工业药剂学课件完整版

工业药剂学制药工程系曲小姝

工业药剂学1课程介绍学时：40学分：2.5课程性质：必修先修课程：物理化学、化工原理、药用高分子材料学课程内容：主要介绍药物剂型的概念，各种剂型的特点，基本的制备方法及质量标准等内容。课程介绍学时：402

第一章绪论

第一章绪论

3第一节药剂学的概念及重要性

一﹑药剂学概念药物剂型（dosageform）:适合于临床应用的最佳给药形式。药物制剂（pharmaceuticalpreparation）：将某一种药物制成特定的剂型。药剂学（pharmaceutics）:是研究药物制剂、剂型的科学，包括：基本理论（缓控释、透皮理论等）生产技术（处方设计、制备工艺等）质量控制（“制备”与“检测”的关系）合理使用（剂型和制剂的选择等）第一节药剂学的概念及重要性

一﹑药剂学概念4处方举例：红霉素1亿单位（主药）淀粉0.0575Kg（填充剂、崩解剂）淀粉浆（10%）0.01Kg（粘合剂）硬脂酸镁0.0036Kg（润滑剂）制成片剂处方举例：红霉素1亿单位5二．药剂学发展的历史回顾1我国古代：二．药剂学发展的历史回顾6工业药剂学课件完整版7工业药剂学课件完整版8工业药剂学课件完整版92欧洲古代药剂学：希腊人希波克拉底（公元前460前-377年）年创立医药学希腊医药学家格林（公元129-199年）奠定欧洲药剂学基础，各种植物药浸出制剂工业革命浪潮中，制剂进入大生产，片剂、注射剂、胶囊剂、橡胶硬膏剂等近代剂型出现，各学科发展为药剂学建立了理论基础1847年德国药师莫尔出版《药剂工艺学》2欧洲古代药剂学：103药剂学在药物研究中的地位药物的体内过程：吸收分布（与靶部位结合）代谢消除改善药物疗效:对药物自身进行结构改造（药化）选择合理的剂型、给药途径，增添辅助分子和载体材料（药剂）如何使药物更好地发挥疗效，就是药剂学研究的内容。

3药剂学在药物研究中的地位11综合和应用，是药剂学最重要的外在特征。

药学基础研究药物学药剂学临床医学工业化大生产

综合和应用，是药剂学最重要的外在特征。12第二节药物剂型与DDS药物剂型系指将药物加工制成适合于患者需要的给药形式，简称剂型。

一剂型的分类1按形态分类：液体剂型，半固体剂型，固体剂型，气体剂型2按分散系统分类：溶液型，胶体溶液型，乳剂型，混悬型，气体分散型，微粒分散型，固体分散型第二节药物剂型与DDS药物剂型系指将药物加工制成适合于患133按给药途径分类：经胃肠道给药剂型：溶液剂，乳剂，混悬剂，散剂，颗粒剂，胶囊剂，片剂等。非经胃肠道给药剂型：注射给药：静脉注射，肌内注射，皮下注射，皮内注射，穴位注射等。呼吸道给药：喷雾剂，气雾剂，粉雾剂皮肤给药：洗剂，搽剂，软膏剂，贴剂等。粘膜给药：滴眼剂，滴鼻剂，含漱剂，眼用软膏，舌下片剂等。腔道给药：如软膏剂，栓剂，气雾剂等，用于直肠，阴道，尿道，耳道，鼻腔等。3按给药途径分类：14二剂型的重要性1剂型可改变药物作用的性质2剂型能调节药物作用速度3改变剂型可降低毒副作用4某些剂型有靶向作用5剂型可直接影响药效二剂型的重要性15三药物传递系统（DDS）

剂型发展的初期只是为了适应给药途径而设计的形态，随着新剂型新技术的发展，人们对药物制剂的理解和认识有了质的飞跃，药物制剂不再仅仅是一个具有一定剂型的药物“配方”(Formulation)，而是一个输送和传递药物的“装置”(Device)。三药物传递系统（DDS）16药物传递系统（drugdeliverysystem,DDS）的概念出现在70年代初，80年代开始成为制剂研究的热门话题。DDS的研究目的是以适宜的剂型和给药方式，用最小的剂量达到最好的治疗效果。药物传递系统（drugdeliverysystem,17第三节药剂学的分支学科一、工业药剂学（Industrialpharmaceutics）是研究制剂工业生产的基本理论，工艺技术，生产设备和质量控制的科学，是药剂学的核心学科。二、物理药剂学（Physicalpharmaceutics）是应用物理化学的基本原理和手段研究药学有关剂型性质的科学，是药剂学体系的理论基础。第三节药剂学的分支学科一、工业药剂学（Industr18三、药用高分子材料学（Polymersinpharmaceutics）主要介绍各种药用的高分子材料。四、生物药剂学（Biopharmaceutics）是研究药物在体内的吸收，分布，代谢与的机制及其过程，阐明药物，剂型，生物因素与药效之间关系的科学。于60年代迅速发展成一门独立学科，是药剂学的重要基础学科。三、药用高分子材料学（Polymersinpharm19五、药物动力学（Pharmacokinetics）是采用数学的方法研究药物体内过程动态规律的一门学科。自70年代发展为一门独立学科后发展十分迅速，对指导制剂设计，剂型改革，安全合理用药等提供了量化控制指标。临床药学（临床药剂学）（Clinicalpharmaceutics）是以患者为对象研究安全，合理，有效用药的科学。与药剂学有一定的联系，但是与病理、药理和药效关系密切，故很难称其为药剂学的分支学科。

五、药物动力学（Pharmacokinetics）20第四节药剂学的研究内容及进展一世界药剂学的研究进展：20世纪50年代物理药剂学时代（体外论证）20世纪60-70年代生物药剂学时代（体内评价）20世纪80年代临床药学时代（临床质量评定）20世纪90年代-21世纪DDS时代（系统工程制品）

“三小”（剂量、毒、副作用）“三效”（速效、高效、长效）“三定”（定量、定时、定位）第四节药剂学的研究内容及进展21二药剂学的研究内容：1﹑药剂学基本理论研究如动力学，流变学，分散体系理论，高分子化学，界面化学等。2﹑新剂型及新制剂的开发研究2.1常规药物剂型及制剂

二药剂学的研究内容：22工业药剂学课件完整版232.2药物传递系统药物传递系统是现代科学技术进步的结晶，在临床治疗中正在发挥重要作用。缓释及控释系统、靶向给药系统是发展的主流。2.2.1缓释和控制系统2.2.2靶向给药系统的研究靶向给药系统(TDDS)是本世纪后期医药学领域的一个热门课题，取得了可喜的成果，如脂质体，纳米囊，纳米粒，磁导向制剂，热敏感制剂，pH敏感制剂。2.2药物传递系统243﹑中药制剂的研究4﹑生物技术药物制剂的研究和开发5﹑药用新辅料的研究开发6﹑研究开发制剂的新机械和新设备7﹑医药新技术的研究开发3﹑中药制剂的研究25第五节药典与药品标准简介一药典1概述药典（Parmacopoeia)是一个国家记载药品标准，规格的法典，一般由国家药典委员会组织编纂﹑出版药典收载：疗效确切，副作用小，质量稳定的常用药品及其制剂，规定：质量标准﹑制备要求﹑鉴别﹑杂质检查与含量测定等。第五节药典与药品标准简介262中国药典：53，63，77，85，90，95，2000，2005，2010分两部，一部专门收载中药，二部收载化学药品，抗生素，生物制品及其制剂。3国外药典美国药典USP英国药典BP日本药局方JP国际药典Ph.Int2中国药典：53，63，77，85，90，95，2000，27二GMP与GLPGMP(GoodManufacturingPractice)药品生产质量管理规范GLP(GoodLaboratoryPractice)药品非临床研究质量管理规范GCP(GoodClinicalPractice)药物临床试验质量管理规范

