药不应超过极量。化学结构与理化性质分配系数解离度：酸碱性，解离度水溶性：氢键、离子-偶极键药动相的构效关系药物转运影响转运因素：药物吸收（亲脂性、解离度）药物向生物作用部位的分布药物的蛋白结合药物从体内的消除本章小结药效相的构效关系药物与受体的相互作用：亲和力和内在活性药物作用的靶类型：1神经递质、激素和自体有效物质的受体的激动剂或拮抗剂2作用于离子通道和膜的药物3酶抑制剂4作用于细胞壁的药物药物的化学结构问题药效团立体结构：光学异构、几何异构、构象异构生物电子等排第三章化学结构与药物代谢ChemicalStructureandMetabolism第一节概述药物代谢定义：指在酶的作用下将药物（通常是非极性分子）转变为极性分子，再通过人体的正常系统排除体外。药物的生物转化（DrugBiotransformation）转化在体内酶的作用下进行代谢的意义能把外源性的物质（Xenobiolic），进行化学处理

–包括药物和毒物

–失活，并使排出体外在长期的进化过程中，机体发展出一定的自我保护能力

–避免机体受到毒物的伤害代谢反应的分类官能团化反应

–第I相反应(PhaseI)结合反应

–第Ⅱ相反应（PhaseⅡ）官能团化反应进行氧化、还原、水解等化学反应

–在酶的催化下使产生极性较大的官能团

–如羟基、羧基、氨基和巯基等代谢产物的极性增大利于结合反应结合反应与内源性的小分子结合

–药物或代谢产物的极性基团

–在酶的作用下

–葡萄糖醛酸、硫酸盐、某些氨基酸，等

–以酯、酰胺或苷的方式结合物都有极好的水溶性可通过肾脏经尿排出体外药物代谢有较大的甚至决定性的影响

–药物的作用、副作用、毒性

–给药剂量，给药方式，药物作用的时间

–药物的相互作用等一、细胞色素P-450酶系(CYPs)--主要的药物代谢酶系其催化的总反应是:存在于肝脏及其它肝脏外组织的内质网中主要是通过活化分子氧，是其中一个氧原子和有机物分子结合，同时将另一个氧原子还原成水，从而在有机药物的分子中引入氧。第二节药物代谢的酶CYP-450属于体内的氧化还原酶系，除了催化上述氧化反应外，还能将含重氮和硝基的药物还原成芳香伯胺。CYP-450是一组酶的总称，由许多同工酶和亚型酶组成。二、还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应（包括得到电子，加氢反应，脱氧反应）的酶系，通常是使药物结构中的羰基转变为羟基，将含氮化合物还原成胺类，便于进入第II相的结合反应而排出体外。另一个重要的酶系是醛酮还原酶。一方面催化醛、酮还原成醇，另一方面也会使醇脱氢生成醛、酮。三、过氧化物酶和其它单加氧酶以过氧化物作为氧的来源，在酶的作用下进行电子转移，通常是对杂原子进行氧化和1.4-二氢吡啶的芳构化。其他的过氧化酶还有前列腺素-内过氧化物合成酶，过氧化氢酶及髓过氧物酶。四、水解酶主要参与羧酸酯和酰胺类药物的代谢，这些非特定的水解酶大多数存在于血浆、肝、肾和肠中，因此大部分酯和酰胺类药物在这些部位发生水解。包括酯酶，胆碱酯酶及许多丝氨酸內肽酯酶。通常酰胺类化合物比脂类化合物比脂类化合物稳定而难水解，水解速度较慢，因此大部分酰胺类药物是以原型从尿中排除。第三节第Ⅰ相的生物转化是官能团化反应，是在体内多种酶系的催化下，对药物分子引入新的官能团或改变原有的官能团的过程。一、氧化反应包括失去电子、氧化反应、脱氢反应等；碳原子上形成羟基或羧基；氮、氧、硫原子上脱烃基或生成氮氧化物、硫氧化物；药物代谢中最常见的反应；

