乳腺癌靶向治疗新进展课件

2013-ASCO：乳腺癌靶向治疗研究进展2013-ASCO：乳腺癌靶向治疗研究进展分子靶向治疗在乳腺癌各期治疗中的地位新辅助治疗辅助治疗早期或部分局部晚期(可手术)姑息/挽救性治疗放疗内分泌治疗化疗+靶向治疗放疗内分泌治疗化疗+靶向治疗晚期(复发或转移)手术放疗内分泌治疗化疗+靶向治疗一线/二线/三线分子靶向治疗在乳腺癌各期治疗中的地位新辅助治疗辅助治疗早期或乳腺癌治疗及研究的热门分子靶点Cellgrowth,proliferation,survival,metastasis,angiogenesisAkt/PKBmTORS6K1PI3K拉帕替尼依维莫司

EGFRHER24E-BP1elF-4EProteinSynthesis帕妥珠单抗PTENVEGFR贝伐单抗(撤市)VEGFpppppppp曲妥珠单抗CyclinDCDK4/6MAPKCellCyclePARPDNAdamageApoptosisppIGFRT-DM1

乳腺癌治疗及研究的热门分子靶点Cellgrowth,prCONTENT抗Her-2靶向治疗临床研究进展PI3K-Akt-mTor信号通路抑制剂临床研究进展CDK4/6抑制剂的临床研究进展PARP抑制剂的临床研究进展VEGFR抗血管生成信号通路的临床研究进展IGFR及EGFR抑制剂的临床研究进展CONTENT抗Her-2靶向治疗临床研究进展CALGB40601：紫杉醇和曲妥珠单抗±拉帕替尼

新辅助治疗HER2+乳腺癌III期研究临床及转化研究结果wT=紫杉醇q1w，H=曲妥珠单抗，L=拉帕替尼CareyLA,etal.2013ASCOAbstract500.临床II-III期HER2+RwT+H+Lx16周wT+Hx16周wT+Lx16周手术建议：密集剂量AC→Hx34周组织学研究组织学研究除T4外主要终点：验证THL方案的乳腺pCR率是否比TH方案高20%次要终点：乳腺+腋窝pCR，毒性，RFS，OS，biomarker研究

CALGB40601：紫杉醇和曲妥珠单抗±拉帕替尼

新辅助CALGB40601：乳腺pCR100%80%60%40%20%0%56%46%37%THLTHTL(n=116)(n=118)(n=62)THLvs.TH:P=0.12THvs.TL:P=0.12pCRCareyLA,etal.2013ASCOAbstract500.CALGB40601：乳腺pCR100%80%60%40%CALGB40601：HR状态与乳腺pCR100%80%60%40%20%0%42%THL(69)TH(69)TL(35)HR+(n=173)HR-(n=123)39%31%77%55%37%THL(47)TH(49)TL(35)pCRCareyLA,etal.2013ASCOAbstract500.CALGB40601：HR状态与乳腺pCR100%80%6CALGB40601：HR状态与乳腺/腋窝pCR70%60%50%40%30%0%52%THLTHTL总体(n=296)43%29%20%10%HR+(n=173)HR-(n=123)THLTHTLTHLTHTL42%38%29%66%51%30%pCRCareyLA,etal.2013ASCOAbstract500.CALGB40601：HR状态与乳腺/腋窝pCR70%60CALGB40601与其他研究比较：乳腺pCRN化疗HER2Rx持续时间pCRC40601117wPH1646%118wPHL56%NeoSPHERE107DH1229%107DHP46%*107无HP17%B-41176AC-wPH1653%165AC-wPHL62%NeoALTTO149wPH1830%152wPHL(化疗12例)51%**统计显著性AC=多柔比星/环磷酰胺；wP=紫杉醇q1w，D=多西他赛；H=曲妥珠单抗，L=拉帕替尼，P=帕妥珠单抗CareyLA,etal.2013ASCOAbstract500.CALGB40601与其他研究比较：乳腺pCRN化疗HERCALGB40601：不同治疗组不同固有亚型的pCRCareyLA,etal.2013ASCOAbstract500.100%80%60%40%20%0%50%THL(6)TH(4)Basal-like(n=11)25%89%THL(19)TH(15)HER2-E(n=52)80%TH(18)56%40%THL(20)TH(25)LumA(n=51)32%35%THL(17)TH(12)LumB(n=35)25%pCRCALGB40601：不同治疗组不同固有亚型的pCRCarC40601研究结论在16周TH的基础上增加拉帕替尼没有达到预设显著提高pCR的主要终点HR阴性人群的pCR率高于HR阳性人群对乳腺癌固有亚型进行的探索性分析显示：HER2阳性乳腺癌在分子学上存在异质性不同固有亚型对抗HER2药物的敏感程度不同，HER2富集型的pCR率最高CareyLA,etal.2013ASCOAbstract500.C40601研究结论在16周TH的基础上增加拉帕替尼没有达到HERA：8年长期随访评估曲妥珠治疗相关心脏事件HERA试验(HERceptinAdjuvant)，是一个由由国际乳腺组织(BIG)实施进行的国际性多中心随机开放对照临床试验，比较HER2阳性早期乳腺癌患者在接受标准辅助/新辅助化疗或以上两种方法联合治疗后，使用曲妥珠单抗治疗1和2年与观察组的效果有效性结果表明，化疗后辅助曲妥珠单抗治疗1年与观察组相比，在DFS及OS终点指标均有获益安全性数据表明，心功能不全不良事件是曲妥珠治疗的主要不良事件，大部分事件似乎可逆缺乏曲妥珠单抗辅助治疗对心脏功能长期影响的评价数据DeAzambujaE,etal.2013ASCOAbstract525.背景:HERA：8年长期随访评估曲妥珠治疗相关心脏事件HERA试验HERA：8年长期随访评估曲妥珠治疗相关心脏事件小结1年(n=1682)2年(n=1673)观察(n=1744)心脏事件导致曲妥珠治疗中止5.2%9.4%心脏事件相关死亡0(0%)3(0.2%)2(0.1%)严重充血性心力衰竭(CHF)114(0.8%)13(0.8%)0(0%)确诊的LVEF下降269(4.1%)120(7.2%)15(0.9%)严重CHF恢复371.4%中位至CHF恢复时间9.7m确认LVEF降低的恢复381.2%87.5%中位至确认LVEF降低恢复时间6.3m8.3m1.美国纽约心脏病学会分级(NYHA)III或IV级；2.LVEF至少<50%，且较基线射血分数至少下降10%，重复评估确诊3.连续两次评估LVEF>50%；*观察组心脏事件仅记录了选择性交叉至曲妥珠单抗组前报告的心脏事件 DeAzambujaE,etal.2013ASCOAbstract525.HERA：8年长期随访评估曲妥珠治疗相关心脏事件小结1年(HERA：不同组别的任何累积心脏事件发生概率036721080.000.050.100.15时间(月)概率观察(n=1744)曲妥珠单抗1年(n=1682)曲妥珠单抗2年(n=1673)DeAzambujaE,etal.2013ASCOAbstract525.HERA：不同组别的任何累积心脏事件发生概率03672108HERA：研究结论中位随访8年的长期评估结果显示放化疗后给予曲妥珠单抗治疗后的心脏事件发生概率相对较低曲妥珠单抗治疗后患者的大多数心脏事件可逆对于心脏功能储备良好的患者，只要符合用药指证，应尽可能让患者接受曲妥珠单抗辅助治疗在曲妥珠单抗治疗期间，应监测心脏功能DeAzambujaE,etal.2013ASCOAbstract525.HERA：研究结论中位随访8年的长期评估结果显示放化疗后给予HER2+乳腺癌完成常规(新)辅助抗HER2治疗后