三处方药与非处方药1处方系指医疗和生产部门用于药剂调制的一种书面文件。法定处方：国家药品标准收载的处方。具有法律约束力。医师处方：一是对个别病人用药的书面文件。2处方药与非处方药处方药（prescriptiondrug）非处方药(nonprescriptiondrug)：OTC（OverTheCounter）已成为全球通用的非处方药的简称。红色“OTC”表示为甲类非处方药，绿色“OTC”表示为乙类非处方药。其中，乙类非处方药更安全些。

二GMP与GLP28作业1习题集2练习查阅药学类文献（中国知网/）作业29第二章液体制剂第二章液体制剂30第一节概述

一、定义液体制剂系指药物分散在液体溶剂中形成的液态制剂。其中：药物：气、液、固分散方法：溶解、

混悬、乳化不包括：浸出制剂、注射剂

第一节概述

一、定义31二、特点(1)药物的分散度大，接触面积大，吸收快，能迅速发挥疗效。(2)给药途径广泛，可用于内服，也可用于皮肤、粘膜和腔道给药。(3)便于分取剂量，服用方便。(4)减少某些药物的刺激性。(5)油或油性药物制成乳剂易服用吸收好化学稳定性差，携带、运输、贮存不便

二、特点(1)药物的分散度大，接触面积大，吸收快，能迅速发32三．质量要求(1)溶液型液体制剂应澄明，乳浊液型或混悬液型制剂应保证其分散相粒子小而均匀，振摇时可均匀分散。(2)浓度准确、稳定、久贮不变。(3)分散介质最好用水，其次是乙醇、甘油和植物油等。(4)制剂应适口、无刺激性。(5)制剂应具有一定的防腐能力。(6)包装容器大小适宜，便于病人服用。

三．质量要求(1)溶液型液体制剂应澄明，乳浊液型或混悬液33低分子溶液剂高分子溶液剂、溶胶剂混悬剂乳剂＜1nm1-100nm＞500nm

＞100nm四、分类

1按分散系统分类

低分子溶液剂高分子溶液剂、溶胶剂混悬剂乳剂＜1nm1-1034工业药剂学课件完整版352按给药途径分类内服：溶液剂、糖浆剂、芳香水剂外用：洗剂、搽剂、滴鼻剂、滴耳剂、灌肠剂2按给药途径分类内服：溶液剂、糖浆剂、芳香水剂36第二节液体制剂的溶剂和附加剂

一、液体制剂常用溶剂：影响药物溶解度的因素：药物的极性与溶剂的极性相似相溶；温度；药物晶型、粒子大小。

（一）极性溶剂1、水：配制水性液体制剂时应使用蒸馏水或精制水，水性液体制剂需加入防腐剂，且不宜久存。2、甘油：可内服或外用，外用有保湿作用，还可用于注射，含30%以上有防腐作用。3、二甲基亚砜（DMSO）：外用，溶解范围广，有“万能溶剂”之称，可促进药物在皮肤和粘膜上的渗透作用，但对皮肤有轻度刺激性。第二节液体制剂的溶剂和附加剂

一、液体制剂常用溶剂：影37（二）半极性溶剂1、乙醇：常用溶剂，20%以上有防腐作用，可注射给药。没有特殊说明时，乙醇指95%（V/V）乙醇。2、丙二醇：可作为内服及肌肉注射溶剂。3、PEG（聚乙二醇：环氧乙烷或乙二醇加成得到的分子量小于104的聚合物）：常用PEG300~600，在洗剂中，具有一定保湿作用。包括液态、半固态、固态。液态用于注射剂，液体制剂中用于增粘、增稠、助悬。（二）半极性溶剂1、乙醇：常用溶剂，20%以上有防腐作用，可38（三）非极性溶剂1、脂肪油：常用的非极性溶剂，如麻油、豆油、花生油、橄榄油、棉籽油等植物油。能溶解油溶性药物，多外用，如洗剂、滴鼻剂、搽剂。易酸败，与碱性药物发生皂化反应。2、液体石蜡：可作口服制剂和搽剂的溶剂。3、乙酸乙酯：外用，常用作搽剂的溶剂。如（阿莫罗芬搽剂）（三）非极性溶剂1、脂肪油：常用的非极性溶剂，如麻油、豆油、39二、液体制剂的常用附加剂（一）增溶剂：难溶性药物分散于水中加入表面活性剂，可增加难溶性药物的溶解度，这种现象称为增溶，加入的表面活性剂称增溶剂，被增溶的物质称为增溶质，每1g增溶剂能增溶药物的克数称增溶量。常用的增溶剂为聚山梨酯类（聚氧乙烯失水山梨醇酯），聚氧乙烯脂肪酸酯类。二、液体制剂的常用附加剂（一）增溶剂：难溶性药物分散于水中加40（二）助溶剂：难溶性药物因加入第三种物质形成络合物，复盐或缔合物而使溶解度增加，这第三种物质叫助溶剂。（三）潜溶剂：为了提高难溶生药物的溶解度，常常使用两种或多种混合溶剂。在混合溶剂中各溶剂达到某一比例时，药物的溶解度出现极大值，这种现象称潜溶，这种溶剂称潜溶剂。潜溶剂提高药物溶解度的原因：①两种溶剂间发生氢键缔合；②改变了原来溶剂的介电常数。能与水形成潜溶剂的有：乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等。（二）助溶剂：难溶性药物因加入第三种物质形成络合物，复盐或缔41（四）防腐剂液体制剂，特别是以水为溶剂的液体制剂，易被微生物污染而发霉变质，严重影响制剂质量。药典对此有相关规定。1、防腐措施：（1）防止污染；（2）液体制剂中添加防腐剂。2、常用的防腐剂(pH值为碱性不宜于细菌和真菌生存)尼泊金类：对羟基苯甲酸酯甲酯乙酯丙酯丁酯溶解度减小，抑菌作用增强。（四）防腐剂42（2）苯甲酸与苯甲酸钠：酸性溶液中抑菌效果较好。防发酵能力强，与尼泊金联用对防止发霉和发酵最为理想，特别适用于中药液体制剂。

（3）山梨酸及其盐（K，Ca）：CH3—CH=CH—CH=CH—COOHPH=4时效果较好，与其他抗菌剂联合使用产生协同作用。（4）苯扎溴铵：又称新洁尔灭，为阳离子表面活性剂，本品在酸性和碱性溶液中稳定。（5）醋酸氯已定：又称醋酸洗必泰，广谱杀菌剂。（6）其他：邻苯基苯酚、桉油、桂皮油、薄荷油。（2）苯甲酸与苯甲酸钠：酸性溶液中抑菌效果较好。防发酵能力强43（五）矫味剂1、甜味剂：天然：蔗糖、单糖浆、果汁糖浆、甘油、甘露醇、甜菊苷、山梨醇。合成：糖精钠2、芳香剂：天然香料：植物中提取的芳香性挥发油，如薄荷水、桂皮水。人造香料：苹果香精、香蕉香精。3、胶浆剂：具有粘稠缓和的性质，可干扰味蕾的味觉而能矫味。如阿拉伯胶，羧甲基纤维素钠、琼脂、明胶。4、泡腾剂：有机酸与碳酸氢钠混合后，遇水产生大量CO2。（五）矫味剂44（六）着色剂1、天然色素：植物性和矿物性色素，可做食品和内服制剂的着色剂。2、合成色素：价格低廉，大多数毒性比较大。（七）其他附加剂在液体制剂中为了增加稳定性，有时需要加入抗氧剂、PH调节剂、金属离子络合剂等。（六）着色剂45第三节溶液型液体制剂

包括：低分子溶液剂、高分子溶液剂一、低分子溶液剂：系指小分子药物分散在溶剂中制成的均匀分散的液体制剂。1、溶液剂：系指药物溶解于溶剂中所形成的澄明液体制剂。如复方碘溶液。2、糖浆剂：系指含药物或芳香物质的口服浓蔗糖水溶液。糖浆剂中的药物可以是化学药物也可以是药材提取物。第三节溶液型液体制剂

