阿卡波糖在2型糖尿病早期防治策略中的地位

一线起始全程推荐

阿卡波糖在2型糖尿病早期防治策略中的地位一线起始治疗地位联合用药中的价值阿卡波糖疗效与饮食中碳水化合物含量的关系胃肠道不良反应是否存在正面的临床意义糖尿病治疗的目的糖尿病危害在于急慢性并发症没有并发症，糖尿病本身没有必要处理预防糖尿病相关并发症是糖尿病的治疗目的优化血糖管理是糖尿病管理的重要组成部分着眼终点（预防心血管事件）

关注过程（优化血糖管理）内容IGT防治策略显著降低糖尿病发生风险显著降低心血管疾病发生风险2型糖尿病患者早期的治疗策略阿卡波糖在新版指南的地位：一线起始、全程推荐阿卡波糖着眼餐后，有效降低FPG和HbA1c改善血糖波动,改善血管内皮功能2型糖尿病患者联合治疗的治疗策略阿卡波糖适合和任何降糖药物联合使用内容IGT防治策略显著降低糖尿病发生风险显著降低心血管疾病发生风险2型糖尿病患者早期的治疗策略阿卡波糖在新版指南的地位：一线起始、全程推荐阿卡波糖着眼餐后，有效降低FPG和HbA1c改善血糖波动,改善血管内皮功能2型糖尿病患者联合治疗的治疗策略阿卡波糖适合和任何降糖药物联合使用高血糖的诊断糖尿病I-IFG单纯性空腹血糖受损IFG+IGT正常I-IGT单纯性糖耐量减低OGTT2小时血糖(mmol/L)7.811.1空腹血糖(mmol/L)7.06.15.62007中国2型糖尿病防治指南ADA.DIABETESCARE,2009;32(SUPPLEMENT1):s1-s98空腹血糖受损（IFG）WHO/CDS：空腹血糖6.1-6.9mmol/L；ADA：空腹血糖5.6－6.9mmol/L；且2小时血糖<11.1mmol/L糖耐量减低（IGT）OGTT2小时血糖范围为7.8-11.0mmol/L，且空腹血糖《7.0

mmol/L糖尿病：空腹血糖≥7.0mmol/L和/或OGTT2小时血糖≥11.1mmol/L2007-2008年中国14省流行病学调查

中国糖尿病前期患者表现以负荷后血糖升高为主YangWY.etal.NEnglJMed.2010Mar25;362(12):1090-101N=46239I-IGTI-IFGIGT/IFGI-IFG：

单纯性空腹血糖受损：WHO认为空腹血糖在6.1-7.0mmol/L之间为空腹血糖受损，ADA则将6.1mmol/L这一切点下调至5.6mmol/LI-IGT：单纯性糖耐量减低：OGTT2小时血糖范围为7.8-11.1mmol/LFPG切点6.1-6.9mmol/L大庆研究

20年随访92.8%未进行干预的IGT个体进展为2型糖尿病进展为2型糖尿病的百分比(％)随访时间(年)LiGuangwei,etal.Lancet.2008;371:1783–89一项对IGT确诊人群进行生活方式干预的随机对照试验对照干预6年干预风险的危险率比：0.49(95%CI0.33-0.73)20年随访的危险率比：0.57(95%CI0.41-0.81)HuFB,etal.DiabetesCare2002;25:1129–34.护士健康研究

糖尿病诊断之前，心血管疾病风险已显著增加1976年开始，随访20年117,629名女性护士（入组年龄30–55岁之间）心血管疾病：心肌梗死＋卒中荟萃分析

IGT阶段心血管事件危险显著增加20％FordES,etal.JAmColl

Cardiol.2010Mar30;55(13):1310-7.高危人群全体人群I-IFG，代谢综合征年龄≥45岁肥胖/超重，高血压，卒中，冠心病缺少体力运动，糖尿病家族史，妊娠糖尿病病史，巨大儿分娩史IGT±IFG普通人群糖尿病高危人群的确认风险最高风险低AEuropeanEvidence-BasedGuidelineforthePreventionofType2Diabetes2010年中国指南对高危人群干预的建议高危人群如IGT患者，仅靠生活方式干预往往不能达到100%预防2型糖尿病发生的目标，因而药物治疗可能会有所帮助。有证据表明二甲双胍、-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类药物（TZD）和减肥药奥利司他等可以降低糖尿病前期人群发生糖尿病的危险性中华医学会糖尿病学分会《2型糖尿病防治指南》2010年征求意见稿国际共识指南推荐