–大多数药物都可能被氧化（一）芳环及碳-碳不饱和键的氧化1.含芳环药物的代谢主要是在CYP-450酶系催化下进行。引入羟基，得相应的酚类，发生在芳环的对位。芳环氧化的历程芳环取代基的影响有吸电子取代基，羟基化反应就不易发生

–芳环的电子云密度减小

–如含羧基的丙磺舒的苯环不被氧化两个芳环存在，反应多发生在电子云密度较大的芳环上

–地西泮（Diazepam）的氧化代谢发生在5位的苯环上，得4-OH-地西泮

–不发生在含氯取代的并合的苯环上环氧化物与毒性亲电反应性活泼的代谢中间体可与DNA、RNA的亲核基团以共价键结合对机体产生毒性2.含烯烃和炔烃药物的代谢生成环氧化物中间体中间体的反应性较小不与生物大分子结合进一步代谢生成反式二醇化合物酶可以按照它们催化的反应类型分为六大类：脱氢酶、转移酶、水解酶、裂解酶、异构酶和合成酶。（二）饱和碳原子的氧化1.含脂环和非脂环结构的药物的氧化烷烃类药物主要为羟基化，再进行ω－氧化及ω－1氧化。

--如丙戊酸钠代谢，地西泮代谢为活性替马西泮，再N－脱甲基为奥沙西泮。

--降血糖药甲苯磺丁脲先生成苄醇，再形成羧酸。含脂环结构的药物易在环上羟基化醋磺己脲自由基，因其能够引发许多疾病和加速衰老而“臭名远扬”。那么何谓自由基？简单的说，就是在我们这个由原子组成的世界中，有一个特别的法则，只要有两个以上的原子组合在一起，它的外围电子就一定要配对，如果不配对，它们就要去寻找另一个电子，使自己变成稳定的元素。科学家们把这种有着不成对的电子的原子或分子叫做自由基。当一个稳定的原子的原有结构被外力打破，而导致这个原子缺少了一个电子时，自由基就产生了。它非常活跃，强烈的渴望寻找到能够与自己结合的另一个电子，有时甚至去抢别人的电子，也就容易与其他物质发生化学反应。当它与其他物质结合的过程中得到或失去一个电子时，就会恢复平衡，变成稳定结构。这种电子得失的活动是自由基让细胞失去正常的生理功能，从而导致疾病的产生根本原因。一般情况下，每个人的身体内都免不了会产生自由基，因为人体要新陈代谢，身体每时每刻都从里到外的运动，每一瞬间都在燃烧着能量，而负责传递能量的搬运工就是自由基。当这些帮助能量转换的自由基被封闭在细胞里时，它们对生命是无害的。而且人体内有一套抗氧化的免疫系统与物质可以消除自由基，借助充足的营养，这套系统可以维持正常运转。但如果自由基的活动失去“控制”，超过一定的量，生命的正常秩序就会被破坏，疾病可能就会随之而来。自由基对细胞和组织的损伤是其致病的基础，由于人体是由各种各样不同功能的细胞组成，因而自由基对不同细胞的损伤可导致表面看起来毫无关联的疾病。如：当产生自由基大于清除自由基时候，就会攻击细胞:当自由基攻击细胞膜时，就会引起心血管疾病，使不饱和脂肪酸变成饱和脂肪酸,使得细胞不能从外部吸收营养，也排泄不出细胞内的代谢废物，并丧失了对细菌和病毒的抵御能力；当自由基攻击细胞质时，就会产生多种炎症，导致细胞衰老；当自由基攻击细胞核时会攻击正在复制中的基因，甚至会破坏细胞内的DNA，加速人体的衰老，并导致癌症的产生。自由基导致衰老的加速，衰老又使得人体在“控制”自由基方面的功能减弱，自由基和衰老使得人体的健康陷入了一个恶性循环；自由基侵蚀眼睛晶状体组织会引起白内障。