曲妥珠单抗再治疗的疗效评估背景：抗HER2的靶向治疗已经显著改变了HER2+乳腺癌患者的预后曲妥珠单抗是HER2+

EBC和MBC的标准治疗曲妥珠单抗的抗HER2再治疗是复发/转移性乳腺癌的治疗选择，但在日常临床实践中再次给予曲妥珠单抗的数据很有限本研究的主要目的是评估既往已经接受过(新)辅助抗HER2治疗的局部复发和/或转移性乳腺癌患者再次接受曲妥珠单抗治疗的疗效情况HankerLC,etal.2013ASCOAbstract602.HER2+乳腺癌完成常规(新)辅助抗HER2治疗后

曲妥珠单研究方案初诊手术治疗原发肿瘤首次复发/远处转移的诊断随访曲妥珠单抗再次治疗(新)辅助抗HER2治疗患者入组病史随访记录治疗记录详细记录复治直至治疗中止、肿瘤进展，或最长1年记录最多4年的每6个月的随访信息，包括进一步姑息治疗HankerLC,etal.2013ASCOAbstract602.研究方案初诊手术治疗首次复发随访曲妥珠单抗(新)辅助患者入组基线特征总数TT+CTT+HTT+CT+HT总数(n)174201042624中位年龄岁(范围)56.0(22-85)59.7(40-85)57.7(33-83)48.8(31-75)52.6(22-77)年龄>65岁(%)27.6%30.0%30.8%26.9%12.5%激素受体状态(n)172191042524ER+和/或PR+(%)53.5%31.6%38.5%96%91.7%ER和PR阴性(%)46.5%68.4%61.5%4%8.3%HankerLC,etal.2013ASCOAbstract602.基线特征总数TT+CTT+HTT+CT+HT总数(n)1研究结果中位随访21.3个月再次给药后的中位PFS：10.1个月(N=141)局部复发

vs.转移性：23.7vs.8.3个月内脏转移vs.无内脏转移：8.0

vs.10.1个月HR+vs.HR-：10.9vs.9.4个月HR+亚组的PFST单药：8.3个月CT/HT+T：9.0个月HT+T：13.1个月CT+HT+T：17.6个月HankerLC,etal.2013ASCOAbstract602.T=曲妥珠单抗；CT=化疗；HT=内分泌治疗研究结果中位随访21.3个月HankerLC,etal结论：研究证明在临床实践中，对于MBC和/或局部复发乳腺癌患者，继续使用曲妥珠单抗联合化疗、内分泌治疗或单药仍然有效曲妥珠单抗联合化疗(内分泌治疗)是再次治疗时最常用的方案(73.6%)最常联合的化疗是：紫杉类40.6%长春瑞滨18.0%卡培他滨15.6%局部复发乳腺癌患者再次曲妥珠单抗联合治疗后的预后最好(n=33)HR+患者接受化疗联合内分泌治疗和曲妥珠单抗时的PFS最长全组ORR达到37.4%*，仅局部晚期疾病患者的缓解率最高(45.5%)一线曲妥珠单抗联合紫杉类的关键性研究中，近期公布的数据表明，曲妥珠单抗再治疗的获益与本研究结果相似(总体PFS10.1个月)HankerLC,etal.2013ASCOAbstract602.*16.1%的患者缺少疗效评价数据HER2+乳腺癌完成常规(新)辅助抗HER2治疗后

曲妥珠单抗再治疗的疗效评估结论：HankerLC,etal.2013ASCOHER2+MBC的二线治疗：曲妥珠单抗持续治疗

还是拉帕替尼？－一项回顾性的数据研究背景：曲妥珠单抗一线治疗进展后的HER2+MBC可通过继续接受曲妥珠单抗或换用拉帕替尼来达到抑制HER2信号传导通路的作用自2010年1月起，两个药物都进入了以色列国家医保目录，然而二线治疗时持续曲妥珠单抗与换用拉帕替尼的疗效孰优孰劣尚未可知目的：对真实临床实践中持续曲妥珠单抗与换用拉帕替尼二线治疗HER2+MBC的疗效进行回顾性分析YerushalmiR,etal.2013ASCOAbstract639.HER2+MBC的二线治疗：曲妥珠单抗持续治疗