包括：低分子溶液剂、高分子溶液剂46分类：（1）单糖浆：为蔗糖的近饱和水溶液，浓度为85%（g/ml）不含任何药物，除可供制备药用糖浆的原料外，还可作为矫味剂和助悬剂。（2）矫味糖浆：为含芳香性物质或果汁的浓蔗糖水溶液，主要用作液体制剂的矫味剂。（3）药物糖浆：为含药物的浓蔗糖水溶液，具有一定治疗作用，含糖量65%以上分类：47制法：（1）溶解法:热溶法、冷溶法（2）混合法3、芳香水剂：芳香挥发性药物（多半为挥发油）的饱和或近饱和水溶液。多数易分解、变质甚至霉变，不宜大量配制和久贮。浓芳香水剂：用乙醇和水混合溶剂制成的含大量挥发油的溶液。主要用作制剂的溶剂和矫味剂。

制法：48二、高分子溶液剂1溶解性亲水胶体溶液（亲水胶）：如蛋白质、多糖、纤维素衍生物高分子非水溶液：玉米朊2胶凝性凝胶：具网状结构，如明胶、琼脂，分散介质被全部包在网状结构中。

凝胶失水

干胶弹性（琼脂、明胶）脆性（硅胶）二、高分子溶液剂49第四节溶胶剂溶胶剂（sols）：系指固体药物微细粒子分散在水中形成的非均匀状态液体分散体系，又称疏水胶体溶液。溶胶剂中分散的微细粒子（胶粒）大小在1~100nm之间，胶粒是多分子聚集体，有极大的分散度，但水化作用很弱，它们之间存在着物理界面，属热力学不稳定系统。第四节溶胶剂溶胶剂（sols）：系指固体药物微细50工业药剂学课件完整版51工业药剂学课件完整版52溶胶双电层结构的意义：1、ξ—电势↑，胶粒电荷之间斥力↑，溶胶愈稳定。2、双电层中的离了有水化作用，所以在胶粒周围形成弱的水化膜，水化膜的存在使胶粒不易合并，增加溶胶的聚结稳定性。3、加入电解质，扩散层被压缩变薄，把更多的反离子挤进滑动面内，使ξ—电势↓，降至25mv以下时，溶胶产生聚结不稳定性。4、向溶胶剂中加入亲水性高分子溶液，使溶胶剂具有亲水胶体的性质而增加稳定性，这种胶体称保护胶体。许多高分子化合物的一端吸附在同一个分散相粒子上，或是许多个高分子线团环绕在胶体粒子周围，形成水化外壳，将分散相粒子完全包围起来，对溶胶起到保护作用。溶胶双电层结构的意义：53第五节混悬剂

一、概述1、概念：系指将难溶性固体药物以微粒状态（0.5-10μm，有的达50μm以上）分散于分散介质中形成的非均匀的液体制剂。分散介质可以为水、植物油。

2、制备混悬剂的条件①在给定体积液体中不能全溶；②两种溶液混合时溶解度降低而析出固体药物时；③使药物产生缓释作用。但为了安全起见，毒剧药或剂量小的药物不应制成混悬剂使用。第五节混悬剂

一、概述1、概念：系指将难溶性固体药物以微543、质量要求化学性质稳定；混悬剂中微粒大小合乎要求；粒子的沉降速度应很慢，沉降后不应有结块现象；轻摇后应迅速重新分散；粘度适宜；外用混悬剂应容易涂布。3、质量要求55二、混悬剂的物理稳定性混悬剂主要存在物理稳定性问题，混悬剂中药物微粒分散度大，微粒与分散介质之间存在着物理界面，使混悬微粒具有较高的表面自由能，混悬剂处于不稳定状态。（一）混悬粒子的沉降速度服从Stokes定律（斯托克斯沉降定律）：V=2r2（ρ1-ρ2）g/9η其中：v—沉降速度r—微粒半径ρ1、ρ2—分别的微粒和介质的密度η—分散介质的粘度二、混悬剂的物理稳定性混悬剂主要存在56由公式可见，为增加混悬剂的动力稳定性，可以：1、减小微粒半径：药物粉碎越细越好；2、增加分散介质粘度：加入高分子助悬剂，还可使（ρ1-ρ2）↓且可使微粒吸附助悬剂分子而增加亲水性。（二）微粒荷电与水化微粒荷电使微粒间产生排斥作用，加之有水化膜存在，阻止了微粒间的相互聚结，使混悬剂稳定。由公式可见，为增加混悬剂的动力稳定性，可以：57（三）絮凝与反絮凝若使微粒的表面自由能降低，只有降低微粒的总表面积，即微粒间要有一定的聚集。1、絮凝：向混悬剂中加入适当的电解质，使ξ–电势降低到一定程度（20-25mv）后，混悬剂中的微粒形成疏松的絮状聚集体，使混悬剂处于稳定状态，这个过程称絮凝，加入的电解质称为絮凝剂。2、反絮凝：向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使絮凝状态变为非絮凝状态，这一过程称为反絮凝。加入的电解质称为反絮凝剂。3、常用的絮凝剂与反絮凝剂：枸椽酸盐、枸椽酸氢盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐及氯化物等，多用钠盐。同一种电解质因用量不同，在混悬剂中可以做絮凝剂或反絮凝剂。（三）絮凝与反絮凝584、DLVO理论微粒之间相互作用的总位能：VT=VA+VR其中：VT—总位能VA—吸引位能VR—电排斥位能（四）结晶增长与转型1、结晶增长2、结晶的转型使用亚稳定型药物放置稳定型药物，改变药物微粒的沉降或结块，也改变生物利用度。措施：粒度应尽可能均匀粒度分布范围尽量窄；选用较稳定的亚稳定型或稳定型；尽量避免用研磨法减小粒径。4、DLVO理论59（五）分散相的浓度和温度浓度↑，稳定性↓；温度：改变药物溶解度和溶解速度、沉降速度﹑絮凝速度。三、混悬剂的稳定剂为了增加混悬剂的物理稳定性，在制备时需加入能使混悬剂稳定的附加剂称为稳定剂。（一）助悬剂：系指能增加分散介质的粘度、降低微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂。1、作用：①增加分散介质的粘度，稳定性↓；②增加了粒子亲水性，防止结晶转型。（五）分散相的浓度和温度602、分类：①低分子助悬剂：甘油（外用）、糖浆剂（内服）②高分子助悬剂：天然高分子助悬剂：树胶类（阿拉伯胶、西黄蓍胶），植物多糖类（海藻酸钠、琼脂）。合成、半合成高分子助悬剂：纤维素类（MC、CMC·Na、HPC、HPMC）卡波普、PVP、葡聚糖、丙烯酸钠。硅酸盐类：硅皂土（外用）、硅酸铝、硅酸镁铝（内服﹑外用）。容易水化，吸水膨胀形成高粘度聚合物。触变胶：凝胶溶胶，2%硬脂酸铝溶于植物油中可形成典型的触变胶。2、分类：61（二）润湿剂：系指能增加疏水性药物微粒被水湿润的附加剂。1常用HLB值7-11之间的表面活性剂，降低接触角和表面张力。如聚山梨酯类，聚氧乙烯脂肪醇醚类（R·O·(CH2OCH2)nH）、聚氧乙烯蓖麻油类（20个单位以上的氧乙烯与油醇缩合而成）、磷脂类（鱼磷脂、卵磷脂）、泊洛沙姆（HO(C2H4O)a－(C3H6O)b－(C2H4O)aH）等。2溶剂类：乙醇、甘油（三）絮凝剂与反絮凝剂（二）润湿剂：系指能增加疏水性药物微粒被水湿润的附加剂。62四﹑混悬剂的制备1分散法亲水性药物：干研加液研磨加入剩余液体质硬或贵重药物：水飞法疏水性药物：与润湿剂研磨加液研磨加入剩余液体2凝聚法物理凝聚法：微粒结晶法：药物的热过饱和溶液在搅拌下加入另一种冷溶剂中，使之快速结晶，得到沉淀物。化学凝聚法：两种或两种以上的化合物反应生成难溶性药物。四﹑混悬剂的制备63五、混悬剂的质量评定（一）微粒大小的测定（微粒大小关系到质量、稳定性、药效、生物利用度）：显微镜法、库尔特计数法、浊度法、光散射法、漫反射法。（二）沉降容积比的测定沉降容积比：沉降物的容积与沉降前混悬剂的容积之比。F=V/VO=H/HOV、Vo—沉降物，混悬剂的容积H、Ho—沉降面，混悬液的高度。F值越大，混悬剂愈稳定。F值在0~1之间。沉降曲线：以H/Ho为纵坐标，以沉降时间t为横坐标。平和缓慢降低可认为处方设计优良。五、混悬剂的质量评定64（三）絮凝度的测定絮凝度是比较混悬剂絮凝程度的重要参数。β=F/F∞=（V/VO）/（V∞/VO）=V/V∞F—絮凝混悬剂的沉降容积比F∞—去絮凝混悬剂的沉降容积比β值表示由絮凝所引起的沉降物容积增加的倍数。β值愈大，絮凝效果越好。例如：F=0.75F∞=0.15β=5说明絮凝混悬剂沉降容积比是去絮凝混悬剂沉降容积比的5倍。（三）絮凝度的测定65（四）重新分散试验：优良的混悬剂经贮存后再振摇，沉降物应能很快分散。（五）ξ电位测定（用电泳法测定）：＜25mv絮凝状态；50-60mv反絮凝状态。（六）流变学测定（四）重新分散试验：优良的混悬剂经贮存后再振摇，沉降物应能很66第六节乳剂

