水杨酸类药物抗炎作用的研究新进展与儿童自身免疫性疾病

水杨酸类药物抗炎作用的研究新进展与儿童自身免疫性疾病【关键词】自身免疫疾病Newprogressinresearchofantiinflammatorymechanismofsalicylatesandchildren'sautoimmunediseases自身免疫疾病在成人及小儿中均较为常见，虽然其发病机制尚未完全明确，但其病变与炎性转录因子活化及炎性细胞因子表达等紧密相关，故近年来学者们对抗炎药物做了大量的研究工作，其中包括水杨酸类药物抗炎作用的研究成果。水杨酸药物的历史回顾水杨酸类药物（Salicylates）作为一种抗炎药，其应用可追溯到远古的亚西利亚帝国文化时代，亚述人用柳树叶浸出液治疗血管肌肉疼痛的疾病。水杨酸盐（1875年）是最早治疗风湿和痛风的药物。鉴于水杨酸盐的胃肠道刺激性和不适的口感，1897年德国拜尔公司的化学家霍夫曼（Hoffman）成功合成了阿司匹林�D�D（acetosalicylicacid，ASA）年来，人们一直不断地探索其作用机理。1971JohnVane（COX）理论，指出非甾体类抗炎药（包括阿司匹林）的作用机制是抑制能产生前列腺素（PGs）的酶，得到大家普遍认可。但是经过近十余年深入地科学研究，人们发现这并不能完全解释水杨酸类药物的抗炎机制［1，2］。阿司匹林诱生的脂类介质细胞膜富含脂质，其中的花生酸类是脂类信号分子中的重要成员。花生四烯酸在环氧化酶作用下代谢成PGs和血栓烷素（Thromboxane，TX），在脂氧化酶（LPO）的作用下代谢产生羟基二十碳四烯酸（hydroxyeicosatetraenoicHETEs）、白三烯（leukotrienes，LTs）以及脂氧素（lipoxins，LXs）等。1995年，ClariaSerhanASA15epiLXA4。阿司匹林类药COXPGsTX15Rhydroxyeicosatetraenoicacid（15RHETE）的生成途径，15RHETE15epiLXA4，15epiLXA4［3］15epiLXA4IL8NFκB、AP1剂［1，2］。种种迹象说明水杨酸类药物还存在其他的有效抗炎作用机制。水杨酸类药物对转录因子的作用1994KoppGhoshκB（NuclearfactorkappaB，NFκB）的抑制作用［6］。1995Frantz［7］在他们的研究基础上进一步指出，在较高血药浓度（2.5～5mmol/L）下，阿司匹林及水杨酸盐对人体细胞一系列激酶的抑制作用是非特异性的，能同时通过对几种免疫信号途径的转录因子（NFκB、AP1）抑制而发挥抗2mmol/LNFκB（70%），用，从而在人体的各种刺激信号（等）引起的炎性相关疾病中发挥重要的抗炎免疫作用［8］。水杨酸类药物通过对TNFα、IL1IFNγ［9，10］。另外，水杨酸类药物还能通过这种作用抑制炎症诱导酶�D�D（iNOS）COX2体内重要的抗原提呈细胞（APC）骨髓树突状细胞的成熟分化发挥作用，而这种作用与水杨酸在自身免疫疾病中发挥的药物治疗作用密切相关［13］。体内各种涉Bcl2cmycD1（cyclinD1）A（cyclinA）等基因的表达也都受到水杨酸类药物作用的影响［14］，这种影响同样是由于水杨酸对转录因子的调控实现的。水杨酸类的免疫调节作用与儿童自身免疫性疾病NFκBAPC子分泌的抑制。已在大量实验中证实可以在各种免疫相关疾病（病）中发挥不被所有其他非甾体药物所共享的、独特的抗炎及免疫调节作用［8，13］。阿司匹林、水杨酸盐、5氨基水杨酸（5ASA）等都是较常用的水杨酸类抗炎、免疫作用制剂。儿童中最常见的自身免疫疾病如川崎病（KD）Ichiyama［16］KDCD14+单个核细胞及NFκB2004NFκBIVIGKD［17］KDTNFαNFκBNFκBKDNFκBKD的病理生理过程，抑制它们活化也逐渐成为治疗的重要靶点［8，18］。Varsani等［19］JIANFκBRANK/RANKLJIANFκB能抑制这些细胞因子表达，从而发挥有效的抗炎作用［13］NFκBIL1β、IL6TNFα［20，21］实验来补充、证实。参考文献［1］CianferoniA，SchroederJT，KimJ，etal.Selectiveinhibitionofinterleukin4geneexpressioninhumanTcellsbyaspirin［J］.Blood，2001，97:17421749.［2］WuKK.Aspirinandsalicylate:Anoldremedywithanewtwist［J］.Circulation，2000，102(17):20222023.［3］FierroIM，SerhanCN.Mechanismsinantiinflammationandresolution:theroleoflipoxinsandaspirintriggeredlipoxins［J］.BrazJMedBiolRes，2001，34(5):555566.［4］JozsefL，ZoukiC，PetasisNA，etal.LipoxinA4andaspirintriggered15epilipoxinA4inhibitperoxynitriteformation，NFkappaBandAP1activation，andIL8geneexpressioninhumanleukocytes［J］.ProcNatlAcadSciUSA，2002，99(20):1326613271.