生活方式干预不够时应积极采取药物干预《IDF2型糖尿病预防共识》：当单独采取生活方式干预无法达到预期体重和血糖控制目标时，采取药物干预措施。《ACE/AACE糖尿病前期诊断与治疗共识》：对高危糖尿病前期人群,单纯生活方式干预不能控制血糖恶化时，可考虑进行药物干预。《ADA糖尿病治疗指南》：所有糖尿病前期人群进行生活方式干预，对高危人群可用药物干预。1.ENDOCRINEPRACTICEVol14No.7October20089332.JClin

Endocrinol

Metab,October2008,93(10):3671–36893.DiabetesCare.2010Jan;33Suppl1:S11-61糖尿病前期干预药物选择的要点疗效既显著降低2型糖尿病发病危险又显著降低心血管事件发病危险对不同类型的人群都有效安全性预防用药的前提是不增加额外的风险阿卡波糖显著降低

新发糖尿病和心血管事件发病风险阿卡波糖显著减少心血管事件发生2阿卡波糖显著减少新发糖尿病1ChiassonJLetal.Lancet2002;59(9323):2072-7Jean-LouisChiasson,etal.JAMA.2003;290(4):486-494阿卡波糖显著降低

IGT人群进展为2型糖尿病的危险平均治疗时间3.3年以单次OGTT阳性

为标准以连续2次OGTT阳性

为标准(p=0.0015)(p=0.0017)24.8%35.8%ChiassonJLetal.Lancet2002;59(9323):2072-7阿卡波糖降低糖尿病发病危险

不受年龄和基线BMI等影响P值

25%0.001521%31%

0.0559

0.008423%29%0.03820.008924%30%0.02690.011500.51.01.52.0有利于阿卡波糖总体年龄(岁)

55>55

性别男女

BMI(kg/m2)

30<30

有利于安慰剂发病率降低ChiassonJLetal.Lancet2002;59(9323):2072-7阿卡波糖显著降低

IGT人群任一心血管事件的发病危险RRR

(%)p阿卡波糖(n=682)安慰剂(n=686)病例数有利于00.51.01.52.0冠心病心肌梗死 1 12 91心绞痛 5 12 55血运重建 11 20 39心血管死亡 1 2 45脑血管事件/卒中2 444外周血管疾病1 1 –任一心血管事件 15 32 490.020.130.180.630.510.930.03心血管事件阿卡波糖安慰剂Jean-LouisChiasson,etal.JAMA.2003;290(4):486-494中国人群：阿卡波糖降低糖尿病发病风险作用更显著2型糖尿病发病风险(%)43%87.8%76.8%杨文英等.中国内分泌代谢杂志,2001,17(3):131-4.阿卡渡糖50mg每日3次，二甲双胍0.25g，每口3次N=321MichaelStumvoll,etal.Lancet,2005;365:1333-46不同机制的降糖药物，如何选择格列奈类/磺脲类α-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类二甲双胍降糖药物碳水化合物吸收↓葡萄糖输出↓肝胰岛素敏感性↑胰岛素分泌↑肝、肌肉胰岛素敏感性↑调节脂肪因子释放脂肪再分布IGT患者应如何选择？IGT药物干预研究小结药物类型研究名称

干预药物降低糖尿病发病风险

降低糖尿病风险对不同人群均有效心血管获益

不增加临床不良事件α-糖苷酶抑制剂STOP-NIDDM阿卡波糖√√各类人群均有效√√中国6中心研究√未报未报√ACE心血管二级预防研究，正在进行中VoglibosePh-3伏格列波糖√√各类人群均有效未报√脂肪酶抑制剂XENDOS奥利司他√男女、年龄有影响未报√双胍类DPP二甲双胍√年龄、空腹血糖水平和BMI都影响疗效Ө√IDPP中国6中心研究二甲双胍√未报Ө√胰岛素ORIGIN甘精胰岛素多数为IGT个体，正在进行中促泌剂NAVIGATOR那格列奈X未报Ө低血糖噻唑烷二酮类TRIPODDPP曲格列酮√未报ӨXDREAM罗格列酮√√XX*MICHF