(emulsions)

定义乳剂系指两种互不相溶的液体，其中一种液体以小液滴状态分散在另一种液体中所形成的非均相分散体系。分散非均相一种另一种乳剂均相（溶液）第六节乳剂(emulsions)定义乳剂系指两种互67特征热力学不稳定体系——聚集动力学不稳定体系——沉降或漂浮特征热力学不稳定体系——聚集68本节研究的主要内容一、乳剂的类型、组成、特点二、乳化剂三、乳剂的附加剂四、乳剂的制备及常用设备五、乳剂的物理稳定性及其影响因素六、复合型乳剂七、乳剂的质量评定一、乳剂的类型、组成、特点二、乳化剂三、乳剂的附加剂四、乳剂的制备及常用设备五、乳剂的物理稳定性及其影响因素六、复合型乳剂七、乳剂的质量评定本节研究的主要内容一、乳剂的类型、组成、特点一、乳剂的类型、69（一）乳剂的组成一、乳剂的组成、种类、特点水相waterphase（W）—水或水溶液；油相oilphase（O）—与水不相混溶的有机液体乳化剂emulsifier—防止油水分层的稳定剂基本组成其他组成防腐剂、调味剂、（一）乳剂的组成一、乳剂的组成、种类、特点水相water70基本型O/WW/O（二）乳剂的种类复合型W/O/WO/W/O内相外相内相外相水包油油包水水包油包水油包水包油基本型O/WW/O（二）乳剂的种类复合型W/O/W71

O/W型乳剂W/O型乳剂外观乳白色油状色近似稀释可用水稀释可用油稀释导电性导电不导电或几乎不导电水溶性颜料外相染色内相染色油溶性颜料内相染色外相染色O/W型乳剂和W/O型乳剂的区别

O/W型乳剂W/O型乳剂外观乳白色油状色近似稀释可用水稀释72决定乳剂类型的因素是什么？乳化剂的种类乳化剂的性质相体积比(φ)相体积比(φ)＝分散相体积乳剂总体积×100％决定乳剂类型的因素是什么？乳化剂的种类相体积比(φ)＝分散相73根据大小分类1.普通乳(emulsion)

—1~100m。2.亚微乳

(Submicroemulsion)—

0.1~1.0m3.毫微乳(millimicroemulsion)—

10~100nm

纳米乳（nanoemulsion)

4.复乳(multipleemulsions)

—

50μm以下

W/O/W

，

O/W/O

根据大小分类1.普通乳(emulsion)—1~10074（三）乳剂的作用特点①液滴的分散度高ー吸收快、药效好，生物利用度高；②油性药物的乳剂ー计量准确，服用方便；③O/W型乳剂—可掩盖不良味道；④外用乳剂ー改善皮肤、粘膜的透过性，减少刺激；⑤静脉注射乳剂ー体内分布快、有靶向性。（三）乳剂的作用特点①液滴的分散度高ー吸收快、药效好，生物利75二、乳化剂emulsifier（一）乳化剂的基本要求（二）乳化剂的种类（三）乳化剂的乳化机理二、乳化剂emulsifier（一）乳化剂的基本要求76（一）乳化剤的基本要求①有较强的乳化能力：油水两相间的界面张力↓↓↓；形成牢固的乳化膜；②有一定的生理适应能力：无毒，无刺激性，（口服、外用、注射给药）；③受各种因素的影响小：酸、碱、辅助乳化剂等。上述条件可作为选择或评价乳化剂的标准。（一）乳化剤的基本要求①有较强的乳化能力：油水两相间的界面张77（二）乳化剂的种类1.高分子化合物2.表面活性剂类3.固体粉末类（二）乳化剂的种类1.高分子化合物781.高分子化合物⑴阿拉伯胶(acacia)⑵西黄蓍胶(tragacanth)⑶明胶(gelatin)⑷磷脂(lecithin)⑸杏树胶(almond)⑹胆固醇（cholesterol)⑺其它(others)1.高分子化合物⑴阿拉伯胶(acacia)792.表面活性剂类⑴阴离子型表面活性剂极性亲水非极性疏水Na+-阴离子型非离子型活性部位（-）O/W型：硬脂酸钠、硬脂酸钾、油酸钠、油酸钾、十二烷基硫酸钠等。W/O型：硬脂酸钙常用于外用乳剂！2.表面活性剂类⑴阴离子型表面活性剂极性亲水非极性疏水Na80⑵非离子型表面活性剂脂肪酸山梨坦——（W/O型）span类，如20，40，60，80等；聚山梨酯——（O/W型）tween类，如20，40，60，80等，聚氧乙烯脂肪酸酯类（Myrij）——（O/W型）Myrij45，49，52等，聚氧乙烯脂肪醇醚类（Brij）——（O/W型）Brij30，35，聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类——（O/W型）

（Poloxamer、PluronicF68）⑵非离子型表面活性剂脂肪酸山梨坦——（W/O型）81非离子型乳化剂的特点：内服：无毒性静脉：毒性（溶血）使用受限PluronicF68：毒性小、静脉给药可能非离子型乳化剂的特点：82微细不溶性固体粉末，可聚集在油-水界面形成固体微粒膜。3.固体粉末类固体粉末与水相的接触角决定乳剂型！θ<90°时形成O/W型乳剂；氢氧化镁、氢氧化铝、二氧化硅、硅皂土、白陶土等；θ>90°则形成W/O型乳剂：氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁、炭黑等。微细不溶性固体粉末，3.固体粉末类固体粉末与水相的接触角决831．辅助乳化剂

2．防腐剂3．抗氧剂4.甜味剂及香料为增加乳剂的稳定性，改善乳剂的口感，通常需要向乳剂中加入各种附加剂。三、乳剂的附加剂1．辅助乳化剂三、乳剂的附加剂841．辅助乳化剂二种类型：⑴增加水相粘度的：HPC、MC、CMC－Ｎa、海藻酸钠、阿拉伯胶、黄原胶、果胶等⑵增加油相粘度的：

鲸蜡醇、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇等

目的：防止液滴的合并，提高稳定性。1．辅助乳化剂二种类型：目的：852．防腐剤

苯甲酸、尼泊金类、山梨醇等。2．防腐剤苯甲酸、尼泊金类、863．抗氧剂油相用:

没食子酸丙酯

抗坏血酸棕榈酸酯

叔丁基对羟基茴香醚（BHA）

二叔丁基对甲酚（BHT）等水相用:

亚硫酸盐类、抗坏血酸等;3．抗氧剂油相用:没食子酸丙酯水相用:亚硫酸盐类、抗坏血874.甜味剂和香料为了掩盖乳剂中油的不良味道，口服乳剂中常加入甜味剂和香料参考液体制剂！4.甜味剂和香料为了掩盖乳剂中油的不良味道，参考液体制剂88四、乳剂的制备及常用设备（一）乳剂的处方拟定（二）乳剂中药物加入方法（三）乳剂的制备方法（四）常用乳化设备（五）影响乳化的因素（六）举例四、乳剂的制备及常用设备（一）乳剂的处方拟定89（一）乳剂的处方拟定1.乳剂类型的确定（O/W，W/O）2．油相的选择（O——？）3．乳化剂选择（1）根据乳剂的类型选择（2）根据乳剂的给药途径选择①口服乳剂②外用乳剂

③注射用乳剂

（3）混合乳化剂的选择（一）乳剂的处方拟定1.乳剂类型的确定（O/W，W/O90混合乳化剂中HLB值的调节

HLBー亲水亲油平衡值(Hdrophile-Lipiophile-Balance)亲油性亲水性０２０PEG石蜡混合乳化剂中HLB值的调节HLBー亲水亲油平衡值亲油性91表2-４油相乳化所需的HLB值油相O/W型W/O型油相O/W型W/O型月桂酸16-凡士林94蜂蜡124无水羊毛脂108鲸蜡醇15-硬脂酸15~18-硬脂醇14

棉子油105液体石蜡（轻）10.54蓖麻油14-液体石蜡（重）10~124亚油酸16-油酸17-

表2-４油相乳化所需的HLB值油相O/W型W/O型油921.最适HLB值——使用混合乳化剂。

2.混合乳化剂的HLB有加合性。注阴离子型和阳离子型乳化剂不能混合使用——反应！1.最适HLB值——使用混合乳化剂。

2.混合乳化剂的93混合物的HLBA·B计算公式式中，WA——乳化剂A的重量（或百分重量）；WB——乳化剂B的重量（或百分重量）；HLBA——乳化剂A的HLB值；HLBB——乳化剂B的HLB值。混合物的HLBA·B计算公式式中，94（二）乳剂中药物加入方法亲油性药物——溶解于油相；亲水性药物——溶解于水相；药物既不溶于油相也不溶于水相——用亲和性大的液相研磨药物，制成乳剂。（二）乳剂中药物加入方法亲油性药物——溶解于油相；95（三）乳剂的制备方法1．手工法

（1）干胶法：

油＋乳化剂（2）湿胶法：

水＋乳化剂

（3）直接混合法水乳剂油乳剂油＋水＋乳化剂乳剂（三）乳剂的制备方法1．手工法水乳剂油乳剂油＋水＋乳化剂乳剂962．机械法油相＋水相＋乳化剂乳化机在机械力作用下形成乳剂：成形、粒度乳剂2．机械法油相＋水相＋乳化剂乳化机在机械力作用下形成乳剂：乳97（四）常用乳化设备

①乳钵②胶体磨③超声波乳化器④高压乳匀机⑤纳米机（四）常用乳化设备①乳钵98纳米机的工作示意图？試料投入！試料吸入！高圧送液！！Max.１５０MPa剪切力！冲击力！(超音波・高周波etc）流速200m/s纳米机的工作示意图？試料投入！試料吸入！高圧送液！！剪切力！99①乳化剂的性质乳化剂的HLB值乳化剂的溶解度（五）乳化的影响因素②乳化剂的用量——影响液滴大小

常用量：

5~100g/L；

①乳化剂的性质乳化剂的HLB值（五）乳化的影响因素②乳化剂的100③相容积比（φ）

适宜相容积比：40~60%；普通74%以下。

50%安定、

20%以下不安定。74%以下的条件下：Φ值大时分层速度慢——稳定！相容积比(φ)＝分散相体积乳剂的总体机×100％③相容积比（φ）适宜相容积比：相容积比(φ)＝分散相体积101④乳化温度和时间时间过长：易絮凝温度：通常制备温度：７０℃左右温度高ー粘度下降有利于乳剂的形成；

缺点ー膜膨胀，稳定性下降非离子性乳化剂ー不能超过昙点（cloudpoint)。④乳化温度和时间时间过长：易絮凝温度：102（六）例（自学）鱼肝油乳（codliveroilemulsion）[处方]鱼肝油500ml阿拉伯胶（细粉）125g西黄蓍胶（细粉）7g挥发杏仁油1ml糖精钠0.1g尼泊金乙酯0.5g蒸馏水适量全量1000ml（六）例（自学）鱼肝油乳（codliveroilemu103五、乳剂的物理稳定性分层絮凝转相合并、破坏酸败CreamingflocculationPhaseinversionCoalescencebreakingacidificationemulsion五、乳剂的物理稳定性分层絮凝转相合并、破坏酸败Creamin104（一）分层

放置——出现分散相粒子上浮或下沉的现象。也叫乳析

分层的主要原因：密度差（由重力产生）

轻轻振摇即能恢复成乳剂原来状态

（界面膜、乳滴大小没有变）－可逆过程

容易引起絮凝和破坏。分层特点（一）分层105（二）絮凝乳滴聚集形成疏松的聚集体，经振摇即能恢复成均匀乳剂现象。——乳剂合并的前奏。絮凝的主要原因：电解质和离子型乳化剂（乳滴间的相互作用力）轻微振摇能恢复乳剂原来状态；液滴大小保持不变，但表示着合并的危险性。加速分层速度，暗示着稳定性降低。絮凝特点（二）絮凝乳滴聚集形成疏松的聚集体，经振摇即能恢复成均匀乳剂106（三）转相O/W型乳剂

W/O型乳剂W/OO/W乳化剂的性质：

O/W型乳剂中加入氯化钙W/O型；相容积比的变化：W/O型乳剂——ф50%~60%时易转相；O/W型乳剂——ф90%时易转相。转相的原因：（三）转相O/W型乳剂W/O型乳剂W/OO/W乳化107（四）合并和破坏

合并(coalescence)——

乳滴周围的乳化膜破坏，液滴合并成大液滴。乳剂的破裂（breakingorcreaking）——乳滴的合并进一步发展使乳剂分为油水两相的现象。合并和破裂是不可逆过程（乳化膜被破坏）

不可逆过程！（四）合并和破坏合并(coalescence)——不可逆过108（五）酸败抗氧剂防腐剂光、热、空气等微生物等变质乳剂有效措施（五）酸败抗氧剂光、热、空气等微生物等变质乳剂有效措施109第三章灭菌制剂与无菌制剂

第三章灭菌制剂与无菌制剂

110第一节概述灭菌与无菌制剂：主要是指直接注入体内或直接接触创伤面、粘膜等的一类制剂。

基本概念：

1、灭菌和灭菌法（杀菌剂）

2、无菌和无菌操作法

3、防腐和消毒（防腐剂或抑菌剂、消毒剂）第一节概述灭菌与无菌制剂：主要是指直接注入体内或直接接触111一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类

1、《中国药典》对不同给药途径的药物制剂大体分为：①规定无菌制剂：灭菌制剂，无菌制剂（根据药物制剂除去活微生物的制备工艺来分类）②非规定无菌制剂（限菌制剂）2、种类①注射用制剂：注射剂、输液、注射粉针。②眼用制剂：滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂、凝胶剂。③植入型制剂：植入片。④创面用制剂：溃疡、烧伤及外伤用溶液、软膏剂和气雾剂；手术用制剂（止血海绵剂、骨蜡）。一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类

1、《中国药典》对不同给112二、灭菌与无菌技术

药剂学中灭菌法可分为三大类灭菌法：①物理灭菌法：干热灭菌法、湿热灭菌法、射线灭菌法、过滤灭菌法②化学灭菌法：气体灭菌法、化学药剂灭菌法③无菌操作法二、灭菌与无菌技术

药剂学中灭菌法可分为三大类113（一）物理灭菌技术

1、干热灭菌法干热空气灭菌法：在高温干热空气中灭菌。灭菌机理是氧化作用。适用于耐高温的玻璃、金属制品以及不允许湿气穿透的油脂类和耐高温的粉末化学药品等。粉针剂用无菌瓶的干燥就采用此法。不适于橡胶、塑料及大部分药品。穿透力弱、灭菌温度较高、时间长。通常在电热的干燥箱内进行（干热灭菌釜）。（一）物理灭菌技术

