多发性骨髓瘤肾损害课件

多发性骨髓瘤肾损害(MultipleMyelomaMM)

多发性骨髓瘤肾损害(MultipleMyelomaMM)多发性骨髓瘤肾损害概述病因和发病机制临床表现病理诊断治疗多发性骨髓瘤肾损害概述多发性骨髓瘤肾损害Definition是浆细胞异常增生的恶性疾病。主要浸润骨髓和软组织，它能产生异常的单克隆免疫球蛋白，引起骨骼破坏、贫血、肾功能损害和免疫功能异常。骨髓瘤肾病（myelomakidneydisease）是MM最常见和严重的并发症。游离轻链及轻链碎片

正常的多克隆免疫球蛋白多发性骨髓瘤肾损害Definition游离轻链及轻链碎片正多发性骨髓瘤肾损害Diseaseincidence我国年发病率约4/10万；约占所有肿瘤的1%，血液系统肿瘤的10%左右；发病高峰50-65岁，40岁以下者较少见；男：女之比2.4：1。多发性骨髓瘤肾损害Diseaseincidence多发性骨髓瘤肾损害病因尚不明确。目前认为异常浆细胞（或称骨髓瘤细胞）起源于B记忆细胞或幼浆细胞，有C-myc基因重组和部分N-ras基因高表达，呈单株性浆细胞无限制增生，骨髓中IL-6异常增高与骨髓瘤的发病有关。多发性骨髓瘤肾损害病因尚不明确。多发性骨髓瘤肾损害危险因素：职业、辐射接触、慢性抗原刺激、遗传因素、病毒感染分子遗传学：核型异常：约50%MM有核型异常，主要是超二倍体；染色体异常：至少90%患者染色体异常，14q32易位、17p和22q缺失及13号染色体的单倍体和缺失、易位。

多发性骨髓瘤肾损害危险因素：多发性骨髓瘤肾损害免疫球蛋白是B细胞接受抗原刺激后增殖分化为浆细胞所产生的糖蛋白。免疫球蛋白是由二硫键连接四条肽链分子组成的一个对称的Y字形结构。多发性骨髓瘤肾损害免疫球蛋白是B细胞接受抗原刺激后增殖分化为多发性骨髓瘤肾损害课件多发性骨髓瘤肾损害课件多发性骨髓瘤肾损害课件多发性骨髓瘤肾损害课件多发性骨髓瘤肾损害课件多发性骨髓瘤肾损害课件多发性骨髓瘤肾损害免疫球蛋白分子两条轻链总是相同的，但在同一个体内可存在分别带有κ链或λ链的抗体分子。正常人血清免疫球蛋白κ链：λ链约为2：1。κ链有4个亚型，常以单体形式出现，也有部分为非共价结合形成的二聚体；λ链有6个亚型，以二聚体形式为主。多发性骨髓瘤肾损害免疫球蛋白分子两条轻链总是相同的，但在同一多发性骨髓瘤肾损害1.MM中异常免疫球蛋白或其片段的重链（heavychainHC）和轻链（lightchainLC）的产生比例发生了改变，产生的过多游离LC即本周蛋白（BenceJonesproteinBJP）引起肾损害。多发性骨髓瘤肾损害1.MM中异常免疫球蛋白或其片段的重链（h多发性骨髓瘤肾损害2.不同免疫球蛋白类型、轻链类型致不同肾损害；3.导致不同肾脏损伤的轻链蛋白特异位点在LC可变区4.MM肿瘤性克隆所产生的LC空间构型决定了所致肾脏损伤的病变类型。

蛋白质在细胞发挥功能前，必须获得适当的氨基酸折叠形成特定的空间构型.

IgA型较IgG型易发生肾功能损害，可能是IgA型以λ链相对较多，而IgG型以κ链居多，λ链对肾脏损害程度大。多发性骨髓瘤肾损害2.不同免疫球蛋白类型、轻链类型致不同肾损多发性骨髓瘤肾损害1.轻链蛋白对肾小管损害2.轻链蛋白在肾组织沉积3.肾淀粉样变4.高钙肾病5.尿酸肾病6.高黏滞血症多发性骨髓瘤肾损害1.轻链蛋白对肾小管损害多发性骨髓瘤肾损害⑴LC对近曲小管上皮细胞的直接损害作用①向鼠体内注射人BJP，κLC进入细胞核内且激活溶酶体，细胞出现脱屑和裂解，胞浆明显出现空泡，微绒毛缘呈局灶性丢失。

②猪近曲小管细胞和MM人BJP培养，BJP有细胞毒性作用及RNA酶活性，可侵入细胞及细胞核而不被降解，进入胞核的BJP诱导DNA裂解和细胞死亡。多发性骨髓瘤肾损害⑴LC对近曲小管上皮细胞的直接损害作用多发性骨髓瘤肾损害③BJP抑制鼠近曲小管细胞Na+-K+ATP酶的活性和钠依赖性磷及糖的转运，明显抑制胸甘酸，致核固缩甚至细胞裂解。④MM患者LC相关肾损害病例的肾标本有不同程度的近曲小管损害，表现为细胞空泡形成、脱屑、刷状缘的缺失、凝固性坏死，以及细胞吞饮作用和溶酶体系统活性增强。多发性骨髓瘤肾损害③BJP抑制鼠近曲小管细胞Na+-K+A多发性骨髓瘤肾损害⑵管型肾病（castnephropathyCN）MM患者肾小球滤过的LC超过近端小管最大重吸收能力，到达远端肾小管，在酸性小管液中与Tamm-Horsfall蛋白形成管型，其成分还有纤维蛋白原、白蛋白，围绕以炎性细胞及多核巨细胞，形成管型，阻塞远端小管。

多发性骨髓瘤肾损害⑵管型肾病（castnephropat多发性骨髓瘤肾损害影响管型形成的因素：⑴细胞外液减少可加速BJP形成管型，原因可能是肾小管液流速的减慢，延长了BJP在远端小管的停留时间，并无法冲走肾小管中的蛋白质复合物所致；⑵NCl浓度超过80mmol/L时，促进BJP与THP的结合⑶增加钙浓度，促进THP自身聚集形成巢核，使BJP易与之结合而形成管型；⑷酸性环境增加BJP与THP的起始连接率，同时伴有连接蛋白的聚集增加。多发性骨髓瘤肾损害影响管型形成的因素：多发性骨髓瘤肾损害⑶近端肾小管功能障碍轻链蛋白经肾小球滤过，近端肾小管再吸收，轻链呈结晶状沉积，干扰肾小管细胞功能（Na+-K+ATP酶）→近端肾小管功能障碍（范尼可综合征）范尼可综合征（Fanconisyndrome）近端肾小管转运功能缺陷，可导致由该段肾单位处理的多种溶质重吸收障碍和排出过多，尤其以尿葡萄糖、氨基酸、磷酸盐、碳酸氢盐和尿酸丢失过多比较突出。

多发性骨髓瘤肾损害⑶近端肾小管功能障碍多发性骨髓瘤肾损害轻链沉淀病（LCDD）LC结构异常，且以κ型为主（80%κ型，20%λ型）LC的单、双聚体间疏水作用，加剧不稳定性而促进LC沉积；轻链蛋白沉积于TBM、GBM和系膜区。

多发性骨髓瘤肾损害轻链沉淀病（LCDD）多发性骨髓瘤肾损害轻链沉积病中，TGF-β被激活，肾小球系膜细胞向肌成纤维细胞转化，转型细胞的粗面内质网系统膨胀而过量产生细胞外基质，同时肾小球系膜基质降解被抑制，系膜基质增多并出现系膜结节状硬化。多发性骨髓瘤肾损害轻链沉积病中，TGF-β被激活，肾小球系膜多发性骨髓瘤肾损害大量轻链蛋白沉积于肾小球系膜及毛细血管壁，最终导致结节性肾小球硬化；轻链构象发生改变VκⅣ亚型过度表达含有较长疏水基团的CDR1，有利于沉积。多发性骨髓瘤肾损害大量轻链蛋白沉积于肾小球系膜及毛细血管壁，多发性骨髓瘤肾损害淀粉样变性的前体蛋白：1.来源于淀粉样蛋白A，即一种急性期反应物