还是拉帕替基线特征二线治疗拉帕替尼(n=30)曲妥珠单抗(n=46)P值患者年龄(岁)60.83±13.1563.91±12.670.311Charlson’s合并疾病评分4.8±3.594.85±3.200.952目前IV期10(33.3%)22(47.8%)0.211全身治疗辅助曲妥珠单抗10(33.3%)6(13.0%)<0.05内分泌治疗(任何疾病分期)9(30.0%)29(63.0%)<0.01YerushalmiR,etal.2013ASCOAbstract639.基线特征二线治疗拉帕替尼(n=30)曲妥珠单抗(n=46OS&PFS拉帕替尼中位(95%CI)曲妥珠单抗中位(95%CI)Log-RankP未校正HR(95%CI)P值OS10.0±1.4(7.3-12.7)NR<0.012.35(1.3-4.4)<0.01PFS5.0±0.8(3.5-6.5)7.0±1.4(4.2-9.8)0.0991.5(0.9-2.5)0.1190.003660841080.60.8时间(月)OS曲妥珠单抗拉帕替尼HR(95%CI)=1.402(0.68-2.88);P=0.357YerushalmiR,etal.2013ASCOAbstract639.本回顾性分析中期结果提示进展后持续曲妥珠单抗或换用拉帕替尼二线治疗HER2+MBC的PFS与OS无统计学显著性差异，但曲妥珠单抗的生存有获益趋势，需要继续随访OS&PFS拉帕替尼曲妥珠单抗Log-Rank未校正HRCONTENT抗Her-2靶向治疗临床研究进展PI3K-Akt-mTor信号通路抑制剂临床研究进展CDK4/6抑制剂的临床研究进展PARP抑制剂的临床研究进展VEGFR抗血管生成信号通路的临床研究进展IGFR及EGFR抑制剂的临床研究进展CONTENT抗Her-2靶向治疗临床研究进展内分泌耐药乳腺癌

信号转导通路与ER信号传导的交叉对话Villarreal-GarzaC,etal.AnnOncol2012;23:2526-2535.乳腺癌内分泌治疗主要通过ER/PR起作用ER信号通路和其他信号传导通路间的crosstalk是引起内分泌治疗耐药的重要原因因此，阻断和ER有crosstalk的信号传导通路是解决内分泌治疗耐药的理想方案Pi3k-Akt–mTOR是其中的一条重要通路RasRafMekErkPi3KAkTS6K14E-BP1IRS1/2PPERERPTENERERPmTOR1mTOR2Eif4E-F-GPP雌激素生长因子生长因子受体血浆细胞膜细胞浆ER靶向基因转录核非核的/非基因组的核的/基因组的内分泌耐药乳腺癌

信号转导通路与ER信号传导的交叉对话Vil氟维司群+依维莫司治疗经AI治疗失败后的

ER+MBC的II期研究主要终点：至进展时间(TTP)次要终点：安全性缓解率生物标志物分析基线特征中位年龄(岁)54既往治疗：TAM/化疗/多次AI(%)81/71/23最常见的疾病部位：骨/肝/肺(%)84/62/55`MassarwehSA,etal.2013ASCOAbstract541.绝经后ER+6个月内AI失败PS0-2可测量/可评估足够的器官功能N=33*PD或毒性4周氟维司群500mgIM,d1;250mgd14,28;q28d+依维莫司10mg/d,po活检活检*共31例患者纳入分析氟维司群+依维莫司治疗经AI治疗失败后的

ER+MBC的IIMassarwehSA,etal.2013ASCOAbstract541.1.00.20.00510152025TTP时间(月)中位TTP=7.4个月氟维司群+依维莫司治疗经AI治疗失败后的

ER+MBC的II期研究：TTP结论：氟维司群联合依维莫司治疗AI失败的ER+MBC患者安全有效，期待更大样本的研究结果MassarwehSA,etal.2013ASCO依维莫司联合内分泌药物治疗EBC/MBC的研究研究期别治疗分组患者特征主要结果II·既往未经治疗的绝经后妇女新辅助治疗ER+BCORREVE+LET:68.1%(95%CI:60.3-75.9)LET:59.1%(95%CI:50.7-67.5)(P=0.062)II(TAMRAD)EVE+TAMvs.TAM绝经后妇女HR+,HER2-,mBC，既往AI治疗后PDCBREVE+TAM:61%(95%CI:47.0-74.0)TAM:42%(95%CI:29.0-56.0)(P=0.045)mTTPEVE+TAM:8.6个月(95%CI:5.9-13.9)TAM:4.5个月(95%CI:3.6-8.7)(P=0.002)进展风险降低46%(HR=0.54;95%CI:0.36-0.81)EVE+TAMvs.TAM死亡风险降低55%(HR=0.45;95%CI=0.24-0.81)EVE+TAMvs.TAMIII期(BOLERO-2)EVE+EXEvs.EXE绝经后妇女HR-,ABC，既往NSAIs,LET或ANA治疗后PD中位PFS(本地和中心评价)EVE+EXE:7.8个月和11.0个月EXE:3.2个月和4.1个月(HR=0.45;95%CI:0.38-0.54;和HR=0.38;95%CI:0.31-0.48)(两者P<0.0001)EjlertsenB,etal.2013ASCOAbstractTPS660.依维莫司联合内分泌药物治疗EBC/MBC的研究研究期别治疗分依维莫司+依西美坦vs.依维莫司或卡培他滨单药

治疗HR+/HER2-ABC的II期研究：BOLERO-6募集工作起始：2013年第一季度预期研究完成时间：2015年第一季度EjlertsenB,etal.2013ASCOAbstractTPS660.EVE：依维莫司10mg/d；EXE：依西美坦25mg/d；卡培他滨：1,250mg/m2,bid×14d,q3w关键的次要终点：PFS(EVE+EXEvs.卡培他滨)其他次要终点：OSORR临床获益率安全性生活质量患者对治疗的满意度研究设计：多中心、开放性、随机、3组、II期研究EVE+EXEHR+/HER2-绝经后ABCECOGPS≤2阿那曲唑或来曲唑进展N=300PD分层因素：存在内脏疾病EVE卡培他滨R主要终点：PFS*(EVE+EXEvs.EVE)*基于RECIST1.1依维莫司+依西美坦vs.依维莫司或卡培他滨单药

治疗HRBOLERO-4：依维莫司联合来曲唑

治疗ER+/HER2-MBC的多中心开放II期研究签署知情同意书患者符合所有入组标准，排除标准中的患者不得入组依维莫司(10mg/天po)+来曲唑(2.5mg/天po)依维莫司(10mg/天po)+依西美坦(25mg/天po)治疗直至PD、发生不可耐受毒性、或退出知情同意PFS (一线&二线)CBRORROS安全性疾病进展筛查入组一线治疗二线治疗随访/生存口炎管理%评价口腔炎患者0.5mg/5ml地塞米松口服液(10mLtid)SOC机构指导方针GradisharWJ,etal.2013ASCOAbstractTPS661.BOLERO-4：依维莫司联合来曲唑