1、干热灭菌法1142、湿热灭菌法：是在饱和水蒸汽或沸水或流通蒸汽中进行灭菌的方法。（1）热压灭菌法：用压力大于常压的饱和水蒸汽加热杀灭微生物。此法灭菌效果很强，能杀灭所有细菌繁殖体和芽孢，在制剂生产中是应用最广泛的一种灭菌方法。凡能耐高压蒸汽的药物制剂，玻璃容器，金属容器、瓷器、橡胶塞，膜过滤器均可采用此法。2、湿热灭菌法：是在饱和水蒸汽或沸水或流通蒸汽中进行灭菌的方115蒸汽一般呈三种情况存在：饱和蒸汽：即蒸汽的温度与水的沸点相当。当蒸汽压力达到平衡时，此时蒸汽中不含有微细的水滴。饱和蒸汽热含量较高，热的穿透力也较大，因此灭菌效力高。湿饱和蒸汽：即饱和蒸汽带有水分，常由于蒸汽输送管路中热量损耗所致，因此在蒸汽中混悬着无数细水滴，此种蒸汽热含量较低，穿透力较差，灭菌效果较低。过热蒸汽：当在热压灭菌器中水量不足时，液态水完全蒸发后，再继续加热即产生过热蒸汽。这种蒸汽与干热状态相似，在压力不变温度继续上升的情况下，温度虽可高于饱和蒸汽，但穿透力差，灭菌效力不及饱和蒸汽。蒸汽一般呈三种情况存在：116热压灭菌器：卧式热压灭菌柜双扉式程控灭菌检漏箱具有空气平衡装置的灭菌柜热压灭菌器操作注意事项：①必须使用饱和蒸汽（湿饱和蒸汽，过热蒸汽均不合格）热压灭菌器：117②必须将灭菌器内的空气排除，（若有空气，则总压为蒸汽与空气二者的总压，并非纯蒸汽压，温度达不到规定值）。③灭菌时间必须由全部药液温度真正达到所要求的温度时算起（国内已采用灭菌温度和时间自动控制、自动记录的装置）④灭菌完毕后停止加热，必须使压力逐渐降到0，才能放出锅内蒸汽，使锅内压力和大气压相等后，稍稍打开灭菌锅，待10~15mm再全部打开。②必须将灭菌器内的空气排除，（若有空气，则总压为蒸汽与空气二118（2）流通蒸汽灭菌法：是在常压下100℃流通蒸汽加热杀死微生物的方法。通常灭菌时间为30~60min，本法不能保证杀死所有的芽孢，系非可靠的灭菌法，可适用于消毒及不耐高热的制剂的灭菌。（3）煮沸灭菌法：已不太用，本法灭菌效果差。（4）低温间歇灭菌法：60-80℃加热一小时，杀死细菌繁殖体；室温或37℃放置24小时，第二次加热，如此三次或以上。适用于必须用加热灭菌，又不耐100℃高温的制剂或药品。须加适量抑菌剂。已不太用，灭菌效率差。（2）流通蒸汽灭菌法：是在常压下100℃流通蒸汽加热杀死微生1193、射线灭菌法（1）辐射灭菌法：以放射性同位素60Co放射的γ射线杀菌的方法。特点是不升高灭菌产品温度，穿透力强，适合于不耐热的药物的灭菌。设备费用高，同时要注意安全防护。（2）紫外线灭菌法：用紫外线照射杀灭微生物的方法。适用于照射物表面之灭菌、无菌室的空气及蒸馏水的灭菌，不适用于药液，固体物质深部灭菌。（3）微波灭菌法：用微波照时而产生的热杀灭微生物的方法。适用于水性注射液和固体物料的灭菌。国内开发有微波灭菌机。能穿透到介质深部，使介质表里一致的加热，低温，高效。3、射线灭菌法120

4、过滤灭菌法：用过滤的方法除去活的或死的微生物的方法，是一种机械除菌的方法。为保证药液顺利通过滤器，药液需预滤。常用的除菌滤器有微孔薄膜滤器，一般选用孔径0.22或0.3μm；测定孔径的方法：过滤混有0.7μm大小的灵菌混悬液，滤液进行培养实验，观察有无灵菌生长孔径小于2μm的G6垂熔玻璃滤器；孔径小于1.3μm的白陶土滤棒。此法非常有前途但不太可靠，必须对成品进行无菌检查。滤器及接受器须经121℃灭菌或环氧乙烷气体灭菌，整个过程无菌操作，滤液需加抑菌剂。主要适用于对热不稳定的药物溶液、水、气体等的灭菌。4、过滤灭菌法：用过滤的方法除去活的或死的微生物的方法，是121（二）化学灭菌法：不能杀死芽孢，仅对繁殖体有效。1、气体灭菌法：环氧乙烷（应用于粉末注射剂、不耐加热灭菌的医用器具、设施、设备等）、甲醛蒸汽、丙二醇蒸汽、甘油和过氧乙酸蒸汽（操作室内灭菌）。2、药液灭菌法：苯扎溴铵溶液、酚或煤酚皂溶液、25%乙醇等，常用于其它灭菌法的辅助措施，即手指、无菌设备和其它器具的消毒。（二）化学灭菌法：不能杀死芽孢，仅对繁殖体有效。122（三）无菌操作法：把整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法。在药物制剂中，将一些不耐热的药物制成注射剂，眼用溶液、眼用软膏、皮试液等时，往往采用无菌操作法制备。操作须在无菌操作室或无菌操作柜内进行，制备的产品，最后一般不再灭菌。1、无菌操作室的灭菌：气体灭菌法定期灭菌、消毒液擦试，其它用具尽量热压、干热灭菌，每天开启紫外灯。2、无菌操作。（三）无菌操作法：把整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方123卧式杀菌锅特点：卧式杀菌锅可分为汽杀、水杀两种杀菌方式，根据不同产品进行不同时间的保温，达到完全杀掉细菌的目的，分为手动和半自动方式杀菌。

卧式杀菌锅特点：卧式杀菌锅可分为汽杀、水杀两种杀菌方式，根据124双层热水循环式杀菌锅(手动\半自动)双层热水循环式杀菌锅(手动\半自动)125软包装杀菌机软包装杀菌机126立式微波灭菌机立式微波灭菌机127快速冷却灭菌器快速冷却灭菌器128无菌操作台无菌操作台129有机玻璃无菌操作箱生物安全柜有机玻璃无菌操作箱生物安全柜130（四）灭菌参数验证灭菌可靠性的参数:1、D值：研究表明，微生物受高温、辐射、化学药品等作用就要被杀灭，其杀灭速度符合一级动力学过程，即：lgNt=lgNo-(k/2.303)t(式1)No—原有微生物数Nt—灭菌t时间后残存的微生物数k—杀灭速度常数lgNt-t作图得一直线，斜率-(k/2.303)=(lgNt-lgNo)/t令D=2.303/k=t/(lgNo-lgNt)(式2)当lgNo-lgNt=1即No/Nt=10时，D=t（四）灭菌参数131即D的物理意义为：在一定温度下杀灭微生物90%或残存率为10%时所需要的灭菌时间，单位为分钟.即D的物理意义为：在一定温度下杀灭微生物90%或残存1322、Z值：灭菌温度↑、k↑、D↓,在一定温度范围内（100~138℃）lgD与温度T之间呈直线关系：令Z=(T2-T1)/(lgD1-lgD2)=(T2-T1)/lg(D1/D2)(式3)若lg(D1/D2)=1，则Z=T2-T1故Z值为降低一个lgD值所需升高的温度数。即灭菌时间减少到1/10所需升高的温度。Z值单位为℃。Z值大，细菌对温度不敏感。2、Z值：灭菌温度↑、k↑、D↓,在一定温度范围内（133例：Z=10℃T1=110℃T2=121℃由Z=(T2-T1)/lg(D1/D2)（式3）得lg(D1/D2)=(T2-T1)/ZD2/D1=10(T1-T2/Z)(式4)D2/D1=10(110-121/10)D2=0.079D1即110℃灭菌1min与120℃灭菌0.079min，其灭菌效果相当。例：Z=10℃T1=110℃T2=121℃1343、F值F值为在一温度（T）下给定Z值所产生的灭菌效力与在参照温度（To）下给定Z值所产生的灭菌效力相同时，To温度下所相当的灭菌时间，以min为单位，即整个灭菌过程效果相当于To温度下F时间的灭菌效果。为了比较各种不同灭菌温度的灭菌效果而设计的一个指标。F值常用于干热灭菌。