［5］DerekWGilroy.Newinsightsintotheantiinflammatoryactionsofaspirininductionofnitricoxidethroughthegenerationofepilipoxins［J］.MemInstOswaldoCruz，2005，100:4954.［6］KoppE，GhoshS.InhibitionofNFκBbysodiumsalicylateandaspirin［J］.Science，1994，265:956959.［7］FrantzB，O'NeillEA.TheeffectofsodiumsalicylateandaspirinonNFkappaB［J］.Science，1995，270(5244):20172019.［8］TegederI，PfeikchifferJ，GeisslingerG.Cyclooxygenaseindependentactionsofcyclooxygenaseinhibitors［J］.FASEBJ，2001，15(12):20572072.［9］RodneyEShackelford，PaulBAlford，YanXue，etal.Aspirininhibitstumornecrosisfactorageneexpressioninmurinetissuemacrophages［J］.MolPharmacol，1997，52:421429.［10］HacksteinH，MorelliAE，LarreginaAT，etal.Aspirininhibitsinvitromaturationandinvivoimmunostimulatoryfunctionofmurinemyeloiddendriticcells［J］.JImmunol，2001，166(12):70537062.［11］ShimpoM，IkedaU，MaedaY，etal.Effectsofaspirinlikedrugsonnitricoxidesynthesisinratvascularsmoothmusclecells［J］.Hypertension，2000，35(5):10851091.［12］WuKK，LiouJY，CieslikK.TranscriptionalcontrolofCOX2viaC/EBP?［J］.VascBiol，2005，25:679685.［13］MatasicR，DietzAB，VukPavlovicS.Cyclooxygenaseindependentinhibitionofdendriticcellmaturationbyaspirin［J］.Immunology，2000，101(1):5360.［14］LawBK，WaltnerLawME，EntinghAJ，etal.Salicylateinducedgrowtharrestisassociatedwithinhibitionofp70s6kanddownregulationofcmyc，cyclinD1，cyclinA，andproliferatingcellnuclearantigen［J］.JBiolChem，2000，275:3826138267.［15］胡亚美，江载芳.诸福棠实用儿科学［M］.72002:658704.［16］IchiyamaT，YoshitomiT，NishikawaM，etal.NFkappaBactivationinperipheralbloodmonocytes/macrophagesandTcellsduringacuteKawasakidisease［J］.ClinImmunol，2001，9(3):373377.［17］ChuaPK，YanagiharaR，MelishME，etal.Modulationadhesionmoleculesandmonocytechemoattractantproteinbytumornecrosisfactoralphaandsalicylicacidinprimaryhumancoronaryendothelialcells［J］.CellMolBiol，2003，49(7):11571166.［18］SergeiS，MakarovSS.NFκBinrheumatoidarthritis:apivotalregulatorofinflammation，hyperplasia，andtissuedestruction［J］.ArthritisRes，2001，3:200206.［19］VarsaniH，PatelA，vanKooykY，etal.Synovialdendriticcellsinjuvenileidiopathicarthritis(JIA)expressreceptoractivatorofNFkappaB(RANK)［J］.Rheumatology，2003，42(4):583590.［20］YumiYamamoto，RichardB.Gaynor.Therapeuticpotentialofinhibition