治疗ER+/HER2-BOLERO-4：研究终点主要终点：一线PFS(MBC)从接受一线治疗至首次记录到疾病进展(RECISTv1.0)或发生由于任何原因导致的死亡事件的时间(当地研究者评估)次要终点：一线ORR/CBR(RECISTv1.0，当地研究者评估)二线PFS从接受二线治疗至首次记录到疾病进展(RECISTv1.0)或发生由于任何原因导致的死亡事件的时间(当地研究者评估)二线CBR安全性(一线与二线)OS(自一线治疗至任何原因导致的死亡事件的时间)口腔炎的严重程度和持续时间(OSDQ)GradisharWJ,etal.2013ASCOAbstractTPS661.该研究结果将为依维莫司联合来曲唑一线治疗的有效性提供重要信息将为一线疾病进展后持续依维莫司治疗的疗效带来启示将有助于我们了解地塞米松口服灌洗剂治疗口腔炎的有效性BOLERO-4：研究终点主要终点：一线PFS(MBC)GCONTENT抗Her-2靶向治疗临床研究进展PI3K-Akt-mTor信号通路抑制剂临床研究进展CDK4/6抑制剂的临床研究进展PARP抑制剂的临床研究进展VEGFR抗血管生成信号通路的临床研究进展IGFR及EGFR抑制剂的临床研究进展CONTENT抗Her-2靶向治疗临床研究进展TRIO-18：来曲唑PD0332991*一线治疗

ER+/HER2-晚期乳腺癌的随机II期研究结果分层因素：疾病部位(内脏vs.骨vs.其他)无病间期(辅助治疗结束至复发时间>12vs.12个月或初始为晚期疾病)主要终点：PFS统计学：期望得到中位PFS从9个月延长到13.5个月FinnRS,etal.2012SABCSAbstractS1-6.*细胞周期蛋白依赖型激酶(CDK)4/6抑制剂ER+,HER2-CCND1扩增和/或p16缺失乳腺癌(N=99)PD0332991125mgqd+来曲唑2.5mgqd来曲唑2.5mgqdRER+,HER2-乳腺癌(N=66)PD0332991125mgqd+来曲唑2.5mgqd来曲唑2.5mgqdR第一部分第二部分TRIO-18：来曲唑PD0332991*一线治疗

ER+TRIO-18：主要终点－PFS00.81.00481216202428PD991+来曲唑(n=84)：中位26.1个月来曲唑(n=81)：中位7.5个月HR=0.3795%CI=0.21-0.63P<0.001时间(月)PFSFinnRS,etal.2012SABCSAbstractS1-6.TRIO-18：主要终点－PFS00.81比较Palbociclib(PD-0332991)联合来曲唑与

来曲唑联合安慰剂治疗既往未接受任何针对晚期疾病的

绝经后ER+/HER2-ABC的多中心随机双盲III期研究绝经后妇女，年龄≥18岁局部复发或转移性，ER+/HER2-晚期乳腺癌既往未接受针对晚期疾病的全身治疗(N=450)随机2:1分层因素：疾病部位(内脏vs.非内脏)无疾病间期(原发转移，≤12个月，>12个月)既往抗肿瘤治疗(内分泌vs.无内分泌治疗)Palbociclib(125mgQD21天服药，7天休息)+来曲唑(2.5mg/天)安慰剂(21天服药，7天休息)+来曲唑(2.5mg/天)疾病评价每12周±7天，从随机之日开始；重复骨扫描每24周±7天，从随机之日开始FinRS,etal.2013ASCOAbstractTPS652.比较Palbociclib(PD-0332991)联合来曲唑主要终点：PFS次要终点：OS，ORR，DOR，DCR，安全性额外评估Palbociclib的药代动力学和药效学特点可能与治疗耐药/敏感相关的生物标志物治疗对健康相关生活质量的影响(患者的感受)FinRS,etal.2013ASCOAbstractTPS652.比较Palbociclib(PD-0332991)联合来曲唑与