数学表达式如下：F=∫t010(T-T0/Z)3、F值1354、Fo值在湿热灭菌时，参照温度定为121℃，（以嗜热脂肪芽胞杆菌作为微生物指示菌，该菌在121℃时，Z值为10℃），Z值为10℃，则：Fo=∫t010(T-121/10)

或Fo=Δt∑10(T-121/10)

Δt—测量被灭菌物的时间间隔T—每个Δt测量被灭菌的温度4、Fo值在湿热灭菌时，参照温度定为121℃，（以嗜热136Fo值为一定灭菌温度T，Z为10℃所产生的灭菌效果与121℃，Z值为10℃所产生的灭菌效果相同时所相当的时间（min），即把所有温度下灭菌效果都转化成121℃下灭菌的等效值，因此称Fo为标准灭菌时间或物理Fo。Fo应用目前仅限于热压灭菌。对灭菌过程的设计及验证灭菌效果极为有用。热电偶（探针置于被灭菌物品内部）温度记录仪（附有Fo显示器）设置Fo值时，应适当增加安全系数，一般增加50%。Fo值为一定灭菌温度T，Z为10℃所产生的灭菌效果与121℃1375、生物Fo值Fo值是121℃热压灭菌时，杀灭容器中全部微生物所需要的时间，参考式（2）：D=2.303/k=t/(lgNo-lgNt)Fo=D121×（lgNo—lgNt）No—灭菌前微生物数Nt—灭菌后微生物数一般Nt=10-6即认为灭菌完全5、生物Fo值138例如：将含有200个嗜热脂肪芽孢杆菌的5%葡萄糖水溶液以121℃热压灭菌时其D值为2.4min,则:Fo=2.4×（lg200—lg10-6）=19.92minFo值也可认为是以相当于121℃热压灭菌时，杀死容器中全部微生物所需要的时间。由于Fo由微生物的D值和微生物的初始数和残存数所决定，所以Fo又称生物Fo，设置Fo值时，应适当增加安全系数。例如：将含有200个嗜热脂肪芽孢杆菌的5%葡萄糖水溶液以12139

三、过滤

过滤：系指将固液混合物强制通过多孔性介质，从而达到固-液分离的操作。过滤器介质：粗滤：滤纸、棉、绸布、尼龙布、绦纶布。精滤：垂熔玻璃、砂滤棒、石棉板、微孔滤膜。

三、过滤

过滤：系指将固液混合物强制通过多孔性介质，从而达140常用的过滤器：1、国内主要产品有二种：硅藻土滤棒、多孔素瓷滤棒：对滤液有吸附，难于清洗，且有改变药液PH值的情况。但价廉易得，滤速快，使用于大生产粗滤之用。2、垂熔玻璃滤器：垂熔玻璃漏斗、垂熔玻璃滤球、垂熔玻璃滤棒。垂熔玻璃滤器在注射剂生产中常作精滤或膜滤前的预滤。特点：化学稳定性强，对药液PH值无影响；滤过时无渣脱落，对药物无吸附作用，易于清洗，可以热压灭菌，但价格昂贵。常用的过滤器：141砂心抽滤漏斗砂心抽滤漏斗142砂心滤球砂心滤球1433、微孔滤膜过滤器：微孔滤膜是用高分子材料制成的薄膜滤过介质，在薄膜上分布有大量的穿透性微孔，孔径0.025~14μm。（1）微孔滤膜特点：截留能力强、滤速快、吸附少、滤过精度高、但易于堵塞。（2）种类：①纤维素膜：醋酸纤维素膜；硝酸纤维素膜、醋酸纤维与硝酸纤维混合酯膜。②聚酰胺膜。③聚四氟乙烯膜。④耐溶剂专用微孔膜。⑤聚砜膜、聚氯乙烯膜、聚乙烯醇膜、聚丙烯膜等。3、微孔滤膜过滤器：微孔滤膜是用高分子材料制成的薄膜滤过介质144微孔滤膜过滤器

微孔滤膜过滤器

145尼龙（聚酰胺）微孔滤膜不锈钢微孔滤膜单层过滤机尼龙（聚酰胺）微孔滤膜不锈钢微孔滤膜单层过滤机146（4）微孔滤膜在医药方面的应用①滤除水针剂、大输液中污染的少量微粒、提高澄明度，如葡萄糖大输液，右旋糖酐注射液、维生素C注射液、肾上腺注射液，0.8~0.65μm；②用于对热敏感药物的除菌滤过，孔径为0.3或0.22μm，如胰岛素、辅酶A、人体转移因子、血清蛋白；③微孔滤膜针头过滤器用于静脉注射；④用于细菌、癌细胞、寄生虫的检验。（4）微孔滤膜在医药方面的应用1474、板框压滤机：滤过面积大，截流固体多，适于大生产，但清洁麻烦。5、压滤器：使用方便，操作简单，但滤过面积小，滤过效率不太高。4、板框压滤机：滤过面积大，截流固体多，适于大生产，但清洁麻148无纺滤布

无纺滤布

149活性炭滤芯

活性炭滤芯

150TG钛棒过滤机钛滤芯

是一种以工业高纯钛粉为原料，高温、高真空烧结而成的多孔钛过滤元件。TG钛棒过滤机钛滤芯是一种以工业高纯钛粉为原料，高温、高真151卧式板框过滤器用途：本机为不锈钢多层板框式压滤机，适用于浓度50%以下粘度较低，含渣量较少的液体作密闭过滤以达到提纯，灭菌、澄清等精滤、半精滤的要求，直接选用微孔滤膜，可不经微孔薄膜过滤器过滤可达到无菌过滤之目的。应用在制药厂针剂药液之过滤，效果甚佳。适用于过滤各种PH值酸碱溶液，本机应用加压密闭过滤，滤液损耗少，过滤质量好，效率高。过滤部分由十层滤板组成，过滤面积大，流通量大；且可根据被滤溶液之不同生产工艺（初滤、半精滤、精滤）要求，更换不同滤膜、及根据用户生产流量之大小可适当减少或增加滤板层数，使之适合生产之需要，因此本机具有一机多用适用范围广之特点。卧式板框过滤器用途：本机为不锈钢多层板框式压滤机，适用于浓152工业药剂学课件完整版153立式板框过滤器立式板框过滤器154不锈钢加温式压滤器用途：适用于化工、食品、饮料、进行粗精过滤，对黏度高的液体进行蒸汽加温，提高过滤效力。不锈钢加温式压滤器用途：适用于化工、食品、饮料、进行粗精过155硅藻土过滤器该机已在白酒、果酒、低度酒、黄酒、药酒、葡萄酒和水处理等行业广泛应用。过滤澄清度可达99.8%，操作得法、甚至可滤除大肠杆菌。能滤除1-0.1微米以下的微粒（包括微生物）。硅藻土过滤器该机已在白酒、果酒、低度酒、黄酒、药酒、葡萄酒156四、冷冻干燥技术1、定义：冷冻干燥技术是把含有大量水分的物料（溶液或混悬液）预先进行降温（-10~40℃），冻结成冰点以下的固体，在真空条件下使冰直接升华，以水蒸汽形式除去，从而得到干燥产品的一种技术。因为是利用升华达到除水分的目的，所以也可称作升华干燥。四、冷冻干燥技术1、定义：冷冻干燥技术是把含有大量水分的物料1572、原理（P63图3-11）冷冻干燥的原理可用三相图加以说明OA：冰—水平衡曲线OB：冰—水蒸汽平衡曲线OC：水—水蒸汽平衡曲线O：冰、水、汽的平衡点从图中可看出，当压力低于4.597mmHg（610.38Pa）时，不论温度如何变化，水只有以固态或气态存在，液态不存在。根据平衡曲线OC，对于冰，升高温度或降低压力都可打破汽固平衡，使系统朝着冰转变为汽的方向进行。冷冻干燥就是根据这个原理进行的。2、原理（P63图3-11）158处于W点的物料，如果给予合适的条件，物品中的水分可以通过W—X—Y—Z的途径完成干燥过程：即W点的水经过恒压降温过程，将沿WX线移动并在R点结冰，最后到达X；再经恒温减压到达Y；再经恒压升温操作，冰将沿YZ方向移动，在S点开始气化（升华）成水蒸汽，并到达Z处，在SZ这段区间里，气化的水蒸汽将离开物品被减压抽去，使物品本身得到了干燥，这就是冷冻干燥的全部过程。