*ACTNOW吡格列酮√√XX#CHF#Ө：临床终点之一但未观察到差异*：显著增加心肌梗死和心衰＃：显著增加心衰同样降低餐后血糖，临床结局不同研究STOP-NIDDMNAVIGATOR干预手段拜唐苹促泌剂那格列奈人群特征IGTIGT随访时间（年）3.35基线空腹血糖（mmol/L）6.26.1基线2小时血糖（mmol/L）9.29.2糖尿病发病危险(％)－36.4（p=0.015）＋7（p=0.05）新诊断高血压相对危险(％)－34（p=0.006）未报心肌梗死相对危险(％)－91（p=0.02)－5（p=0.66）预先定义的心血管事件相对危险（％）－49（p=0.03）－7（p=0.16）STOP-NIDDMTrialResearchGroup,Lancet2002;359:2072–77Markolf

Hanefeld,ExpertRevCardiovasThera,2008,6(2):153-163TheNAVIGATORStudyGroup,N

EnglJMed,2010,362:16,1533-1535干预糖尿病前期IGT人群阿卡波糖干预IGT：低风险全面获益降低CV风险增加CV风险？降低DM风险降低CV风险阿卡波糖促泌剂那格列奈TZD类罗格列酮吡格列酮二甲双胍降低DM风险√降低DM风险√仅在髙BMI、青年、合并空腹高血糖的人群有效降低CV风险？IGT适应症√降低DM风险√降低CV风险√不同人群都有效

阿卡波糖：

唯一具有IGT适应症的口服降糖药物，预防或延缓进展为糖尿病，显著降低心血管事件不同人群均有效降低DM风险

√阿卡波糖唯一具有IGT适应症的口服降糖药物显著降低糖尿病发生风险显著降低心血管事件发生风险不同人群，同等获益早期干预，更多获益拜唐苹

全球唯一拥有IGT适应症的口服降糖药2002年8月6日首先在中国被批准现在已经在全球50+个国家被批准阿卡波糖：唯一具有IGT适应症的降糖药物内容IGT防治策略显著降低糖尿病发生风险显著降低心血管疾病发生风险2型糖尿病患者早期的治疗策略阿卡波糖在新版指南的地位：一线起始、全程推荐阿卡波糖着眼餐后，有效降低FPG和HbA1c改善血糖波动,改善血管内皮功能2型糖尿病患者联合治疗的治疗策略阿卡波糖适合和任何降糖药物联合使用上海糖尿病研究

新诊断糖尿病患者：以负荷后血糖升高为主已知DM：6.5%新诊断DM:4.9%39%49%12%IFH0.6%IPH2.4%CH1.9%CH：混合高血糖；IFH：单纯空腹高血糖；IPH：单纯负荷后高血糖负荷后血糖升高患者比例高达88%88%餐后血糖升高JWP.Diabetologia,2007Feb;50(2):286.新诊断糖尿病患者比例高2002年-2004年间随访2666例年龄在20-94岁的上海市社区居民2007-2008年中国14省流行病学调查

成人新诊断糖尿病：IPH占全部的46.6％男性：IPH患病率2.9%N=46239IPH（IsolatedPostchallengeHyperglycemia）单纯OGTT后2小时血糖符合糖尿病诊断标准IPH44％PH/FH36％IFH20％女性：IPH患病率2.6%IPH50％PH/FH35％IFH15％IFH：isolatedfastinghyperglycemiaα－糖苷酶抑制剂：一线起始全程推荐2010《中国2型糖尿病防治指南》讨论稿如血糖控制不达标(HbA1c>7.0%)，则进入下一步治疗主要治疗路径备选治疗路径二甲双胍胰岛素促分泌剂或α-糖苷酶抑制剂基础胰岛素或预混胰岛素胰岛素促分泌剂或α-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类药物或DPP-IV抑制剂基础胰岛素+餐时胰岛素或每日3次预混胰岛素类似物基础胰岛素或预混胰岛素胰岛素促分泌剂或α-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类药物或DPP-IV抑制剂GLP-1受体激动剂一线药物治疗二线药物治疗三线药物治疗四线药物治疗生活方式干预糖尿病血糖异常的自然病程