——AA淀粉蛋白；2.来源于免疫球蛋白片段，

——AL淀粉蛋白。多发性骨髓瘤肾损害淀粉样变性的前体蛋白：多发性骨髓瘤肾损害多与λ轻链蛋白有关，LC片段或碎片自身聚合，并与其他成分如淀粉样蛋白P、氨基聚糖相互作用，构成了多聚纤维丝样结构。多发性骨髓瘤肾损害多与λ轻链蛋白有关，LC片段或碎片自身聚合多发性骨髓瘤肾损害异常折叠的LC具有淀粉样蛋白的特点，这种异常折叠的蛋白不能被降解而生成寡聚体和多聚体，相应轻链前体蛋白胞饮进入肾小球系膜细胞，经溶酶体系统分解并形成淀粉样细纤维，进而沉积到细胞外基质中，同时系膜细胞还可发生表型转化，形成巨噬细胞，后者通过胞饮功能使轻链蛋白进入细胞。轻链蛋白受体+轻链蛋白多发性骨髓瘤肾损害异常折叠的LC具有淀粉样蛋白的特点，这种异多发性骨髓瘤肾损害轻链蛋白被近端肾小管重吸收后，经胞内溶酶体酶作用而降解，其氨基酸片段在酸性环境中转变为AL蛋白。AL蛋白较轻链蛋白小，易沉积于肾小球毛细血管及系膜导致肾小球病变。多发性骨髓瘤肾损害轻链蛋白被近端肾小管重吸收后，经胞内溶酶多发性骨髓瘤肾损害AL淀粉样蛋白主要来源于完整的免疫球蛋白轻链或含N端可变区（VL）的轻链片段。轻链C端氨基酸完整性的丧失，提示蛋白水解和细胞内的纤维蛋白形成。并非所有的轻链都能形成淀粉样蛋白。轻链序列异常时构成纤维蛋白形成的基础。在淀粉样蛋白轻链中可见各种氨基酸的替代或缺失。多发性骨髓瘤肾损害AL淀粉样蛋白主要来源于完整的免疫球蛋白轻多发性骨髓瘤肾损害电镜下，淀粉样变性蛋白是一种均一的非晶体状纤维样物质，X光检查呈β层片结构。淀粉样变性蛋白的结构特点使其能够对抗蛋白水解，在组织的沉积持续存在。多发性骨髓瘤肾损害电镜下，淀粉样变性蛋白是一种均一的非晶体状多发性骨髓瘤肾损害或称免疫球蛋白轻链淀粉样变性（Immunoglobulinlightchainamyloidosis，ALamyloidosis）最常见的淀粉样变性单克隆浆细胞产生的免疫球蛋白轻链（κ或λ）或轻链片段以淀粉样纤维素的形式沉积在组织，导致进行性器官功能不全为特征的全身性疾病。多发性骨髓瘤肾损害或称免疫球蛋白轻链淀粉样变性多发性骨髓瘤肾损害受累器官发生率主要表现肾脏80%肾病综合征、低白蛋白血症、水肿、氮质血症心脏40%心功能衰竭、室间隔增厚、低电压、心律失常神经外周神经（18%）、腕管综合征（25%）、直立性低血压（16%）消化34%肝脾肿大、脾功能减低、碱性磷酸酶增高、腹泻口腔10%巨舌多发性骨髓瘤肾损害受累器官发生率主要表现肾脏80%肾病综合征多发性骨髓瘤肾损害多发性骨髓瘤肾损害多发性骨髓瘤肾损害机制：①瘤细胞直接破坏骨质，释放大量钙质入血；②骨髓瘤细胞分泌破骨细胞激活因子，诱导破骨细胞活化，并引起骨质溶解和钙入血；③异常免疫球蛋白增多可与钙结合，血中结合钙增加，但游离钙并不增加。25%-30%的多发性骨髓瘤患者有高钙血症。多发性骨髓瘤肾损害机制：25%-30%的多发性骨髓瘤患者有高多发性骨髓瘤肾损害机制：急性高钙血症可以导致GFR下降，这可能与高钙导致肾小球入球小动脉收缩后肾小球滤过压下降以及多尿导致血容量减少有关；慢性高钙血症可以引起严重的肾小管损伤，肾小管间质钙盐沉积，病变以髓袢升支和髓质集合管最明显。钙敏感受体

多发性骨髓瘤肾损害机制：钙敏感受体多发性骨髓瘤肾损害机制：由于大量的瘤细胞破坏，尤其是化疗后，血中核酸代谢产物尿酸明显增加。

嘌呤代谢多发性骨髓瘤肾损害机制：嘌呤代谢多发性骨髓瘤肾损害机制：尿酸在远端肾单位的肾小管形成结晶析出沉积。①急性高尿酸血症尿酸结晶多沉积于远端小管和集合管；②慢性高尿酸血症尿酸多沉积于肾间质及髓质。多发性骨髓瘤肾损害机制：多发性骨髓瘤肾损害当高尿酸血症急性发作时，往往导致急性肾衰（肾小管间质性害）——急性高尿酸肾病。表现为少尿性肾衰竭；①化疗②促尿酸排泄药（本溴马隆/利加利仙、丙磺舒）抑制尿酸在近端肾小管重吸收，大量尿酸突然在远端肾单位沉积。肿瘤导致的高尿酸血症通常会高于893umol/L，其他急性肾衰一般不高714umol/L。但临床上出现痛风少见。多发性骨髓瘤肾损害肿瘤导致的高尿酸血症通常会高于893umo多发性骨髓瘤肾损害机制：①异常增加的血清M蛋白分子的不对称性；②异常增加的M蛋白与其他蛋白形成复合物；③M蛋白本身的聚集性和冷沉淀性；④M蛋白包被红细胞，使红细胞聚集，血液黏滞性增加，循环淤塞。是否产生高黏滞血症，由免疫球蛋白类型及M球蛋白浓度所决定。多发性骨髓瘤肾损害机制：是否产生高黏滞血症，由免疫球蛋白类型多发性骨髓瘤肾损害机制：肾小管浓缩功能减退、氮质血症，可有血尿，甚至肾静脉血栓。多发性骨髓瘤肾损害机制：多发性骨髓瘤肾损害IL-6可由T、B细胞和系膜细胞等多种细胞合成；IL-6是体内外MM细胞的主要生长因子，其与肿瘤细胞负荷和病情活动有关；IL-6及IL-6受体可作为MM观察病情及治疗反应的指标。多发性骨髓瘤肾损害IL-6可由T、B细胞和系膜细胞等多种细胞多发性骨髓瘤肾损害1.造血系统常见中重度贫血，血小板减少多见，白细胞一般正常；正细胞正色素性贫血大量骨髓瘤细胞排挤正常造血组织肾功能不全慢性病性贫血营养因素多发性骨髓瘤肾损害1.造血系统正细胞正色素性贫血大量骨髓瘤细多发性骨髓瘤肾损害2.骨痛早期和主要症状，占75%；好发于颅骨、肋骨、腰椎骨、骨盆、股骨；腰骶痛最常见，骨质破坏处易发生病理性骨折；主要病变在扁骨，而成人不再造血的四肢长骨较少受侵犯。胸、肋、锁骨连接处发生串珠样结节者为本病特征。多发性骨髓瘤肾损害2.骨痛主要病变在扁骨，而成人不再造血的四多发性骨髓瘤肾损害腰、骶压缩性骨折多发性骨髓瘤肾损害腰、骶压缩性骨折病理性骨折病理性骨折多发性骨髓瘤肾损害3.髓外浸润70%有骨骼外浸润，以肝、脾、淋巴结、肾脏常见。

肿大多发性骨髓瘤肾损害3.髓外浸润肿大多发性骨髓瘤肾损害4.神经系统肿瘤或椎体滑脱而脊髓压迫引起截瘫；如浸入脑膜及脑，可引起精神症状、颅内压增高、局灶性神经体征，周围性神经病变主要表现为进行性对称性四肢远端感觉运动障碍。多发性骨髓瘤肾损害4.神经系统多发性骨髓瘤肾损害1.感染发热正常免疫球蛋白减少，发生感染几率较正常人高15倍；由于单克隆恶性浆细胞大量增殖，正常多克隆B细胞受抑制，导致正常免疫球蛋白生成减少，主要影响体液免疫，患者极易被感染，特别是呼吸道感染和泌尿系感染，为本病常见的死亡原因之一。革兰氏阴性细菌肺炎最多见带状疱疹多发性骨髓瘤肾损害1.感染发热革兰氏阴性细菌肺炎最多见肺内感染肺内感染多发性骨髓瘤肾损害2.出血倾向M蛋白可引起血管壁、血小板功能障碍，血小板减少，凝血功能障碍（抑制Ⅷ因子活性，或Ⅹ因子缺乏）。常见皮肤紫癜，内脏和颅内出血见于晚期患者。鼻出血、牙龈出血、皮肤瘀斑、上消化道出血、眼底出血

多发性骨髓瘤肾损害2.出血倾向多发性骨髓瘤肾损害课件多发性骨髓瘤肾损害3.高黏综合征IgA＞40g/L、IgG3＞50g/L、IgM＞70g/L时常出现症状；表现为头晕、乏力、恶心、视物模糊、手足麻木、心绞痛等，严重者呼吸困难、充血性心衰、偏瘫、昏迷，视网膜病变；少数患者M蛋白为冷球蛋白，可出现雷诺现象。多发性骨髓瘤肾损害3.高黏综合征多发性骨髓瘤肾损害4.淀粉样变性病约10%MM患者发生；IgA、IgG、IgD、轻链型发生淀粉样变性病的概率分别为2%、5%、13%、20%；巨舌、腮腺、肝脾肿大、肾病综合征、充血性心衰。