来曲唑联合安慰剂治疗既往未接受任何针对晚期疾病的

绝经后ER+/HER2-ABC的多中心随机双盲III期研究主要终点：PFSFinRS,etal.2013ASCONTENT抗Her-2靶向治疗临床研究进展PI3K-Akt-mTor信号通路抑制剂临床研究进展CDK4/6抑制剂的临床研究进展PARP抑制剂的临床研究进展VEGFR抗血管生成信号通路的临床研究进展IGFR及EGFR抑制剂的临床研究进展CONTENT抗Her-2靶向治疗临床研究进展CombinationofplatinumwithPARPagentsBiparscience.CombinationofplatinumwithPTelliML,etal.2013ASCOAbstract1003.1003：PrECOG0105－吉西他滨/卡铂+Iniparib新辅助治疗TNBC与BRCA1/2突变BCII期研究最终结果主要终点：pCR(乳腺+腋窝无残留)主要分析包括接受6周期治疗的ITT人群如果pCRD90%CI下限超过25%则认为研究成功次要终点：影像学缓解(MRI)、保乳率、安全性、疗效与基因表达和基因拷贝数的相关性Iniparib是一种PARP1抑制剂新诊断I-IIIA期(T1cmMRI)TN(ER/PR5%)或BRCA1/2突变卡铂AUC2d1,8卡培他滨1000mg/m2d1,8Iniparib5.6mg/kgd1,4,8,11q21d×6(n=80)根治性手术评估病理学缓解TelliML,etal.2013ASCOAbs1003：PrECOG0105－pCRTelliML,etal.2013ASCOAbstract1003.病理学缓解(N=80)所有患者N=80BRCA1/2野生型N=61BRCA1/2突变型N=19TN&BRCA1/2突变型N=16pCR[RCB0];n(%)29(36%)20(33%)9(47%)9(56%)90%CI27-4623-4427-6833-77RCB0/1;n(%)45(56%)31(51%)14(74%)12(75%)90%CI46-6640-6252-8952-91*1例BRCA1携带者为双侧TNBC并在双侧乳腺都获得pCR结论：研究达到ITT人群中pCR36%(90%CI27%-46%)的主要终点基于本研究中非随机的属性，无法评估Iniparib治疗的相对贡献1003：PrECOG0105－pCRTelliML,SomloG,etal.2013ASCOAbstract1024.ABT-888+卡铂治疗BRCA相关BC的疗效ABT-888(IVeliparib)是一种PARP1抑制剂研究人群IV期可评估/可测量疾病BCBRCA1或BRCA2突变携带者既往未接受铂类治疗允许入组控制良好的CNS转移KPS70%肌酐清除率70mL/分既往存在周围神经毒性1级给药方案卡铂d1ABT-888bidd1q21d剂量水平的I期临床获益剂量水平(L)L1L2L3L4L5CarbAUC65555ABT-888mg50BID50BID100BID150BID200BID治疗患者7(1人不合适)6366DLTs21003SomloG,etal.2013ASCOAbstABT-888+卡铂治疗BRCA相关BC的疗效SomloG,etal.2013ASCOAbstract1024.MTD定义为6例接受治疗的患者中在低于产生2例DLT的剂量水平下出现<=1个DLT事件的剂量DLT(N:特异性DLT数)L1－2L2－1L3－0L4－0L5－3脱水/胸腔积液/低钠血症G3(1)血小板减少(PLT)G4(1)G4(1)G3(1)G4(1)粒细胞减少(ANC)和PLTG4ANC与G3PLT(1)可评估毒性事件76366可评估治疗疗效66365前三周期减量/延迟(%)10050678367完全缓解CR部分缓解PR缓解率RR临床获益CB(%)1(17)3(50)4(67)4(67)1(17)3(50)4(67)5(83)0(0)1(33)1(33)3(100)1(17)3(50)4(67)6(83)1(17)2(33)3(50)3(50)周期数/TTP9(1-15)10(1-12)12(9-15)9.5+(4-12+)7.5(1-16)ABT-888+卡铂治疗BRCA相关BC的疗效SomloG1024：Veliparib+卡铂治疗BRCA相关BC的疗效结论：该联合方案的MTD为卡铂AUC5与ABT-888150mg/dbid，取得令人鼓舞的疗效全组RR：57%(16/28)可评估患者中确认的缓解：54%(14/26)尽管对血细胞减少存有顾虑，中位9个周期(1-16)的治疗提示该联合方案耐受性良好，71%的临床获益率提示值得进一步研究该联合方案在比较卡铂联合ABT-888与ABT-888单药前，一项评估ABT-888单药治疗BRCA1和BRCA2携带者的平行II期研究正在进行之中SomloG,etal.2013ASCOAbstract1024.1024：Veliparib+卡铂治疗BRCA相关BC的疗效大型TNBC登记前瞻性评估BRCA突变186例I-III期TNBCSharmaP,etal.2013ASCOAbstract1026.总体：14.3%特征N=186诊断时中位年龄(范围)(岁)54(24-84)诊断时绝经状态

绝经前/围绝经期

绝经后77(42%)108(58%)种族

高加索裔

非洲美裔

亚裔

其他151(81%)26(14%)2(1.1%)6(3.2%)德系犹太人

西班牙裔2(1.1%)5(2.7%)淋巴结状态：阴性/阳性124(66%)/53(28%)分期：I/IIIII68(36%)/98(52%)/18(10%)任何BC/OC家族史：是/否112(60%)/74(40%)任何明确BC/OC家族史：是/否65(35%)/121(65%)大型TNBC登记前瞻性评估BRCA突变186例I-III期T大型TNBC登记前瞻性评估BRCA突变SharmaP,etal.2013ASCOAbstract1026.*1例有害BRCA2突变患者诊断为TNBC时为62岁，但是之前<60岁时的诊断为ER+特征N=185有害突变患者有害突变发生率%,(95%CI)诊断时年龄(岁)≤5051-60≥6175(40%)69(37%)42(23%)1781*23%(13%-32%)12%(4%-20%)2.0%(0%-8%)任何BC/OC家族史

是否112(60%)74(40%)23320.5%(13%-29%)4.1%(0%-9%)明显家族史

是否65(35%)121(65%)20630.8%(20%-43%)5.0%(1%-9%)满足NCCN指南的HBOC检测

是

否160(86%)26(14%)26017%(11%-22%)0大型TNBC登记前瞻性评估BRCA突变SharmaP,e诊断时年龄和家族史与BRCA突变发生率的关系SharmaP,etal.2013ASCOAbstract1026.100806040203040605070200无明显家族史有明显家族史未对明显家族史进行调整诊断年龄发生率(%)诊断时年龄和家族史与BRCA突变发生率的关系SharmaP11024：Olaparib单药治疗BRCA1/2突变的

晚期肿瘤：一项开放性II期研究－研究方法Olaparib400mgbid连续给药主要入组标准：18岁晚期/转移性恶性实体瘤标准治疗难治性确认或疑似gBRCA1/2突变肿瘤类型包括但不限于卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌主要终点：肿瘤缓解情况(RECISTv1.1)KaufmanB,etal.2013ASCOAbstract11024.卵巢癌明确进展或复发疾病不适合接受更多含铂治疗乳腺癌既往至少3次化疗失败(不包括内分泌治疗)HR+患者既往内分泌治疗失败HER2+患者既往曲妥珠单抗治疗失败胰腺癌晚期疾病吉西他滨治疗失败或不适合接受吉西他滨治疗前列腺癌晚期疾病吉西他滨治疗失败或不适合接受吉西他滨治疗次要终点：ORR、OS、缓解持续时间、DCR、安全性与耐受性患者接受Olaparib治疗直至PD11024：Olaparib单药治疗BRCA1/2突变的

晚11024：Olaparib单药治疗BRCA1/2突变的

晚期肿瘤：一项开放性II期研究－研究方法KaufmanB,etal.2013ASCOAbstract11024.肿瘤类型总计(n=298)特征卵巢癌(n=193)乳腺癌(n=62)胰腺癌(n=23)前列腺癌(n=8)其他(n=12)中位年龄(范围)，岁57(29-79)48(29-73)58(43-73)71(51-77)56(36-74)56(29-79)女性n(%)193(100)61(98.4)10(43.5)0(0)8(66.7)272(91.3)ECOG状态，n(%)0113(58.5)32(51.6)11(47.8)1(12.5)6(50.0)163(54.7)169(35.8)27(43.5)9(39.1)4(50.0)6(50.0)115(38.6)

210(5.2)3(4.8)3(13.0)3(37.5)019(6.4)BRCA状态，n(%)

BRCA1突变148(76.7)37(59.7)5(21.7)1(12.5)7(58.3)198(66.4)