起之以波动振幅增大，继而基线不断抬升MonnierL,etal.DiabetesCare30:263-269,200715141312111098765024681012141618202224早餐‘黎明’时期A1C(%)葡萄糖水平(mmol/L)午夜后早餐后9.08.07.06.5/<6.5小时(n=130)0.74.48.410.011.5糖尿病病程早期，何种治疗手段？病程（年）单用一线起始阿卡波糖竞争性抑制α－糖苷酶碳水化合物吸收十二指肠空肠回肠未服用阿卡波糖服用阿卡波糖空肠回肠空肠回肠未服用阿卡波糖服用阿卡波糖碳水化合物吸收碳水化合物α－糖苷酶抑制剂延缓碳水化合物的吸收，节约胰岛素DPP－IV抑制剂注册临床试验

初诊2型糖尿病患者，阿卡波糖显著降低HbA1c可达1.3%一项随机、双盲、对照研究，入选31家中心（其中15家在中国）初诊2型糖尿病患者，基线HbA1c为8.6%，糖尿病病程1.2~1.3年。给予DPP-4抑制剂(100mg/d,bid，n=441)vs阿卡波糖(300mg/dtid，n=220)，治疗24周平均HbA1c(%)DiabetMed.2008Apr;25(4):435-41.降低1.3%阿卡波糖着眼餐后，

有效降低空腹血糖、餐后血糖和HbA1c在2型糖尿病和糖耐量减低患者中使用阿卡波糖，平均治疗13.9周检测值(mg/dL)检测值(%)1.492.238.51.4N=2250ChangYP,etal.ClinDrugInvest2007;27(6):397-405Essen-IIstudy：阿卡波糖

二甲双胍头对头比较研究Jurgen

Hoffmann,et

al.AmJMed.1997;103:483–490.HbA1creduction(%)n=94,F/U:24W;Acarbose100mg,tidMetformin,850mg.bid2型糖尿病患者普遍合并餐后血管内皮功能受损AntonioCeriello,Diabetes

Vasc

DisRes2008;5:260–682型糖尿病患者：那格列奈vs.阿卡波糖KatoT,InoueT&NodeK.CardiovascularDiabetology2010,9:1230例患者(平均年龄68岁)随机分入3组:阿卡波糖300mg/天那格列奈270mg/天没有治疗“Cookie”混合餐试验由75g碳水化合物，25g黄油脂肪，7g蛋白质组成－总热量为553千卡分别在基线和治疗12周后测量混合餐负荷后血糖，胰岛素和血流介导的血管舒张（FMD）阿卡波糖改善血管内皮功能的比较研究那格列奈vs.阿卡波糖

血糖和胰岛素水平的变化葡萄糖(mg/dL)胰岛素(uU/ml)对照组(n=10)阿卡波糖组(n=10)那格列奈组(n=10)基线第12周KatoT,InoueT&NodeK.CardiovascularDiabetology2010,9:12*p<0.05,**p<0.01,***P<0.001基线vs

第12周阿卡波糖有效改善2型糖尿病患者餐后内皮功能（可能部分不依赖于降糖作用）(N=10)(N=10)(N=10)餐后FMD*下降百分比(%)*FMD：血流介导的血管舒张功能P<0.00001P<0.05P<0.05KatoT,etal.Cardiovasc

Diabetol.2010Mar24;9:12同样干预餐后高血糖，血管内皮反应有所不同对血管内皮功能的净效应独立于降低餐后血糖以外的血管内皮功能改善作用阿卡波糖显著延缓IMT进展