多发性骨髓瘤肾损害4.淀粉样变性病多发性骨髓瘤肾损害肾损害是多发性骨髓瘤具有特征性的临床表现，与预后显著相关，是本病死亡的主要原因之一。多发性骨髓瘤肾损害多发性骨髓瘤肾损害1.蛋白尿发生率60%-90%，很少伴有血尿、水肿、高血压，临床常易误诊为慢性肾小球肾炎。尿蛋白定量多＜1g/24h，尿蛋白电泳示低分子溢出性、肾小管性蛋白尿、β2微球蛋白增高，本周蛋白可阳性。少数患者尿蛋白＞1.5g/24h，为中分子和高分子蛋白尿，提示肾小球病变；多发性骨髓瘤肾损害1.蛋白尿多发性骨髓瘤肾损害2.肾病综合征（nephroticsyndromeNS）在轻链型和IgD型MM肾脏损害中NS较常见，提示肾淀粉样变性病或轻链沉积病（LCDD）。大量非选择性蛋白尿，低白蛋白血症，多无明显镜下血尿，高血压少见，双肾体积增大；即使在严重肾衰竭时尿蛋白丢失仍很多，肾脏体积无缩小，并伴肾小管功能受损；双侧肾静脉血栓发生率高。多发性骨髓瘤肾损害2.肾病综合征（nephroticsyn多发性骨髓瘤肾损害3.慢性肾小管功能不全常见肾小管上皮细胞内有LC沉积，尿中长期排出LC（κ型多见）引起慢性肾小管病变，远端和/或近端肾小管酸中毒。口渴、多饮、夜尿增多、尿液浓缩和尿液酸化功能障碍。尿钾、钠、氯排泄增多或范可尼综合征以及小管性蛋白尿。多发性骨髓瘤肾损害3.慢性肾小管功能不全多发性骨髓瘤肾损害4.慢性肾衰竭（CRF）51%肾功能正常，轻度肾功能损害25%，中度15%，重度9%；IgD型为100%，轻链型65%，远远高于IgG型43%或IgA型48%。45%高钙血症患者存在肾衰竭；尿本周蛋白排泄＞1g/24h肾衰竭的比率明显高于低排泄者；尿中轻链类型与肾衰竭发生率无关。多发性骨髓瘤肾损害4.慢性肾衰竭（CRF）多发性骨髓瘤肾损害①贫血出现早，与肾功能受损程度不成正比；②临床多无高血压，甚至血压偏低；③双肾体积无明显缩小。肾功能不全但血压正常，可能与本病主要造成肾小管损害，而肾小球功能基本正常有关。多发性骨髓瘤肾损害①贫血出现早，与肾功能受损程度不成正比；多发性骨髓瘤肾损害5.急性肾衰竭（ARF）常因脱水（呕吐、腹泻、利尿剂）、感染、高尿酸血症、高钙血症、肾毒性药物等诱发，病死率高；

多发性骨髓瘤肾损害5.急性肾衰竭（ARF）多发性骨髓瘤肾损害造影剂是诱发MM患者ARF的重要因素。大剂量造影剂降低肾小球滤过率，血液黏滞度增高；造影剂结合小管蛋白特别是LC和THP，增加肾小管分泌尿酸引起小管沉淀和阻塞。

非甾体抗炎药（NSAIDs）抑制环氧化酶使前列腺素的产生减少，降低肾小球滤过率，有利于TPH-LC沉积和管型形成，诱发ARF。速尿增加肾小管液NaCl浓度，亦促进TPH-LC沉积。静脉肾盂造影---禁忌！多发性骨髓瘤肾损害造影剂是诱发MM患者ARF的重要因素。静脉多发性骨髓瘤肾损害6.尿路感染约1/3病例反复发生膀胱炎、肾盂肾炎，肾盂肾炎易引起革兰阴性菌败血症使肾功能恶化。肾脏局部因素：梗阻（管型、结石）、钙盐、尿酸盐沉积等多发性骨髓瘤肾损害6.尿路感染多发性骨髓瘤肾损害血象正细胞正色素性贫血，血涂片中红细胞有缗钱现象；血沉增快；若血中浆细胞＞2.0×109/L，则称浆细胞白血病。多发性骨髓瘤肾损害血象多发性骨髓瘤肾损害多发性骨髓瘤肾损害多发性骨髓瘤肾损害骨髓象浆细胞＞15%，可分化良好，但常有原、幼浆细胞，核内可见核仁1~2个，并可见双核或多核浆细胞。部分病人瘤细胞可呈灶性分布，单次骨髓穿刺无异常而临床怀疑本病者，多部位骨髓穿刺是必要的。多发性骨髓瘤肾损害骨髓象部分病人瘤细胞可呈灶性分布，单次骨髓多发性骨髓瘤肾损害多发性骨髓瘤肾损害多发性骨髓瘤肾损害课件多发性骨髓瘤肾损害血清蛋白电泳/免疫固定电泳（IFE）约75%病人显示球蛋白区呈窄底高峰的单株Ig；某种Ig呈单株性增高，而其他Ig合成受抑，水平低于正常，偶有双株型和不分泌型，一般不分泌型和轻链型病人的全部Ig均低于正常。血清蛋白电泳可见异常单株Ig，即M带（轻链型及不分泌型除外）；免疫固定电泳可鉴定M蛋白类型及亚型（免疫球蛋白IgG、IgA、IgD、IgE和轻链κ或λ型）。肝生化

白蛋白/球蛋白多发性骨髓瘤肾损害血清蛋白电泳/免疫固定电泳（IFE）血清蛋多发性骨髓瘤肾损害Ig测定确定其种类和含量（IgG、IgA、IgD、IgE和轻链κ或λ型）。M蛋白诊断标准：IgG≥35g/LIgA≥20g/LIgM≥15g/LIgD＞2.0g/LIgE＞2.0g/L多发性骨髓瘤肾损害Ig测定M蛋白诊断标准：IgG≥35g/L多发性骨髓瘤肾损害多发性骨髓瘤肾损害多发性骨髓瘤肾损害血清蛋白电泳正常曲线多发性骨髓瘤肾损害血清蛋白电泳正常曲线多发性骨髓瘤肾损害γ区有M蛋白多发性骨髓瘤肾损害γ区有M蛋白多发性骨髓瘤肾损害课件多发性骨髓瘤肾损害免疫电泳正常条带多发性骨髓瘤肾损害免疫电泳正常条带多发性骨髓瘤肾损害IgG-λ型IgG-κ型多发性骨髓瘤肾损害IgG-λ型IgG-κ型多发性骨髓瘤肾损害课件多发性骨髓瘤肾损害尿蛋白本周蛋白阳性＞1.0g/24h.在pH4.9+/-0.1条件下加热至40℃～60℃时，可发生凝固，温度升至90℃～100℃时又可再溶解，而温度下降至56℃左右时，蛋白又凝固，故称为凝溶蛋白。50~60℃90~100℃50~60℃室温多发性骨髓瘤肾损害尿蛋白在pH4.9+/-0.1条件下加热至多发性骨髓瘤肾损害乳酸脱氢酶（LDH）增高与疾病严重程度相关。血β2MG是判断预后与疗效的重要指标，高低与肿瘤活动程度成正比。C-反应蛋白随病情升降，反应MM病情与预后。多发性骨髓瘤肾损害乳酸脱氢酶（LDH）增高与疾病严重程度相关多发性骨髓瘤肾损害血IL-6和可溶性IL-6受体（sIL-6R）血IL-6是反应MM病情轻重的良好指标，sIL-6R可作为判断MM病情与预后的良好指标。多发性骨髓瘤肾损害血IL-6和可溶性IL-6受体（sIL-6多发性骨髓瘤肾损害X线检查1.溶骨性破坏，累及颅骨、椎体、骨盆、长骨近端；2.广泛骨质疏松，多见于脊柱、肋骨、骨盆；3.病理性骨折；4.骨硬化，极少见。多发性骨髓瘤肾损害X线检查多发性骨髓瘤肾损害表现为单个或多个圆形或椭圆形穿凿样透亮缺损多发性骨髓瘤肾损害表现为单个或多个圆形或椭圆形穿凿样透亮缺损多发性骨髓瘤肾损害溶骨性破坏