处于W点的物料，如果给予合适的条件，物品中的水分可以通过W—1593、特点:①适于热敏性药物(抗茵素、疫苗、血液制品、酶、激素、抗癌药物、生化制品)，易氧化物料及易挥发成分的干燥。②干燥产品呈疏松、多孔、海绵状而易溶解，故常用于生物制品，抗生素等呈固体而临用时溶解的注射剂的制备。③缺点是设备投资费用高、生产能力低。3、特点:160真空冷冻干燥机真空冷冻干燥机161五、空气净化技术与滤过技术

（一）概述空气净化是以创造洁净空气为主要目的的空气调节措施。根据生产工艺要求对空调有不同的洁净标准，即工业洁净（除尘）和生物洁净（除尘、除菌）。制药工业需要生物洁净。药品的安全性包括药品本身的安全和异物污染引起的各种不良影响。空气净化主要是针对后者而采取的一种有效措施。（二）洁净室空气净化标准1、含尘浓度的表示方法计数浓度：每升或每立方米空气中所含粉尘个数（个/L或个/m3）。重量浓度：每立方米空气中所含粉尘的毫克量（mg/m3）。五、空气净化技术与滤过技术

（一）概述1622、洁净室的洁净度标准目前国际上没有统一的空气洁净度标准，各国有自己的等级标准(P56表3-1、3-2)。（三）空气净化技术1、定义：洁净室的空气净化方法多采用空气过滤法。即当含有粉尘的空气通过具有很多细孔的过滤介质时，粉尘被孔壁吸附或截留而与空气分离的方法。2、过滤方式：空气过滤属介质过滤。介质过滤包括：表面过滤（粒子截留在介质表面上）：醋酸纤维素、硝酸纤维素制成的微孔滤膜，用于要求高的无尘、无菌洁净室的末级过滤。2、洁净室的洁净度标准163深层过滤（粉尘的过滤过程发生在介质内部）：玻璃纤维、天然纤维、合成纤维、粒状活性炭、发泡性滤材、薄层滤纸。3、空气过滤器：常以单元形式制成，即将滤材装入金属或木质框架内组成一个单元过滤器，再将一个或多个单元过滤器安装到通风管道或空气过滤箱内，组成空气过滤系统。单元滤过器P58图3-4：（1）板式滤过器（2）契式滤过器（3）袋式滤过器（4）折叠式滤过器深层过滤（粉尘的过滤过程发生在介质内部）：玻璃纤维、天然纤维164空气过滤器按效率分类如下：（1）初效过滤器（预过滤器）：阻力小、风量大,滤除粒径＞5μm的粉尘，一般采用板式。设在上风侧的新风滤过。（2）中效过滤器：主要滤除粒径＞1μm的粉尘，外形结构与初效过滤器相似，主要区别是滤材（契式、袋式）。（3）高效过滤器：滤除粒径＞1μm的尘埃，装在通风系统的末端，主要是折叠式过滤器。空气过滤器按效率分类如下：165袋式初、中效空气过滤器特点：滤料采用新型复合无纺布或进口微细玻璃纤维及进口合成纤维外加被覆补强成型；外框采用铝合金制作；

袋式初、中效空气过滤器特点：滤料采用新型复合无纺布或进口微细166高效空气过滤器特点：高效过滤器具有过滤效率高，阻力低，容量大等特点，广泛应用于局部净化设备和洁净厂房及各种的过滤系统末端过滤。结构：采用超细玻璃纤维滤料，以胶板纸为分隔，新型聚氨酯密封胶密封，外框配以木框、镀锌板框或铝框组合而成。高效空气过滤器167无隔板高效过滤器无隔板过滤器采用超细玻璃纤维纸作滤料,可与各类外框组合装配,该产品重量轻、体积小、密封可靠、可减轻安装工人劳动强度、减少洁净厂房的夹层空间，降低工程造价。

无隔板高效过滤器无隔板过滤器采用超细玻璃纤维纸作滤料,可168（四）洁净室的设计制剂生产区按洁净度可划分为：一般生产区:无洁净度要求控制区：大于10万级

10万级

洁净区（一般无菌工作区）：1万级

无菌区：100级（四）洁净室的设计1691、洁净区基本布局2、洁净室人员、物件及内部结构的要求3、空气净化系统设计及要求(P60)①各级过滤器的组合：高效空气净化系统是三级过滤装置、中效空气净化系统是二级过滤装置。②洁净室气流形式：流向的安排直接影响室内洁净度层流（常用于100级洁净区）：垂直层流、水平层流乱流（紊流）：可获得1000~100000级的洁净空气③局部净化：采用洁净操作台、超净工作台、生物安全柜和无菌小室，安装在10000级洁净区内，对输液和注射剂的灌封、滴眼剂和粉针的分装等局部工序具有较好的实用的价值。1、洁净区基本布局170第二节注射剂与眼用制剂（一）定义和分类注射剂系指药物制成的供注入体内的灭菌或无菌溶液、乳状液和混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末。按分散系统分为四类：1、溶液型注射剂（包括水溶液和油溶液）2、混悬型注射剂（水或油的混悬液）3、乳剂型注射剂：4、注射用无菌粉末（粉针）：用于遇水不稳定的药物包括：无菌分装粉末、冻干粉针（冷冻干燥制得，适于热不稳定的药物）第二节注射剂与眼用制剂171（二）特点优点：1、药效迅速作用可靠；2、适于不宜口服的药物；3、适于不能口服的病人；4、可产生局部定位作用。缺点：1、使用不便且注射疼痛；2、制造过程复杂，要求一定的设备条件，生产费用较大，价格较高。（二）特点172（三）质量要求1、无菌：注射剂成品中不应含有任何活的微生物。2、无热原：是注射剂的重要质量指标。3、澄明度：不得有肉眼可见的浑浊或异物。4、安全性：注射剂不能引起对组织刺激或发生毒性反应。5、渗透压：与血浆等渗或接近。6、PH：4~9（血液PH=7.4）7、稳定性：具有必要的物理、化学稳定性，确保产品在贮存期内安全有效。8、降压物质：必须符合规定，确保安全。（三）质量要求173第三节注射剂的原料、溶剂与附加剂

注射剂处方组成：注射用原料、注射用溶剂、附加剂。一、注射剂的原料各项杂质检查与含量限度必须符合：中国药典、药品质量标准、厂订标准的规定；除医疗急需，不能选用化学试剂；生产前必需作小样试制。第三节注射剂的原料、溶剂与附加剂

注射剂处方组成：注射用174二、注射用水制药用水包括纯化水：原水经蒸馏或离子交换，反渗透法所制得的供药用的水。配制普通制剂的溶剂或试验用水。不得用于注射剂的配制。注射用水：纯化水经蒸馏后得到水（主要为除热原）配制注射剂用的溶剂。又称重蒸馏水。灭菌注射用水：注射用水经灭菌所得的水。用于注射用无菌粉末的溶剂或注射液的稀释剂。二、注射用水175中国药典