研究发现，老年人易患白内障与体抗自由基能力降低有关，老年性白内障患者眼液（包括眼水和玻璃状体液）中自由基比正人要高2-3倍。检查发现，自由基过氧产物在白内障患者眼液中明显升高，而且褐色白内障比黄色白内障含量高，说明自由基或自由基过氧物在白内障形成过程中，具有重要作用。自由基侵蚀胰脏细胞引起糖尿病。糖尿病的病因是由于胰脏分泌胰岛素绝对或相对不足，导致糖、脂肪、蛋白质代谢和水，解质紊乱，出现血糖升高，尿糖阳性。糖尿病临床表现为“三多一少”，即多饮、多食、多尿和体重减轻。自由基可以引发冠心病。冠状动脉硬性心脏病是由冠状动脉粥样硬引起一种心脏病，简称冠心病。研究表明，动脉粥样硬患者血浆中脂质过氧物含量增加，与胆固醇和甘油三脂含量呈正相关。这些都证明动脉粥样硬发生发展某些特定病理过程和环节与脂质过氧损伤有关，而脂过氧则由自由基所引发。一方面，自由基和脂质过氧物可引起血管内皮细胞肿胀和破损，从而导致动脉硬发生。另一方面，低密度脂蛋白受到自由基作用，形成过氧低密度脂蛋白，大量沉积于血管内皮细胞，最终形成动脉粥样硬。此外，过氧低密度脂蛋白可以吸引血小板聚集，促使自由基大量产生，从而加速动脉粥样硬发展。研究表明，自由基是肝脏疾病一个重要因素。动物实验证实，毒性物质可引起体内自由基明显升高，肝内自由基过氧物明显增多，肝细胞大量坏死，血清谷丙转氨酶含量增加，因此，肝性疾病发生与肝脏内自由基或自由基过氧物对肝细胞损伤有关。肝脏是体内最大分泌器官，参与食物消，另外，肝脏又是一个解毒器官，许多有害物质，包括药物，学物质等，都要在肝脏内转成对体害物质，这个过程中会产生大量自由基，当自由基产生超过清除能力时，就会出现肝脏疾病。自由基极易与膜蛋白、酶蛋白结合，降低细胞中抗氧物和蛋白含量，使细胞器中酶性及膜功能降低，影响物质在肝脏中代谢。毒性物质在肝脏内直接转为高度反应活性自由基，后者极易与膜不饱和脂肪酸结合，破坏肝细胞结构，导致肝细胞坏死，肝功能降低，血清中出现肝细胞内某些酶科学家们发现损害人体健康的自由基几乎都与那些活性较强的含氧物质有关，他们把与这些物质相结合的自由基叫作活性氧自由基。活性氧自由基对人体的损害实际上是一种氧化过程。因此，要降低自由基的损害，就要从抗氧化做起。既然自由基不仅存在于人体内，也来自于人体外，那么，降低自由基危害的途径也有两条：一是，利用内源性自由基清除系统清除体内多余自由基；二是发掘外源性抗氧化剂——自由基清除剂，阻断自由基对人体的入侵。大量研究已经证实，人体内本身就具有清除多余自由基的能力，这主要是靠内源性自由基清除系统，它包括超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶等一些酶和维生素C、维生素E、还原型谷胱甘肽、β-胡萝卜素和硒等一些抗氧化剂。酶类物质可以使体内的活性氧自由基变为活性较低的物质，从而削弱它们对肌体的攻击力。酶的防御作用仅限于细胞内，而抗氧化剂有些作用于细胞膜，有些则是在细胞外就可起到防御作用。这些物质就深藏于我们体内，只要保持它们的量和活力它们就会发挥清除多余自由基的能力，使我们体内的自由基保持平衡。（二）饱和碳原子的氧化1.含脂环和非脂环结构的药物的氧化烷烃类药物主要为羟基化，再进行ω－氧化及ω－1氧化。