骨质疏松多发性骨髓瘤肾损害溶骨性破坏骨质疏松多发性骨髓瘤肾损害课件多发性骨髓瘤肾损害1.IgG型①最多见，约占全部骨髓瘤的60%；②κ链型与λ链型出现的频率比为3：1；③具有多发性骨髓瘤的典型临床表现。多发性骨髓瘤肾损害1.IgG型多发性骨髓瘤肾损害2.IgA型①约占20%，临床表现与IgG基本相同；②血清蛋白电泳上的M成分出现在d2区；骨髓中有火焰状瘤细胞；常见高胆固醇、高脂血症；③骨外骨髓瘤较多见。多发性骨髓瘤肾损害2.IgA型多发性骨髓瘤肾损害3.IgD型①仅占2%，患者较年轻；②由于IgD含量很少，即便IgD含量超过很多倍，也不一定在血清蛋白电泳上出现明显M峰；③约2/3有髓外浸润或髓外肿瘤；④大多数患者尿本周蛋白阳性，多为λ链；⑤肾功能损害常见，故预后较差。多发性骨髓瘤肾损害3.IgD型多发性骨髓瘤肾损害4.IgE型①罕见，＜0.5%；②轻链多为λ链，溶骨性病变少见；③外周血中浆细胞很多。多发性骨髓瘤肾损害4.IgE型多发性骨髓瘤肾损害5.IgM型①非常罕见，＜0.5%；②单克隆IgM增高多为巨球蛋白血症，需仔细鉴别；③伴有典型的MM临床表现和骨髓瘤细胞特征者，才宜诊断为IgM型。多发性骨髓瘤肾损害5.IgM型多发性骨髓瘤肾损害6.轻链型①约占20%；②瘤细胞仅合成和分泌大量轻链，血清中不出现M蛋白而尿中出现大量本周蛋白；③瘤细胞多为幼浆细胞，骨质破坏显著；④大量轻链自肾排出导致肾功能不全；⑤病程进展较快预后较差多发性骨髓瘤肾损害6.轻链型多发性骨髓瘤肾损害孤立性骨髓瘤少数骨髓瘤仅有单个骨骼损害。髓外骨髓瘤孤立性骨髓瘤可见于软组织，如口腔、呼吸道等。不分泌型骨髓瘤极少数患者血清或尿中不能分离出M蛋白(约1%)。多发性骨髓瘤肾损害孤立性骨髓瘤多发性骨髓瘤肾损害诊断标准：①骨髓涂片浆细胞＞15%且存在畸形浆细胞；②血清M蛋白IgG＞35g/L，或IgA＞20g/L，IgD＞2.0g/L，IgE＞2.0g/L，尿中出现M蛋白＞1.0g/24h；③溶骨性病变或广泛的骨质疏松；IgM型MM，除①、②项外，须具备典型MM临床表现和多部位溶骨；只有①、③项属不分泌型MM；对仅有①、②项(尤其骨髓无原、幼浆细胞)，需除外MGUG和反应性浆细胞增多症多发性骨髓瘤肾损害诊断标准：IgM型MM，除①、②多发性骨髓瘤肾损害多发性骨髓瘤肾损害多发性骨髓瘤肾损害MM分期：多发性骨髓瘤Durie-Salmon分期

Ⅰ期Ⅲ期1.Hb＞100g/L1.Hb＜85g/L2.血钙＜2.6mmol/L2.血钙＞3.0mmol/L3.X线骨结构正常或仅有孤立性浆细胞瘤3.明显溶骨性改变4.低M蛋白生成：4.高M蛋白生成：a.IgG＜50g/L；a.IgG＞70g/L；b.IgA＜30g/L，b.IgA＞50g/L，c.尿轻链＜4g/24h；c.尿轻链＞12g/24h骨髓瘤细胞总数＜0.6×1012/m2

＞1.2×1012/m2

多发性骨髓瘤肾损害MM分期：多发性骨髓瘤Durie-Salm多发性骨髓瘤肾损害Ⅱ期介于Ⅰ与Ⅲ期之间。根据肾功能分为A、B亚型：A型Scr＜176.8umol/L；B型Scr＞176.8umol/L。多发性骨髓瘤肾损害Ⅱ期介于Ⅰ与Ⅲ期之间。多发性骨髓瘤肾损害肾脏病若遇一下情况应考虑MM：①年龄40岁以上不明原因肾功能不全；②贫血和肾功能损害程度不成正比；③肾病综合征血尿不突出、血压低者；④早期肾功能不全伴高钙血症；⑤血沉明显增快，高球蛋白血症且易感染。多发性骨髓瘤肾损害肾脏病若遇一下情况应考虑MM：多发性骨髓瘤肾损害1.化学治疗常用方案：初治病例首选MP方案，若无效或复发的难治性病例可用M2方案或VAD方案。疗效标准：M蛋白减少75%以上或尿中本周蛋白排出量减少90%以上（24小时尿本周蛋白排出量小于0.2g），即认为治疗显著有效。多发性骨髓瘤肾损害1.化学治疗多发性骨髓瘤肾损害多发性骨髓瘤肾损害多发性骨髓瘤肾损害2.

干扰素α、沙利度胺（反应停）3.造血干细胞移植目前多采用自体外周血干细胞移植，在强烈化疗的基础上进行移植会明显提高疗效和延长生存期。多发性骨髓瘤肾损害2.干扰素α、沙利度胺（反应停）多发性骨髓瘤肾损害约超过半数的肾损害患者在适当治疗后肾功能可完全或部分恢复，早期合理治疗十分重要。

肾功能不全是可逆的。多发性骨髓瘤肾损害多发性骨髓瘤肾损害1.去除加重肾功能损害的因素纠正脱水，尽早发现和控制高血钙，避免使用造影剂、利尿剂、NSAIDs和肾毒性药物，积极控制感染。

多发性骨髓瘤肾损害1.去除加重肾功能损害的因素多发性骨髓瘤肾损害2.充分饮水除心衰和重度水潴留外，患者应充分水化，保证尿量＞2-3L/d，以减少肾小管和集合管内管型形成。多发性骨髓瘤肾损害2.充分饮水多发性骨髓瘤肾损害3.碱化尿液减少尿酸和LC在肾内沉积，预防肾衰竭；维持尿pH在6.5-7之间。

4.防治高钙血症及高尿酸血症降钙素多发性骨髓瘤肾损害3.碱化尿液多发性骨髓瘤肾损害5.抑制THP分泌秋水仙碱阻止THP与本周蛋白结合，可能机制是减少THP分泌及使THP去糖基。多发性骨髓瘤肾损害5.抑制THP分泌多发性骨髓瘤肾损害6.肾脏替代治疗（renalreplacementtherapy）透析治疗：适用于严重肾衰竭患者，并可治疗高钙血症危象。血浆置换：理论上快速去除循环中的异常球蛋白及其轻链，减轻MM管型肾脏损害，改善和恢复肾功能有益。高黏滞血症多发性骨髓瘤肾损害6.肾脏替代治疗（renalreplac多发性骨髓瘤肾损害课件多发性骨髓瘤肾损害肾穿指征：绝大多数MM以经典管型肾病为主，不需要对每一位MM肾损害患者实行肾穿刺；①肾小球损害为主，伴白蛋白尿＞1g/24h；②出现病因、病理难以临床推断的肾性急性肾衰竭。多发性骨髓瘤肾损害肾穿指征：多发性骨髓瘤肾损害1.castnephropathyCastN2.renalamyloidosisALD3.lightchaindepositionLCDD4.chronicinterstitialnephritisCIN多发性骨髓瘤肾损害1.castnephropathyCa多发性骨髓瘤肾损害光镜管型伴周围巨细胞反应，其多见于远曲小管和集合管；大而致密、多为分层、数处断裂，呈折光、透亮的蛋白管型；异物多核巨细胞远端肾小管变性、坏死或萎缩；远端小管常扩张、上皮细胞扁平，偶见上皮细胞剥脱和TBM断裂；肾小管、肾间质内可有钙盐、尿酸盐沉积；

间质炎性细胞浸润、纤维化。较少见骨髓瘤细胞浸润。多发性骨髓瘤肾损害光镜多发性骨髓瘤肾损害课件多发性骨髓瘤肾损害课件多发性骨髓瘤肾损害课件荧光免疫管型部位可见κ或λ链、白蛋白、THP沉积，亦可见IgG、部分IgA、IgM、补体沉积.