BRCA2突变44(22.8)25(40.3)17(73.9)7(87.5)5(41.7)98(32.9)BRCA1和BRCA2突变1(0.5)01(4.3)002(0.7)中位既往针对晚期肿瘤的治疗数(SD)4.7(2.5)5.9(2.5)2.0(1.7)3.7(2.7)3.2(1.6)4.6(2.6)基线时病灶可测量n（%)167(86.5)58(93.5)23(100)7(87.5)11(91.7)266(89.3)11024：Olaparib单药治疗BRCA1/2突变的

晚11024：Olaparib单药治疗BRCA1/2突变的

晚期肿瘤：一项开放性II期研究－研究结果(1)KaufmanB,etal.2013ASCOAbstract11024.疗效状态肿瘤类型总计(n=298)n(%)卵巢癌(n=193)乳腺癌(n=62)胰腺癌(n=23)前列腺癌(n=8)其他(n=12)肿瘤缓解率60(31.1)8(12.9)5(21.7)4(50.0)1(8.3)78(26.2)CR6(3.1)01(4.3)007(2.3)

PR54(28)8(13)4(17)4(50)1(8.3)71(23.6)SD≥8周78(40)29(47)8(35)2(25)7(58)124(42)SD64(33)22(36)5(22)2(25)6(50)99(33)

未证实的PR12(6)7(11)3(13)01(8.3)23(8)PD41(21)23(37)9(39)2(25)3(25)78(26)RECIST进展33(17)16(26)6(26)1(13)3(25)59(20)早期死亡8(4)7(11)3(13)1(13)019(6)不可评估14(7)2(3)1(4)01(8.3)18(6)未随访评估12(6)2(3)1(4)0015(5)

SD<8周2(1)0001(8.3)3(1)16周DCR(%)5837.147.862.5NR-中位缓解持续(天)225204134327NR208中位至缓解出现(天)56.554.5113.054.5NR56.0全组ORR：29.3%(78/266)11024：Olaparib单药治疗BRCA1/2突变的

晚11024：Olaparib单药治疗BRCA1/2突变的

晚期肿瘤：一项开放性II期研究－研究结果(2)KaufmanB,etal.2013ASCOAbstract11024.肿瘤类型总计突变缓解状态卵巢癌乳腺癌胰腺癌前列腺癌其他BRCA1缓解(%)44(29.7)5(13.5)1(20.0)1(100)1(14.3)52(26.3)未缓解(%)104(70.3)32(86.5)4(80.0)06(85.7)146(73.7)BRCA2缓解(%)16(36.4)3(12.0)4(23.5)3(42.9)026(26.5)未缓解(%)28(63.6)22(88.0)13(76.5)4(57.1)5(100)72(73.5)BRCA1和BRCA2缓解(%)000000未缓解(%)1(100)01(100)002(100)11024：Olaparib单药治疗BRCA1/2突变的

晚11024：Olaparib单药治疗BRCA1/2突变的

晚期肿瘤：一项开放性II期研究－PFSKaufmanB,etal.2013ASCOAbstract11024.00.81.00369121518212427卵巢癌中位PFS：7.0个月6个月PFS：54.6%乳腺癌中位PFS：3.7个月6个月PFS：29.0%胰腺癌中位PFS：4.6个月6个月PFS：36.4%前列腺癌中位PFS：7.2个月6个月PFS：62.5%时间(月)PFS11024：Olaparib单药治疗BRCA1/2突变的

晚11024：Olaparib单药治疗BRCA1/2突变的

晚期肿瘤：一项开放性II期研究－OSKaufmanB,etal.2013ASCOAbstract11024.

Olaparib平均治疗持续时间166.5天在数据截止时仍然有33例患者接受治疗卵巢癌中位OS：16.6个月12个月OS：64.4%乳腺癌中位OS：11.0个月12个月OS：44.7%胰腺癌中位OS：9.8个月12个月OS：40.9%前列腺癌中位OS：18.4个月12个月OS：50.0%00.81.00369121518212427时间(月)OS11024：Olaparib单药治疗BRCA1/2突变的

晚11024：Olaparib单药治疗BRCA1/2突变的

晚期肿瘤：一项开放性II期研究－不良事件KaufmanB,etal.2013ASCOAbstract11024.肿瘤类型不良事件卵巢癌(n=193)乳腺癌(n=62)胰腺癌(n=23)前列腺癌(n=8)其他(n=12)总计(n=298)(%)任何≥3级任何≥3级任何≥3级任何≥3级任何≥3级任何≥3级乏力4.873.913.073.913.012.5059.16.4恶心61.7053.2047.8047.8037.5059.10呕吐38.92.633.91.639.11.639.14.30037.22.3贫血32.118.725.814.539.114.539.117.462.512.532.917.4腹泻29.01.617.71.630.41.630.4037.5027.21.3腹部疼痛1.630.41.630.44.30025.85.7食欲减退18.7027.4017.4017.4025.0020.80消化不良19.7014.508.708.700017.40头痛16.6022.604.304.300016.10味觉障碍20.206.504.304.300015.80SAE30.125.830.450.0NRNR11024：Olaparib单药治疗BRCA1/2突变的

晚11024：Olaparib单药治疗BRCA1/2突变的

晚期肿瘤：一项开放性II期研究－不良事件小结总体上，119例(40%)的患者需要减量3级不良事件发生率：54.4%(162/298)92例(30.9%)3级不良事件被认为与Olaparib治疗相关最常见为贫血与乏力9例患者因不良事件而死亡，其中仅1例考虑为与Olaparib治疗相关Olaparib连续治疗出现的绝大部分不良事件可管理平均治疗依从性93.7%剂量调整(包括中断和/或减量)：40.3%(120/298)减量：11.4%(34/298)KaufmanB,etal.2013ASCOAbstract11024.11024：Olaparib单药治疗BRCA1/2突变的

晚11024：Olaparib单药治疗BRCA1/2突变的

晚期肿瘤：一项开放性II期研究－结论(1)在这项开放性II期研究中，Olaparib单药(400mgbid)对既往标准治疗难治性BRCA1/2突变的晚期肿瘤患者具有明显的抗肿瘤活性在卵巢癌和乳腺癌中报告的结果与既往相关研究结果一致在前列腺癌和胰腺癌中也观察到肿瘤缓解在该组既往接受多次标准治疗的患者人群中，42%的疾病缓解率标志着额外的临床获益在所有肿瘤类型中都观察到延长的缓解持续时间，支持了“直接作用于基因学定义的靶点具有活性并且与肿瘤发生的解剖学器官无关”的假设KaufmanB,etal.2013ASCOAbstract11024.11024：Olaparib单药治疗BRCA1/2突变的