--如丙戊酸钠代谢，地西泮代谢为活性替马西泮，再N－脱甲基为奥沙西泮。

--降血糖药甲苯磺丁脲先生成苄醇，再形成羧酸。含脂环结构的药物易在环上羟基化醋磺己脲喷他佐新的氧化代谢烯丙位和羰位的α－碳基易被氧化苄位碳易氧化

2.和SP2碳原子相邻碳原子的氧化3.其他结构非芳香杂环化合物通常是在和杂原子相邻的碳原子上发生氧化，先生成羟基化合物，进而会进一步氧化生成羰基化合物。（三）含氮化合物的氧化主要发生在两个部位：

--在和氮原子相连接的碳原子上发生N-脱烷基化和脱氮反应

--N-氧化反应1.N-脱烷基化和脱氨反应与氮原子相连的烷基氮原子应有氢原子，该氢原子被氧化成羟基，生成的羟基胺是不稳定的中间体，会发生自动裂解。生成相应的伯胺和仲胺叔胺脱烷基的速度较快

利多卡因氧化常得到脱一个烃基的代谢物再脱一个烃基就较困难2.N-氧化反应含α-氢的药物

--与氮相连的烃基碳上的α-氢被氧化成羟基

--生成的α-羟基胺不稳定，裂解成脱烃基的胺和无氨基的羰基化合物

--发生碳-氮键断裂无α-氢的药物

--不发生氧化脱烃反应和脱氨基反应

--氧化代谢生成羟基胺、亚硝基或硝基化合物（四）含氧化合物的氧化1.醚类：氧化O－脱烷基化生成醇、酚及羰基等。如镇咳药可待因脱甲基后生成吗啡产生成瘾性。吲哚美辛脱甲基失活。2.醇类：氧化为醛、酮，醛再氧化为酸.3.酮类：还原为醇，有时产生光学异构体.（五）含硫化合物的氧化1.硫醚的S－脱烷基：如6－甲基巯嘌呤脱甲基得6－巯基嘌呤。2.硫醚的S－氧化反应：氧化为亚砜和砜，如阿苯达唑代谢活化为亚砜化合物。3.含硫羰基化合物的氧化脱硫代谢：如塞替哌体内脱硫代谢活化生成替哌，硫喷妥氧化脱硫成戊巴比妥。4.亚砜类药物的代谢：氧化为砜或还原为硫醚，如舒林酸代谢活化为硫醚化合物后发挥作用。氧化为砜则无活性。（六）醇和醛的氧化含醇羟基药物在体内醇脱氢酶的催化下，脱氢氧化得到相应的羰基化合物；大部分伯醇在体内很容易被氧化生成醛，但醛不稳定，在体内醛脱氢酶等酶的催化下进一步氧化生成羧酸；仲醇的一部分可被氧化成酮，也有不少仲醇不经氧化而和叔醇一样经结合反应后直接排出体外。二、还原反应（ReductionReduction）羰基硝基偶氮化合物（一）羰基的还原

醛或酮在酶催化下还原为相应的醇

–醇可与葡萄糖醛酸或硫酸成酯结合

–易于排泄（二）硝基化合物的还原

硝基和偶氮化合物还原成伯胺代谢物（三）偶氮化合物的还原偶氮基的还原在很多方面和硝基还原相似，该反应是在CYP-450酶系、NADPH-CYP-450还原酶及消化道某些细菌的还原酶的催化下进行的。三、脱卤素反应常为氧化脱卤素（常见）和还原脱卤素代谢。氯霉素中的二氯乙酰基代谢氧化为酰氯，产生毒性。氯霉素四、水解反应含酯和酰胺结构易被肝血液中或肾等器官中的水解酶水解成羧酸、醇（酚）和胺等