荧光免疫多发性骨髓瘤肾损害课件电镜管型一般由许多呈丝状扁长形或菱形结晶组成；有时出现细小颗粒状电子致密物。电镜多发性骨髓瘤肾损害课件多发性骨髓瘤肾损害课件多发性骨髓瘤肾损害大体肾脏体积正常或增大，质坚硬，颜色苍白，表面呈颗粒状。淀粉样变性肾病时肾脏增大，肾脏大小变化与淀粉样蛋白的量成反比。多发性骨髓瘤肾损害大体淀粉样变性肾病时肾脏增大，肾脏大小变化光镜①不同程度的系膜基质增生，但无明显系膜细胞增生；②肾小球基底膜表现为节段性、不规则增厚，银染可见羽毛状钉突形成；③肾小动脉管壁增厚

。

出现不定形的、无细胞成分的、淡红色嗜酸性物质沉积光镜出现不定形的、无细胞成分的、淡红色嗜酸性物质沉积③刚果红染色成砖红色，经高锰酸钾处理后仍阳性，偏振光下呈特有的苹果绿色双折光；④HE染色呈无结构、粉红色、无细胞成分；⑤甲基紫或结晶紫染色呈红色；⑥碘染色呈黄色，遇硫酸变蓝色。刚果红染色为淀粉样变性最特异的诊断方法。③刚果红染色成砖红色，经高锰酸钾处理后仍阳性，刚果红染色为多发性骨髓瘤肾损害课件多发性骨髓瘤肾损害课件多发性骨髓瘤肾损害课件多发性骨髓瘤肾损害课件多发性骨髓瘤肾损害课件多发性骨髓瘤肾损害课件多发性骨髓瘤肾损害课件多发性骨髓瘤肾损害课件多发性骨髓瘤肾损害课件多发性骨髓瘤肾损害课件多发性骨髓瘤肾损害课件多发性骨髓瘤肾损害课件免疫荧光常规阴性或背景染色，抗轻链蛋白（,）阳性，以阳性率高；免疫荧光和免疫组化：常用抗AA、抗和抗检测区别AA、AL淀粉样变。免疫荧光多发性骨髓瘤肾损害课件多发性骨髓瘤肾损害课件电镜特征性细纤维丝结构，直径为8-10nm，僵硬无分支、呈紊乱无规律排列；常见于肾小球系膜区、GBM、小血管壁和肾间质。经X线衍射呈β片层结构。电镜多发性骨髓瘤肾损害课件多发性骨髓瘤肾损害课件多发性骨髓瘤肾损害课件多发性骨髓瘤肾损害课件多发性骨髓瘤肾损害课件多发性骨髓瘤肾损害课件多发性骨髓瘤肾损害课件多发性骨髓瘤肾损害课件多发性骨髓瘤肾损害课件多发性骨髓瘤肾损害课件多发性骨髓瘤肾损害光镜①肾小球系膜区呈结节样硬化或系膜增生性病变；②肾小球毛细血管壁增厚；③肾小管基底膜增厚；肾小管萎缩、肾间质纤维化；④刚果红染色阴性。局灶性、节段性内皮细胞增殖性改变，毛细血管壁增厚，呈双轨征，扩张的毛细血管呈微血管瘤样改变。PAS染色显示清晰的双层，即内层为PAS强阳性，外层为弱阳性。＜50%类似糖尿病肾病的结节状肾小球硬化多发性骨髓瘤肾损害光镜局灶性、节段性内皮细胞增殖性改变，毛细结节性糖尿病肾小球硬化症病变肾小球的系膜基质重度增生，形成结节状硬化，结节在PAPS染色下，呈同心圆状排列，Kimmelstiel-Wilson结节主要位于肾小球毛细血管袢中心区，常与微血管瘤相邻，并挤压毛细血管腔。结节性糖尿病肾小球硬化症鉴别LCDD肾小球结节较多，通常PAS阳性、银染阴性，出球小动脉没有广泛的玻璃样变；糖尿病结节性肾小球硬化的结节为孤立性病灶，PAS和银染均阳性，出球小动脉和入球小动脉广泛的玻璃样变。肾小球基底膜在LCDD增厚不如糖尿病肾病明显。LCDD诊断需免疫荧光或电镜鉴别LCDD诊断需免疫荧光或电镜多发性骨髓瘤肾损害课件多发性骨髓瘤肾损害课件多发性骨髓瘤肾损害课件多发性骨髓瘤肾损害课件多发性骨髓瘤肾损害课件多发性骨髓瘤肾损害课件免疫荧光①呈线样沉积；②轻链弥漫分布于肾小球基底膜、系膜区和肾小管基底膜、结节内，则对轻链沉积病有诊断意义；③肾小球结节硬化区沉积强度最大。免疫荧光多发性骨髓瘤肾损害课件电镜肾小球基底膜内皮侧和肾小管基底膜外侧可见颗粒样电子致密物的弥漫性沉积。特异性地沉积于GBM内疏松层电镜特异性地沉积于GBM内疏松层多发性骨髓瘤肾损害课件多发性骨髓瘤肾损害课件多发性骨髓瘤肾损害①以肾小管萎缩及间质纤维化病变为主，若合并大量管型，归入CastN；多发性骨髓瘤肾损害①以肾小管萎缩及间质纤维化病变为主，若合多发性骨髓瘤肾损害单克隆免疫球蛋白沉积病Monoclonalimmunoglobindepositiondisease，MIDD

轻链沉积病（lightchaindepositiondisease，LCDD）原发性淀粉样变（primaryamyloidosis）重链沉积病，轻链-重链沉积病

Heavychaindepositiondisease，

Light-heavychaindepositiondisease多发性骨髓瘤肾损害单克隆免疫球蛋白沉积病多发性骨髓瘤肾损害Amyloidosis75%λ链轻链沉积电镜表现纤维样结合刚果红LCDD80%κ链轻链沉积电镜表现颗粒样不结合刚果红多发性骨髓瘤肾损害AmyloidosisLCDD多发性骨髓瘤肾损害(MultipleMyelomaMM)

多发性骨髓瘤肾损害(MultipleMyelomaMM)多发性骨髓瘤肾损害概述病因和发病机制临床表现病理诊断治疗多发性骨髓瘤肾损害概述多发性骨髓瘤肾损害Definition是浆细胞异常增生的恶性疾病。主要浸润骨髓和软组织，它能产生异常的单克隆免疫球蛋白，引起骨骼破坏、贫血、肾功能损害和免疫功能异常。骨髓瘤肾病（myelomakidneydisease）是MM最常见和严重的并发症。游离轻链及轻链碎片

正常的多克隆免疫球蛋白多发性骨髓瘤肾损害Definition游离轻链及轻链碎片正多发性骨髓瘤肾损害Diseaseincidence我国年发病率约4/10万；约占所有肿瘤的1%，血液系统肿瘤的10%左右；发病高峰50-65岁，40岁以下者较少见；男：女之比2.4：1。多发性骨髓瘤肾损害Diseaseincidence多发性骨髓瘤肾损害病因尚不明确。目前认为异常浆细胞（或称骨髓瘤细胞）起源于B记忆细胞或幼浆细胞，有C-myc基因重组和部分N-ras基因高表达，呈单株性浆细胞无限制增生，骨髓中IL-6异常增高与骨髓瘤的发病有关。多发性骨髓瘤肾损害病因尚不明确。多发性骨髓瘤肾损害危险因素：职业、辐射接触、慢性抗原刺激、遗传因素、病毒感染分子遗传学：核型异常：约50%MM有核型异常，主要是超二倍体；染色体异常：至少90%患者染色体异常，14q32易位、17p和22q缺失及13号染色体的单倍体和缺失、易位。

多发性骨髓瘤肾损害危险因素：多发性骨髓瘤肾损害免疫球蛋白是B细胞接受抗原刺激后增殖分化为浆细胞所产生的糖蛋白。免疫球蛋白是由二硫键连接四条肽链分子组成的一个对称的Y字形结构。多发性骨髓瘤肾损害免疫球蛋白是B细胞接受抗原刺激后增殖分化为多发性骨髓瘤肾损害课件多发性骨髓瘤肾损害课件多发性骨髓瘤肾损害课件多发性骨髓瘤肾损害课件多发性骨髓瘤肾损害课件多发性骨髓瘤肾损害课件多发性骨髓瘤肾损害免疫球蛋白分子两条轻链总是相同的，但在同一个体内可存在分别带有κ链或λ链的抗体分子。正常人血清免疫球蛋白κ链：λ链约为2：1。κ链有4个亚型，常以单体形式出现，也有部分为非共价结合形成的二聚体；λ链有6个亚型，以二聚体形式为主。多发性骨髓瘤肾损害免疫球蛋白分子两条轻链总是相同的，但在同一多发性骨髓瘤肾损害1.MM中异常免疫球蛋白或其片段的重链（heavychainHC）和轻链（lightchainLC）的产生比例发生了改变，产生的过多游离LC即本周蛋白（BenceJonesproteinBJP）引起肾损害。多发性骨髓瘤肾损害1.MM中异常免疫球蛋白或其片段的重链（h多发性骨髓瘤肾损害2.不同免疫球蛋白类型、轻链类型致不同肾损害；3.导致不同肾脏损伤的轻链蛋白特异位点在LC可变区4.MM肿瘤性克隆所产生的LC空间构型决定了所致肾脏损伤的病变类型。

蛋白质在细胞发挥功能前，必须获得适当的氨基酸折叠形成特定的空间构型.