（合并冠心病的新诊断2型糖尿病和IGT）KoyasuM,etal.Clin

Ther.2010Aug;32(9):1610-7.n=90，分为2组，干预随访1年内容IGT防治策略显著降低糖尿病发生风险显著降低心血管疾病发生风险2型糖尿病患者早期的治疗策略阿卡波糖在新版指南的地位：一线起始、全程推荐阿卡波糖着眼餐后，有效降低FPG和HbA1c改善血糖波动,改善血管内皮功能2型糖尿病患者联合治疗的治疗策略阿卡波糖适合和任何降糖药物联合使用联合全程推荐随病程进展，联合用药不可避免（以促泌剂为例）DefronzoRA.Diabetes.2009;58(4):773-95糖尿病血糖异常的自然病程

起之以波动振幅增大，继而基线不断抬升MonnierL,etal.DiabetesCare30:263-269,200715141312111098765024681012141618202224早餐‘黎明’时期A1C(%)葡萄糖水平(mmol/L)午夜后早餐后9.08.07.06.5/<6.5小时(n=130)0.74.48.410.011.5病程（年）空腹高血糖＋餐后高血糖何种治疗手段？阿卡波糖独特作用机制

可与其他各类降糖药物联合使用阿卡波糖减少肝脏葡萄糖输出增加外周组织葡萄糖的吸收刺激胰岛素的释放或直接补充胰岛素双胍类、噻唑烷二酮类磺脲类、格列奈类、胰岛素阿卡波糖：高血糖基础治疗用药独特的作用机制，可以与其他各类降糖药物联合使用仅2-3%吸收入血，无显著药物交互作用单独使用不引起低血糖持续保持降糖作用，无原发或继发失效CurrMedResOpin.

2009;25(3):607-15.051015202530-1.1%-1.4%13152528mg/dl瑞格列奈阿卡波糖基线*P＜0.05VS

基线随机、双盲临床研究：103例T2DM患者接受磺脲+二甲双胍联合治疗，4周导入期后随机增加瑞格列奈（2mgtid）或阿卡波糖（100mgtid）治疗15周阿卡波糖VS.瑞格列奈HbA1cFPGPPG阿卡波糖联合治疗：降糖幅度与瑞格列奈相当阿卡波糖不直接针对改善胰岛素不足和胰岛素抵抗

但更符合病理生理需求20%10%0%-10%-20%治疗前后变化相对比例(%)30%-30%-40%瑞格列奈阿卡波糖P<0.05，vs

瑞格列奈空腹胰岛素水平HOMA-IR**22.5%-16.1%2.7%-30.1%**HOMA-IR=FPG

×FIns/22.5HOMA-IR：稳态模型胰岛素抵抗指数；FPG：空腹血糖；Fins：空腹胰岛素减少胰岛素分泌负担节约内源性胰岛素分泌不增加体重更有利于胰岛素敏感性改善DerosaG,etal.CurrMedResOpin.2009Mar;25(3):607-15.阿卡波糖与格列吡嗪控释片联合：消峰去谷0:003:006:009:0012:0016:0019:0022:00(单药治疗时间)02468101214血糖浓度(mmol/L)02468101214血糖浓度(mmol/L)0:003:006:009:0012:0016:0019:0022:00单用格列吡嗪控释片格列吡嗪控释片+阿卡波糖联合用药(联合治疗时间)BaoYQ,etal.ClinExpPharmacolPhysiol.2010Jan17.新诊断2型糖尿病，HbA1c8%阿卡波糖联合二甲双胍：消峰去谷林世铎（台湾），待发表二甲双胍单药二甲双胍+阿卡波糖50-100mg二甲双胍单药二甲双胍+格列本脲2型糖尿病，OAD

≥1种，治疗≥3月,基线HbA1C7~11%阿卡波糖联合胰岛素：消峰去谷NGRL-MAGEH-MAGEH-MAGE+Acarbose

Age(years)42±645±1247±1047±11BMI(kg/m2)25.0±1.427.1±1.726.8±1.526.8±1.5Diseaseduration(years)-6.6±2.17.2±2.57.2±2.5FPG(mmol/L)5.1±0.45.5±0.74.8±0.65.2±0.72h-PG(mmol/L)6.4±0.67.0±0.67.2±1.06.5±0.8In