--也可在体内的酸催化下进行产物的极性较其母体药物强立体位阻对水解速度的影响

阿托品（Atropine）有较大位阻

–在体内约50%的剂量以原药形式随尿排泄

–剩余部分也未进行酯水解代谢

酰胺水解反应的速度较酯慢

普鲁卡因在体内可迅速水解普鲁卡因酰胺约60%药物以原型从尿中排出利用酯和酰胺在体内可进行水解代谢的性质，可将含具有刺激作用的羧基，不稳定的酚基或醇基设计成酯的前药，在体内经水解，释放出具有治疗活性的药物。这样，可减少药物刺激性，增加稳定性，或延长释放时间，延长疗效；也可用来减少药物的苦味，改善药物的味觉。第四节第II相的生物转化药物分子中或第Ⅰ相的药物代谢产物中的极性基团，如羟基、氨基（仲胺或伯胺）、羧基等，可在酶的催化下与内源性的极性小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合，形成水溶性的代谢物。这一过程称为结合反应，又称第Ⅱ相生物结合。

一、葡萄糖醛酸轭合与葡萄糖醛酸的结合反应

–最普遍，有O、N、S和C的葡萄糖醛苷化四种类型具可离解的羧基（pKa3.2）和多个羟基

–通常成半缩醛

–无生物活性，易溶于水能与含羟基、羧基、氨基、巯基的小分子结合

–成O-、N-、S-苷

葡萄糖醛酸结合物的过程尿苷-5-二磷酸-α-D-葡醛酸

–葡萄糖醛酸的活化形式在肝微体中UDP-葡醛酸转移酶的作用下，生成结合物

含有羟基的药物成O-葡萄糖苷酸的结合物是最常见的形式

–含羟基、羧基的药物较多（可通过官能团代谢得到羟基和羧基）

–体内的葡萄糖醛酸的来源丰富含氨基、硫基的药物可与葡萄糖醛酸结合形成

–N-葡萄糖醛酸苷

–S-葡萄糖醛酸苷如磺胺（Sulfonamide），丙基硫氧嘧啶（Propglthiourocil）结合物的排泄形成的葡萄糖醛酸结合物主要由尿排泄经胆汁排泄

–当结合物的分子量大于300时肠肝循环（enterohepaticcirculation）

–在胆汗排泄的葡萄糖醛酸结合物在肠内易发生酶促水解

–游离出的药物又可被肠重吸收

–使药物在体内保持的时间较长二、硫酸酯化轭合含酚羟基的内源性化合物（代谢物）的一个重要的代谢途经

–如甾类激素、儿茶酚、甲状腺素不如与葡萄糖醛酸结合普遍

–机体的硫酸源较少

–硫酸酯酶的活性强形成的硫酸结合物易分解

硫酸轭合药物的结构特点类似甾类激素的药物类似儿茶酚的药物

–沙丁胺醇（Salbufamol）异丙肾上腺素（Koprenaline）三、氨基酸轭合含有羧基的药物(代谢物)可与体内氨基酸形成结合代谢物

–如甘氨酸、谷氨酰胺等溴苯那敏的代谢四、谷胱甘肽轭合半胱氨酸的巯基具有较强的亲核作用形成S-取代的谷胱甘肽结合物

–与带强亲电基团的结合正常细胞中的亲核基团的物质如蛋白质、核酸等起保护作用巯基尿酸结合谷胱甘肽在结合物可直接从尿液、胆汁中排泄也可继续代谢

--脱去谷氨酸和甘氨酸，再将乙酶辅酶A的乙酰基转移到半胱氨酸的氨酸的氨基上形成巯基尿酸排出体外

谷胱甘肽-S-转移酶的特异性谷胱甘肽-S-芳基转移酶

--催化含有卤素和硝基芳香化合物谷胱甘肽-S-烃基转移酶

--催化含有甾烃、卤烯烃、硝基烃及β-丙基内酯等化合物谷胱甘肽-S-环氧化物转移酶

--催化含有环氧化物大剂量对乙酰氨基酚中毒导致肝中毒

--代谢物与谷胱甘肽的结合为主要的代谢途径

..体内供结合用的葡萄糖醛酸和硫酸盐被耗尽