IgA型较IgG型易发生肾功能损害，可能是IgA型以λ链相对较多，而IgG型以κ链居多，λ链对肾脏损害程度大。多发性骨髓瘤肾损害2.不同免疫球蛋白类型、轻链类型致不同肾损多发性骨髓瘤肾损害1.轻链蛋白对肾小管损害2.轻链蛋白在肾组织沉积3.肾淀粉样变4.高钙肾病5.尿酸肾病6.高黏滞血症多发性骨髓瘤肾损害1.轻链蛋白对肾小管损害多发性骨髓瘤肾损害⑴LC对近曲小管上皮细胞的直接损害作用①向鼠体内注射人BJP，κLC进入细胞核内且激活溶酶体，细胞出现脱屑和裂解，胞浆明显出现空泡，微绒毛缘呈局灶性丢失。

②猪近曲小管细胞和MM人BJP培养，BJP有细胞毒性作用及RNA酶活性，可侵入细胞及细胞核而不被降解，进入胞核的BJP诱导DNA裂解和细胞死亡。多发性骨髓瘤肾损害⑴LC对近曲小管上皮细胞的直接损害作用多发性骨髓瘤肾损害③BJP抑制鼠近曲小管细胞Na+-K+ATP酶的活性和钠依赖性磷及糖的转运，明显抑制胸甘酸，致核固缩甚至细胞裂解。④MM患者LC相关肾损害病例的肾标本有不同程度的近曲小管损害，表现为细胞空泡形成、脱屑、刷状缘的缺失、凝固性坏死，以及细胞吞饮作用和溶酶体系统活性增强。多发性骨髓瘤肾损害③BJP抑制鼠近曲小管细胞Na+-K+A多发性骨髓瘤肾损害⑵管型肾病（castnephropathyCN）MM患者肾小球滤过的LC超过近端小管最大重吸收能力，到达远端肾小管，在酸性小管液中与Tamm-Horsfall蛋白形成管型，其成分还有纤维蛋白原、白蛋白，围绕以炎性细胞及多核巨细胞，形成管型，阻塞远端小管。

多发性骨髓瘤肾损害⑵管型肾病（castnephropat多发性骨髓瘤肾损害影响管型形成的因素：⑴细胞外液减少可加速BJP形成管型，原因可能是肾小管液流速的减慢，延长了BJP在远端小管的停留时间，并无法冲走肾小管中的蛋白质复合物所致；⑵NCl浓度超过80mmol/L时，促进BJP与THP的结合⑶增加钙浓度，促进THP自身聚集形成巢核，使BJP易与之结合而形成管型；⑷酸性环境增加BJP与THP的起始连接率，同时伴有连接蛋白的聚集增加。多发性骨髓瘤肾损害影响管型形成的因素：多发性骨髓瘤肾损害⑶近端肾小管功能障碍轻链蛋白经肾小球滤过，近端肾小管再吸收，轻链呈结晶状沉积，干扰肾小管细胞功能（Na+-K+ATP酶）→近端肾小管功能障碍（范尼可综合征）范尼可综合征（Fanconisyndrome）近端肾小管转运功能缺陷，可导致由该段肾单位处理的多种溶质重吸收障碍和排出过多，尤其以尿葡萄糖、氨基酸、磷酸盐、碳酸氢盐和尿酸丢失过多比较突出。

多发性骨髓瘤肾损害⑶近端肾小管功能障碍多发性骨髓瘤肾损害轻链沉淀病（LCDD）LC结构异常，且以κ型为主（80%κ型，20%λ型）LC的单、双聚体间疏水作用，加剧不稳定性而促进LC沉积；轻链蛋白沉积于TBM、GBM和系膜区。

多发性骨髓瘤肾损害轻链沉淀病（LCDD）多发性骨髓瘤肾损害轻链沉积病中，TGF-β被激活，肾小球系膜细胞向肌成纤维细胞转化，转型细胞的粗面内质网系统膨胀而过量产生细胞外基质，同时肾小球系膜基质降解被抑制，系膜基质增多并出现系膜结节状硬化。多发性骨髓瘤肾损害轻链沉积病中，TGF-β被激活，肾小球系膜多发性骨髓瘤肾损害大量轻链蛋白沉积于肾小球系膜及毛细血管壁，最终导致结节性肾小球硬化；轻链构象发生改变VκⅣ亚型过度表达含有较长疏水基团的CDR1，有利于沉积。多发性骨髓瘤肾损害大量轻链蛋白沉积于肾小球系膜及毛细血管壁，多发性骨髓瘤肾损害淀粉样变性的前体蛋白：1.来源于淀粉样蛋白A，即一种急性期反应物

——AA淀粉蛋白；2.来源于免疫球蛋白片段，

——AL淀粉蛋白。多发性骨髓瘤肾损害淀粉样变性的前体蛋白：多发性骨髓瘤肾损害多与λ轻链蛋白有关，LC片段或碎片自身聚合，并与其他成分如淀粉样蛋白P、氨基聚糖相互作用，构成了多聚纤维丝样结构。多发性骨髓瘤肾损害多与λ轻链蛋白有关，LC片段或碎片自身聚合多发性骨髓瘤肾损害异常折叠的LC具有淀粉样蛋白的特点，这种异常折叠的蛋白不能被降解而生成寡聚体和多聚体，相应轻链前体蛋白胞饮进入肾小球系膜细胞，经溶酶体系统分解并形成淀粉样细纤维，进而沉积到细胞外基质中，同时系膜细胞还可发生表型转化，形成巨噬细胞，后者通过胞饮功能使轻链蛋白进入细胞。轻链蛋白受体+轻链蛋白多发性骨髓瘤肾损害异常折叠的LC具有淀粉样蛋白的特点，这种异多发性骨髓瘤肾损害轻链蛋白被近端肾小管重吸收后，经胞内溶酶体酶作用而降解，其氨基酸片段在酸性环境中转变为AL蛋白。AL蛋白较轻链蛋白小，易沉积于肾小球毛细血管及系膜导致肾小球病变。多发性骨髓瘤肾损害轻链蛋白被近端肾小管重吸收后，经胞内溶酶多发性骨髓瘤肾损害AL淀粉样蛋白主要来源于完整的免疫球蛋白轻链或含N端可变区（VL）的轻链片段。轻链C端氨基酸完整性的丧失，提示蛋白水解和细胞内的纤维蛋白形成。并非所有的轻链都能形成淀粉样蛋白。轻链序列异常时构成纤维蛋白形成的基础。在淀粉样蛋白轻链中可见各种氨基酸的替代或缺失。多发性骨髓瘤肾损害AL淀粉样蛋白主要来源于完整的免疫球蛋白轻多发性骨髓瘤肾损害电镜下，淀粉样变性蛋白是一种均一的非晶体状纤维样物质，X光检查呈β层片结构。淀粉样变性蛋白的结构特点使其能够对抗蛋白水解，在组织的沉积持续存在。多发性骨髓瘤肾损害电镜下，淀粉样变性蛋白是一种均一的非晶体状多发性骨髓瘤肾损害或称免疫球蛋白轻链淀粉样变性（Immunoglobulinlightchainamyloidosis，ALamyloidosis）最常见的淀粉样变性单克隆浆细胞产生的免疫球蛋白轻链（κ或λ）或轻链片段以淀粉样纤维素的形式沉积在组织，导致进行性器官功能不全为特征的全身性疾病。多发性骨髓瘤肾损害或称免疫球蛋白轻链淀粉样变性多发性骨髓瘤肾损害受累器官发生率主要表现肾脏80%肾病综合征、低白蛋白血症、水肿、氮质血症心脏40%心功能衰竭、室间隔增厚、低电压、心律失常神经外周神经（18%）、腕管综合征（25%）、直立性低血压（16%）消化34%肝脾肿大、脾功能减低、碱性磷酸酶增高、腹泻口腔10%巨舌多发性骨髓瘤肾损害受累器官发生率主要表现肾脏80%肾病综合征多发性骨髓瘤肾损害多发性骨髓瘤肾损害多发性骨髓瘤肾损害机制：①瘤细胞直接破坏骨质，释放大量钙质入血；②骨髓瘤细胞分泌破骨细胞激活因子，诱导破骨细胞活化，并引起骨质溶解和钙入血；③异常免疫球蛋白增多可与钙结合，血中结合钙增加，但游离钙并不增加。25%-30%的多发性骨髓瘤患者有高钙血症。多发性骨髓瘤肾损害机制：25%-30%的多发性骨髓瘤患者有高多发性骨髓瘤肾损害机制：急性高钙血症可以导致GFR下降，这可能与高钙导致肾小球入球小动脉收缩后肾小球滤过压下降以及多尿导致血容量减少有关；慢性高钙血症可以引起严重的肾小管损伤，肾小管间质钙盐沉积，病变以髓袢升支和髓质集合管最明显。钙敏感受体