晚11024：Olaparib单药治疗BRCA1/2突变的

晚期肿瘤：一项开放性II期研究－结论(2)在该组既往接受过多次治疗的人群中，Olaparib的毒性与既往单药研究报告一致，只有贫血发生率略高增加的贫血发生率可能与研究人群更长的肿瘤病史、更多的既往接受化疗次数、更多的医疗记录和更多的癌症相关合并疾病数相关在Olaparib单药治疗BRCA1/2突变肿瘤患者研究中观察到的数据令人鼓舞，值得进一步在III期研究中予以评估KaufmanB,etal.2013ASCOAbstract11024.11024：Olaparib单药治疗BRCA1/2突变的

晚CONTENT抗Her-2靶向治疗临床研究进展PI3K-Akt-mTor信号通路抑制剂临床研究进展CDK4/6抑制剂的临床研究进展PARP抑制剂的临床研究进展VEGFR抗血管生成信号通路的临床研究进展IGFR及EGFR抑制剂的临床研究进展CONTENT抗Her-2靶向治疗临床研究进展氟维司群联合凡德他尼治疗仅骨转移或以骨为主要转移的

HR+MBC的随机安慰剂对照II期研究：OCOGZamboney背景：氟维司群证明对他莫昔芬或AI治疗进展的患者有效研究显示在骨转移中，VEGF参与骨质溶解凡德他尼是一种针对VEGF、EGFR和RET信号传导的抑制剂ClemonsMJ,etal.2013ASCOAbstract574.注册(n=133)凡德他尼n=61安慰剂n=68随机(n=129)基线尿NTxtn=68尿NTxt下降≥30%n=37(54.4%)进展(n=58)mPFS=4.8个月死亡(n=23)12个月OS=77.8%基线尿NTxn=59尿NTxt下降≥30%n=39(66.1%)死亡(n=17)12个月OS=91.5%进展(n=53)mPFS=5.8个月NTx=N端肽氟维司群联合凡德他尼治疗仅骨转移或以骨为主要转移的

HR+OCOGZamboney：两组OS/PFS/ORR无显著差异ClemonsMJ,etal.2013ASCOAbstract574.1.00.20.00612182430361.00.20.0061218243036时间(月)PFS凡德他尼安慰剂P=0.93OS时间(月)凡德他尼安慰剂P=0.36两组ORRP=0.47NTx=N端肽OCOGZamboney：两组OS/PFS/ORR无显著差OCOGZamboney：研究结论氟维司群联合凡德他尼后未显著改善生物标志物缓解率、PFS或OS基线骨更新标志物水平是PFS和OS的预后因素在探索性分析中，基线尿NTx是凡德他尼治疗后PFS的预测因素第4周NTx变化与PFS或OS无关(既并非替代的生物标志物)ClemonsMJ,etal.2013ASCOAbstract574.NTx=N端肽OCOGZamboney：研究结论氟维司群联合凡德他尼后未InbarMJ,etal.2013ASCOAbstract1040.1040：一线含贝伐珠单抗治疗mTNBC的疗效TURANDOT研究的亚组分析HER2-阴性MBC

(N=130例TNBC)既往未接受针对MBC的化疗既往如曾接受(新)辅助化疗或放疗，需在入组随机前≥6个月前完成BEV-PAC(BEV10mg/kgd1,15+PAC90mg/m2d1,8,15q4w)(n=63)BEV-CAP(BEV15mg/kgd1+CAP1000mg/m2bidd1-14q3w)(n=67)主要终点：OS次要终点：ORRPFS安全性RInbarMJ,etal.2013ASCOAbsBEV-PAC(n=63)BEV-CAP(n=67)OS事件数，n(%)28(44)34(51)HR(95%CI)a1.33(0.80-2.19);P=0.2692调整的HR(95%CI)b1.17(0.69-1.98)1年OS，(%)(95%CI)78(68-88)63(51-75)PFS事件数，n(%)50(79)54(81)中位数，月9.05.6HR(95%CI)1.37(0.93-2.02);P=0.1078ORR，n(%)31(49)13(19)差异，%(95%CI)30(14-45)中位缓解持续(月)8.09.4HR(95%CI)0.86(0.41-1.80)1040：一线含贝伐珠单抗治疗mTNBC的疗效TURANDOT研究的亚组分析InbarMJ,etal.2013ASCOAbstract1040.a：单因素COX比例风险模型(CPHM);b：多变量CPHM，根据ECOGPS，骨转移，淋巴结和绝经状态调整治疗效果InbarMJ,etal.2013ASCOAbstract1040.BEV-PAC(n=63)BEV-CAP(n=67)OS1040：一线含贝伐珠单抗治疗mTNBC的疗效TURANDOT研究的亚组分析－PFS&OS结论：TURANDOT最高可达78%的1年生存率是TNBC中最高的报告在治疗方法有限的情况下，含贝伐珠单抗方案是一个有效的方案基于1年OS、PFS和ORR数据，贝伐珠单抗联合紫杉醇更具优势InbarMJ,etal.2013ASCOAbstract1040.1.00.2006121824时间(月)PFSBEV-PAC(n=63)：中位9.0个月BEV-CAP(n=67)：中位5.6个月HR=1.37;95%CI=0.95-2.02P=0.10781.00.20061218243036时间(月)OSBEV-PAC(n=63)：1年78%BEV-CAP(n=67)：1年63%HR=1.33;95%CI=0.80-2.19P=0.26921040：一线含贝伐珠单抗治疗mTNBC的疗效TURANDOCONTENT抗Her-2靶向治疗临床研究进展PI3K-Akt-mTor信号通路抑制剂临床研究进展CDK4/6抑制剂的临床研究进展PARP抑制剂的临床研究进展VEGFR抗血管生成信号通路的临床研究进展IGFR及EGFR抑制剂的临床研究进展CONTENT抗Her-2靶向治疗临床研究进展Dovitinib联合氟维司群治疗绝经后内分泌耐药的