--但当肝脏内谷胱甘肽的消耗无供应时，会使代谢物N-乙酰对苯醌亚胺在体内蓄积

--亲核性的代谢物可与细胞内大分子共价结合五、乙酰化轭合水溶性降低，一般是体内外来物的去活化反应芳伯胺药物在代谢时大都被乙酰化结合

–酰胺类药物在水解后，芳硝基类药物在还原后形成的氨基

–都可能进行乙酰化结合对碱性较强的脂肪族伯胺和仲胺，乙酰化反应通常进行的很少，但大多数芳香伯胺由于其碱性中等极易进行乙酰化反应有效的解毒途径一般药物经N-乙酰化代谢后，生成无活性或毒性较小的产物N-乙酰化种族差异N-乙酰化转移酶的活性受遗传因素的影响较大

故有些药物的疗效、毒性和作用时间在不同民族的人群中有种族差异六、甲基化轭合除生成季铵盐外一般水溶性降低，不是用于体内外来物的结合排泄，而是降低这些物质的生物活性。如儿茶酚胺类物质的代谢，比如肾上腺素甲基化反应特点含N、O、S的基团都能进行需在甲基化转移酶催化下进行

--在镁离子和儿茶酚-3-O-甲基转移酶(COMT)的催化下，可使儿茶酚结构的药物甲基化

--苯乙醇胺-N-甲基转移酶（PNMT）可催化苯乙醇胺类如麻黄素甲基化第五节药物代谢在药物研究中的作用一、药物代谢的影响因素药物在体内的代谢与药物本身的化学结构有密切的关系药物外的一些因素的影响1、种属差异性同一药物在不同种属体内常以不同的化学途径进行生物转化即使是相同的代谢途径，但反应速率有较大的不同用动物进行药物代谢的研究的资料不能直接采用到人体身上2、个体差异性人群中药物代谢的个体差异性十分明显

--同一人群接受相同剂量的抗抑郁药去甲丙咪嗪后，不同个体间血浆药物浓度可相差30倍以上造成个体差异的一个重要原因为遗传因素影响了酶的水平3、年龄的差异幼年时由于酶系统发育不全，新生儿的氧化代谢，结合代谢能力均低于成年人。

--幼儿的葡萄糖醛酸转移酶活性低，服用氯霉素后，难以与葡萄糖醛酸发生结合代谢，有时发中毒反应。对于老年人，由于酶活性降低或内源性辅助因子减少，药物的代谢速率减慢。

--用药时容易发生血药浓度增高，清除率减慢，出现不良反应；

--应适当减少用药量。

4、代谢性药物的相互作用该作用是指两种或两种以上的药物在同时或前后序贯用药时在代谢环节产生作用的干扰

--使疗效增强导致产生毒副作用

--疗效减弱甚至治疗失败代谢性药物的相互作用的解释官能团反应中最重要的酶主要是细胞色素P450；结合反应中重要的酶有葡萄糖醛酸转移酶，硫酸转移酶，乙酰化酶、甘胱甘肽转移酶；药物是该酶的诱导剂或抑制剂；如同时使用会因酶的诱导或抑制产生相互影响。二、药物代谢在药物研究中的作用（一）寻找和发现新药

1.寻找和发现新的先导化合物

2.先导化合物的结构修饰

3.对新药研究的指导作用（二）优化药物的药动学性质

1.通过修饰缩短药物的作用时间；

2.通过修饰延长药物的作用时间；

3.通过修饰提高药物的生物利用度

4.指导设计适当的剂型（三）解释药物的作用机理主要学习的内容药物代谢药物代谢的酶官能团反应*结合反应*药物代谢的影响因素药物代谢在药物研究中的作用第四章新药研究概论OutlineofDrugResearch新药研究概论

引言

Introduction

先导化合物的产生

Leaddiscovery

先导化合物的优化

Leadoptimization

第一节引言

新药研发

R&DofNewDrugs

新药新药研发过程新药研发涉