多发性骨髓瘤肾损害机制：钙敏感受体多发性骨髓瘤肾损害机制：由于大量的瘤细胞破坏，尤其是化疗后，血中核酸代谢产物尿酸明显增加。

嘌呤代谢多发性骨髓瘤肾损害机制：嘌呤代谢多发性骨髓瘤肾损害机制：尿酸在远端肾单位的肾小管形成结晶析出沉积。①急性高尿酸血症尿酸结晶多沉积于远端小管和集合管；②慢性高尿酸血症尿酸多沉积于肾间质及髓质。多发性骨髓瘤肾损害机制：多发性骨髓瘤肾损害当高尿酸血症急性发作时，往往导致急性肾衰（肾小管间质性害）——急性高尿酸肾病。表现为少尿性肾衰竭；①化疗②促尿酸排泄药（本溴马隆/利加利仙、丙磺舒）抑制尿酸在近端肾小管重吸收，大量尿酸突然在远端肾单位沉积。肿瘤导致的高尿酸血症通常会高于893umol/L，其他急性肾衰一般不高714umol/L。但临床上出现痛风少见。多发性骨髓瘤肾损害肿瘤导致的高尿酸血症通常会高于893umo多发性骨髓瘤肾损害机制：①异常增加的血清M蛋白分子的不对称性；②异常增加的M蛋白与其他蛋白形成复合物；③M蛋白本身的聚集性和冷沉淀性；④M蛋白包被红细胞，使红细胞聚集，血液黏滞性增加，循环淤塞。是否产生高黏滞血症，由免疫球蛋白类型及M球蛋白浓度所决定。多发性骨髓瘤肾损害机制：是否产生高黏滞血症，由免疫球蛋白类型多发性骨髓瘤肾损害机制：肾小管浓缩功能减退、氮质血症，可有血尿，甚至肾静脉血栓。多发性骨髓瘤肾损害机制：多发性骨髓瘤肾损害IL-6可由T、B细胞和系膜细胞等多种细胞合成；IL-6是体内外MM细胞的主要生长因子，其与肿瘤细胞负荷和病情活动有关；IL-6及IL-6受体可作为MM观察病情及治疗反应的指标。多发性骨髓瘤肾损害IL-6可由T、B细胞和系膜细胞等多种细胞多发性骨髓瘤肾损害1.造血系统常见中重度贫血，血小板减少多见，白细胞一般正常；正细胞正色素性贫血大量骨髓瘤细胞排挤正常造血组织肾功能不全慢性病性贫血营养因素多发性骨髓瘤肾损害1.造血系统正细胞正色素性贫血大量骨髓瘤细多发性骨髓瘤肾损害2.骨痛早期和主要症状，占75%；好发于颅骨、肋骨、腰椎骨、骨盆、股骨；腰骶痛最常见，骨质破坏处易发生病理性骨折；主要病变在扁骨，而成人不再造血的四肢长骨较少受侵犯。胸、肋、锁骨连接处发生串珠样结节者为本病特征。多发性骨髓瘤肾损害2.骨痛主要病变在扁骨，而成人不再造血的四多发性骨髓瘤肾损害腰、骶压缩性骨折多发性骨髓瘤肾损害腰、骶压缩性骨折病理性骨折病理性骨折多发性骨髓瘤肾损害3.髓外浸润70%有骨骼外浸润，以肝、脾、淋巴结、肾脏常见。

肿大多发性骨髓瘤肾损害3.髓外浸润肿大多发性骨髓瘤肾损害4.神经系统肿瘤或椎体滑脱而脊髓压迫引起截瘫；如浸入脑膜及脑，可引起精神症状、颅内压增高、局灶性神经体征，周围性神经病变主要表现为进行性对称性四肢远端感觉运动障碍。多发性骨髓瘤肾损害4.神经系统多发性骨髓瘤肾损害1.感染发热正常免疫球蛋白减少，发生感染几率较正常人高15倍；由于单克隆恶性浆细胞大量增殖，正常多克隆B细胞受抑制，导致正常免疫球蛋白生成减少，主要影响体液免疫，患者极易被感染，特别是呼吸道感染和泌尿系感染，为本病常见的死亡原因之一。革兰氏阴性细菌肺炎最多见带状疱疹多发性骨髓瘤肾损害1.感染发热革兰氏阴性细菌肺炎最多见肺内感染肺内感染多发性骨髓瘤肾损害2.出血倾向M蛋白可引起血管壁、血小板功能障碍，血小板减少，凝血功能障碍（抑制Ⅷ因子活性，或Ⅹ因子缺乏）。常见皮肤紫癜，内脏和颅内出血见于晚期患者。鼻出血、牙龈出血、皮肤瘀斑、上消化道出血、眼底出血

多发性骨髓瘤肾损害2.出血倾向多发性骨髓瘤肾损害课件多发性骨髓瘤肾损害3.高黏综合征IgA＞40g/L、IgG3＞50g/L、IgM＞70g/L时常出现症状；表现为头晕、乏力、恶心、视物模糊、手足麻木、心绞痛等，严重者呼吸困难、充血性心衰、偏瘫、昏迷，视网膜病变；少数患者M蛋白为冷球蛋白，可出现雷诺现象。多发性骨髓瘤肾损害3.高黏综合征多发性骨髓瘤肾损害4.淀粉样变性病约10%MM患者发生；IgA、IgG、IgD、轻链型发生淀粉样变性病的概率分别为2%、5%、13%、20%；巨舌、腮腺、肝脾肿大、肾病综合征、充血性心衰。

多发性骨髓瘤肾损害4.淀粉样变性病多发性骨髓瘤肾损害肾损害是多发性骨髓瘤具有特征性的临床表现，与预后显著相关，是本病死亡的主要原因之一。多发性骨髓瘤肾损害多发性骨髓瘤肾损害1.蛋白尿发生率60%-90%，很少伴有血尿、水肿、高血压，临床常易误诊为慢性肾小球肾炎。尿蛋白定量多＜1g/24h，尿蛋白电泳示低分子溢出性、肾小管性蛋白尿、β2微球蛋白增高，本周蛋白可阳性。少数患者尿蛋白＞1.5g/24h，为中分子和高分子蛋白尿，提示肾小球病变；多发性骨髓瘤肾损害1.蛋白尿多发性骨髓瘤肾损害2.肾病综合征（nephroticsyndromeNS）在轻链型和IgD型MM肾脏损害中NS较常见，提示肾淀粉样变性病或轻链沉积病（LCDD）。大量非选择性蛋白尿，低白蛋白血症，多无明显镜下血尿，高血压少见，双肾体积增大；即使在严重肾衰竭时尿蛋白丢失仍很多，肾脏体积无缩小，并伴肾小管功能受损；双侧肾静脉血栓发生率高。多发性骨髓瘤肾损害2.肾病综合征（nephroticsyn多发性骨髓瘤肾损害3.慢性肾小管功能不全常见肾小管上皮细胞内有LC沉积，尿中长期排出LC（κ型多见）引起慢性肾小管病变，远端和/或近端肾小管酸中毒。口渴、多饮、夜尿增多、尿液浓缩和尿液酸化功能障碍。尿钾、钠、氯排泄增多或范可尼综合征以及小管性蛋白尿。多发性骨髓瘤肾损害3.慢性肾小管功能不全多发性骨髓瘤肾损害4.慢性肾衰竭（CRF）51%肾功能正常，轻度肾功能损害25%，中度15%，重度9%；IgD型为100%，轻链型65%，远远高于IgG型43%或IgA型48%。45%高钙血症患者存在肾衰竭；尿本周蛋白排泄＞1g/24h肾衰竭的比率明显高于低排泄者；尿中轻链类型与肾衰竭发生率无关。多发性骨髓瘤肾损害4.慢性肾衰竭（CRF）多发性骨髓瘤肾损害①贫血出现早，与肾功能受损程度不成正比；②临床多无高血压，甚至血压偏低；③双肾体积无明显缩小。肾功能不全但血压正常，可能与本病主要造成肾小管损害，而肾小球功能基本正常有关。多发性骨髓瘤肾损害①贫血出现早，与肾功能受损程度不成正比；多发性骨髓瘤肾损害5.急性肾衰竭（ARF）常因脱水（呕吐、腹泻、利尿剂）、感染、高尿酸血症、高钙血症、肾毒性药物等诱发，病死率高；

多发性骨髓瘤肾损害5.急性肾衰竭（ARF）多发性骨髓瘤肾损害造影剂是诱发MM患者ARF的重要因素。大剂量造影剂降低肾小球滤过率，血液黏滞度增高；造影剂结合小管蛋白特别是LC和THP，增加肾小管分泌尿酸引起小管沉淀和阻塞。