HR+/HER2-乳腺癌的随机安慰剂对照II期研究背景：FGFR信号传导与靶向治疗的肿瘤逃逸越来越多的体外研究提示FGFR1扩增与过表达与内分泌耐药相关FGFR1扩增与过表达主要见于LuminalB型HR+高度增殖性疾病中HR+/HER2-和HR+/HER2+乳腺癌患者中FGFR1基因扩增发生率最高分别可达8%和5.1%除FGFR1外，也观察到其他FGF通路成员的异常在FGFR1扩增乳腺癌中，FGF3/FGF4/FGF19扩增发生率约为30%在乳腺癌样本中曾报告过FGFR2扩增AndreF,etal.2013ASCOAbstractTPS651.FGFR=成纤维细胞生长因子受体Dovitinib联合氟维司群治疗绝经后内分泌耐药的

HR+Dovitinib联合氟维司群治疗绝经后内分泌耐药的

HR+/HER2-乳腺癌的随机安慰剂对照II期研究背景：Dovitinib治疗乳腺癌在乳腺癌的临床前研究中，Dovitinib的结果令人鼓舞Dovitinib(TKI258)是一种以FGFR、VEGFR和PDGFR为靶点的口服受体酪氨酸激酶抑制剂(RTKI)，IC50=10nMDovitinib可逆转与FGF通路扩增相关的内分泌耐药Dovitinib可抑制血管生成，后者在乳腺癌发展过程中具有重要的作用在既往接受过多次治疗的FGF通路扩增*乳腺癌患者中，Dovitinib证明有抗肿瘤活性AndreF,etal.2013ASCOAbstractTPS651.FGFR=成纤维细胞生长因子受体；*FGFR1,2或配体FGF3Dovitinib联合氟维司群治疗绝经后内分泌耐药的

HR+Dovitinib联合氟维司群治疗绝经后内分泌耐药的

HR+/HER2-乳腺癌的随机安慰剂对照II期研究主要终点：PFSFGF扩增患者&所有患者次要终点ORR,DOR,OS安全性，PK参数,PS,PRO探索性终点与临床结果相关的生物标志物HER2-/HR+LA/mBC患者分子筛查n≈1000检查/随机/&分层FGF通路扩增vs未扩增及内脏疾病vs无内脏疾病氟维司群+Dovitinibn=75氟维司群+安慰剂n=7545例患者FGF扩增30例患者FGF未扩增30例患者FGF未扩增45例患者FGF扩增随访安全性随访(末次给药后30天)疗效随访(每8周)生存随访(每3个月)治疗直至PD，不可耐受毒性，死亡或其它原因的停药AndreF,etal.2013ASCOAbstractTPS651.本研究尚在进行中……Dovitinib联合氟维司群治疗绝经后内分泌耐药的

HR+总结新的分子靶点的发现及新靶向药物的开发为乳腺癌治疗提供了崭新的治疗策略，同时也为现有治疗耐药提供了新的治疗思路根据基因分型及分子表型情况，合理地使用分子靶向药物，将有可能显著提高乳腺癌的治疗效果个体化的分子靶向治疗是未来乳腺癌治疗的发展趋势总结新的分子靶点的发现及新靶向药物的开发为乳腺Thankyou!Thankyou!2013-ASCO：乳腺癌靶向治疗研究进展2013-ASCO：乳腺癌靶向治疗研究进展分子靶向治疗在乳腺癌各期治疗中的地位新辅助治疗辅助治疗早期或部分局部晚期(可手术)姑息/挽救性治疗放疗内分泌治疗化疗+靶向治疗放疗内分泌治疗化疗+靶向治疗晚期(复发或转移)手术放疗内分泌治疗化疗+靶向治疗一线/二线/三线分子靶向治疗在乳腺癌各期治疗中的地位新辅助治疗辅助治疗早期或乳腺癌治疗及研究的热门分子靶点Cellgrowth,proliferation,survival,metastasis,angiogenesisAkt/PKBmTORS6K1PI3K拉帕替尼依维莫司

EGFRHER24E-BP1elF-4EProteinSynthesis帕妥珠单抗PTENVEGFR贝伐单抗(撤市)VEGFpppppppp曲妥珠单抗CyclinDCDK4/6MAPKCellCyclePARPDNAdamageApoptosisppIGFRT-DM1

乳腺癌治疗及研究的热门分子靶点Cellgrowth,prCONTENT抗Her-2靶向治疗临床研究进展PI3K-Akt-mTor信号通路抑制剂临床研究进展CDK4/6抑制剂的临床研究进展PARP抑制剂的临床研究进展VEGFR抗血管生成信号通路的临床研究进展IGFR及EGFR抑制剂的临床研究进展CONTENT抗Her-2靶向治疗临床研究进展CALGB40601：紫杉醇和曲妥珠单抗±拉帕替尼

新辅助治疗HER2+乳腺癌III期研究临床及转化研究结果wT=紫杉醇q1w，H=曲妥珠单抗，L=拉帕替尼CareyLA,etal.2013ASCOAbstract500.临床II-III期HER2+RwT+H+Lx16周wT+Hx16周wT+Lx16周手术建议：密集剂量AC→Hx34周组织学研究组织学研究除T4外主要终点：验证THL方案的乳腺pCR率是否比TH方案高20%次要终点：乳腺+腋窝pCR，毒性，RFS，OS，biomarker研究

CALGB40601：紫杉醇和曲妥珠单抗±拉帕替尼

新辅助CALGB40601：乳腺pCR100%80%60%40%20%0%56%46%37%THLTHTL(n=116)(n=118)(n=62)THLvs.TH:P=0.12THvs.TL:P=0.12pCRCareyLA,etal.2013ASCOAbstract500.CALGB40601：乳腺pCR100%80%60%40%CALGB40601：HR状态与乳腺pCR100%80%60%40%20%0%42%THL(69)TH(69)TL(35)HR+(n=173)HR-(n=123)39%31%77%55%37%THL(47)TH(49)TL(35)pCRCareyLA,etal.2013ASCOAbstract500.CALGB40601：HR状态与乳腺pCR100%80%6CALGB40601：HR状态与乳腺/腋窝pCR70%60%50%40%30%0%52%THLTHTL总体(n=296)43%29%20%10%HR+(n=173)HR-(n=123)THLTHTLTHLTHTL42%38%29%66%51%30%pCRCareyLA,etal.2013ASCOAbstract500.CALGB40601：HR状态与乳腺/腋窝pCR70%60CALGB40601与其他研究比较：乳腺