非甾体抗炎药（NSAIDs）抑制环氧化酶使前列腺素的产生减少，降低肾小球滤过率，有利于TPH-LC沉积和管型形成，诱发ARF。速尿增加肾小管液NaCl浓度，亦促进TPH-LC沉积。静脉肾盂造影---禁忌！多发性骨髓瘤肾损害造影剂是诱发MM患者ARF的重要因素。静脉多发性骨髓瘤肾损害6.尿路感染约1/3病例反复发生膀胱炎、肾盂肾炎，肾盂肾炎易引起革兰阴性菌败血症使肾功能恶化。肾脏局部因素：梗阻（管型、结石）、钙盐、尿酸盐沉积等多发性骨髓瘤肾损害6.尿路感染多发性骨髓瘤肾损害血象正细胞正色素性贫血，血涂片中红细胞有缗钱现象；血沉增快；若血中浆细胞＞2.0×109/L，则称浆细胞白血病。多发性骨髓瘤肾损害血象多发性骨髓瘤肾损害多发性骨髓瘤肾损害多发性骨髓瘤肾损害骨髓象浆细胞＞15%，可分化良好，但常有原、幼浆细胞，核内可见核仁1~2个，并可见双核或多核浆细胞。部分病人瘤细胞可呈灶性分布，单次骨髓穿刺无异常而临床怀疑本病者，多部位骨髓穿刺是必要的。多发性骨髓瘤肾损害骨髓象部分病人瘤细胞可呈灶性分布，单次骨髓多发性骨髓瘤肾损害多发性骨髓瘤肾损害多发性骨髓瘤肾损害课件多发性骨髓瘤肾损害血清蛋白电泳/免疫固定电泳（IFE）约75%病人显示球蛋白区呈窄底高峰的单株Ig；某种Ig呈单株性增高，而其他Ig合成受抑，水平低于正常，偶有双株型和不分泌型，一般不分泌型和轻链型病人的全部Ig均低于正常。血清蛋白电泳可见异常单株Ig，即M带（轻链型及不分泌型除外）；免疫固定电泳可鉴定M蛋白类型及亚型（免疫球蛋白IgG、IgA、IgD、IgE和轻链κ或λ型）。肝生化

白蛋白/球蛋白多发性骨髓瘤肾损害血清蛋白电泳/免疫固定电泳（IFE）血清蛋多发性骨髓瘤肾损害Ig测定确定其种类和含量（IgG、IgA、IgD、IgE和轻链κ或λ型）。M蛋白诊断标准：IgG≥35g/LIgA≥20g/LIgM≥15g/LIgD＞2.0g/LIgE＞2.0g/L多发性骨髓瘤肾损害Ig测定M蛋白诊断标准：IgG≥35g/L多发性骨髓瘤肾损害多发性骨髓瘤肾损害多发性骨髓瘤肾损害血清蛋白电泳正常曲线多发性骨髓瘤肾损害血清蛋白电泳正常曲线多发性骨髓瘤肾损害γ区有M蛋白多发性骨髓瘤肾损害γ区有M蛋白多发性骨髓瘤肾损害课件多发性骨髓瘤肾损害免疫电泳正常条带多发性骨髓瘤肾损害免疫电泳正常条带多发性骨髓瘤肾损害IgG-λ型IgG-κ型多发性骨髓瘤肾损害IgG-λ型IgG-κ型多发性骨髓瘤肾损害课件多发性骨髓瘤肾损害尿蛋白本周蛋白阳性＞1.0g/24h.在pH4.9+/-0.1条件下加热至40℃～60℃时，可发生凝固，温度升至90℃～100℃时又可再溶解，而温度下降至56℃左右时，蛋白又凝固，故称为凝溶蛋白。50~60℃90~100℃50~60℃室温多发性骨髓瘤肾损害尿蛋白在pH4.9+/-0.1条件下加热至多发性骨髓瘤肾损害乳酸脱氢酶（LDH）增高与疾病严重程度相关。血β2MG是判断预后与疗效的重要指标，高低与肿瘤活动程度成正比。C-反应蛋白随病情升降，反应MM病情与预后。多发性骨髓瘤肾损害乳酸脱氢酶（LDH）增高与疾病严重程度相关多发性骨髓瘤肾损害血IL-6和可溶性IL-6受体（sIL-6R）血IL-6是反应MM病情轻重的良好指标，sIL-6R可作为判断MM病情与预后的良好指标。多发性骨髓瘤肾损害血IL-6和可溶性IL-6受体（sIL-6多发性骨髓瘤肾损害X线检查1.溶骨性破坏，累及颅骨、椎体、骨盆、长骨近端；2.广泛骨质疏松，多见于脊柱、肋骨、骨盆；3.病理性骨折；4.骨硬化，极少见。多发性骨髓瘤肾损害X线检查多发性骨髓瘤肾损害表现为单个或多个圆形或椭圆形穿凿样透亮缺损多发性骨髓瘤肾损害表现为单个或多个圆形或椭圆形穿凿样透亮缺损多发性骨髓瘤肾损害溶骨性破坏

骨质疏松多发性骨髓瘤肾损害溶骨性破坏骨质疏松多发性骨髓瘤肾损害课件多发性骨髓瘤肾损害1.IgG型①最多见，约占全部骨髓瘤的60%；②κ链型与λ链型出现的频率比为3：1；③具有多发性骨髓瘤的典型临床表现。多发性骨髓瘤肾损害1.IgG型多发性骨髓瘤肾损害2.IgA型①约占20%，临床表现与IgG基本相同；②血清蛋白电泳上的M成分出现在d2区；骨髓中有火焰状瘤细胞；常见高胆固醇、高脂血症；③骨外骨髓瘤较多见。多发性骨髓瘤肾损害2.IgA型多发性骨髓瘤肾损害3.IgD型①仅占2%，患者较年轻；②由于IgD含量很少，即便IgD含量超过很多倍，也不一定在血清蛋白电泳上出现明显M峰；③约2/3有髓外浸润或髓外肿瘤；④大多数患者尿本周蛋白阳性，多为λ链；⑤肾功能损害常见，故预后较差。多发性骨髓瘤肾损害3.IgD型多发性骨髓瘤肾损害4.IgE型①罕见，＜0.5%；②轻链多为λ链，溶骨性病变少见；③外周血中浆细胞很多。多发性骨髓瘤肾损害4.IgE型多发性骨髓瘤肾损害5.IgM型①非常罕见，＜0.5%；②单克隆IgM增高多为巨球蛋白血症，需仔细鉴别；③伴有典型的MM临床表现和骨髓瘤细胞特征者，才宜诊断为IgM型。多发性骨髓瘤肾损害5.IgM型多发性骨髓瘤肾损害6.轻链型①约占20%；②瘤细胞仅合成和分泌大量轻链，血清中不出现M蛋白而尿中出现大量本周蛋白；③瘤细胞多为幼浆细胞，骨质破坏显著；④大量轻链自肾排出导致肾功能不全；⑤病程进展较快预后较差多发性骨髓瘤肾损害6.轻链型多发性骨髓瘤肾损害孤立性骨髓瘤少数骨髓瘤仅有单个骨骼损害。髓外骨髓瘤孤立性骨髓瘤可见于软组织，如口腔、呼吸道等。不分泌型骨髓瘤极少数患者血清或尿中不能分离出M蛋白(约1%)。多发性骨髓瘤肾损害孤立性骨髓瘤多发性骨髓瘤肾损害诊断标准：①骨髓涂片浆细胞＞15%且存在畸形浆细胞；②血清M蛋白IgG＞35g/L，或IgA＞20g/L，IgD＞2.0g/L，IgE＞2.0g/L，尿中出现M蛋白＞1.0g/24h；③溶骨性病变或广泛的骨质疏松；IgM型MM，除①、②项外，须具备典型MM临床表现和多部位溶骨；只有①、③项属不分泌型MM；对仅有①、②项(尤其骨髓无原、幼浆细胞)，需除外MGUG和反应性浆细胞增多症多发性骨髓瘤肾损害诊断标准：IgM型MM，除①、②多发性骨髓瘤肾损害多发性骨髓瘤肾损害多发性骨髓瘤肾损害MM分期：多发性骨髓瘤Durie-Salmon分期

Ⅰ期Ⅲ期1.Hb＞100g/L1.Hb＜85g/L2.血钙＜2.6mmol/L2.血钙＞3.0mmol/L3.X线骨结构正常或仅有孤立性浆细胞瘤3.明显溶骨性改变4.低M蛋白生成：4.高M蛋白生成：a.IgG＜50g/L；a.IgG＞70g/L；b.IgA＜30g/L，