肺癌治疗进展实习

肺癌的治疗及进展一、肺癌的常规治疗肺癌治疗的思维决策是先进行肺癌的生物学分类，比如通过病理学证实是小细胞肺癌，还是非小细胞肺癌，再根据临床资料作肺癌的分期，然后根据指南指导对肺癌制定治疗方案。治疗结束后，要安排随访计划。（一）非小细胞肺癌的治疗.治疗概况（1）肿瘤局限：这种主要是相对早期的肺癌，要争取做手术治疗。（2）肿瘤范围较大：手术比较困难，可以采取化疗和放疗，甚至于放化疗联合治疗。（3）晚期肿瘤：主要进行化疗，一些特殊类型的腺癌可以考虑分子靶向治疗。.I期和II期I期和II期主要是肺叶切除或全肺切除术。如果有手术禁忌证或有其他基础病不能耐受手术，要考虑根治性化疗，还有包括术后辅助化疗，术后辅助放疗，术后新辅助化疗。根据病人的个体差异，制定最优化的治疗。.III期III期的非小细胞肺癌一些文献荟萃指出如果条件可以，考虑联合放化疗。上图是总结了几项研究的结果，多数专家认为放疗和化疗联合治疗的效果优于单纯放疗。.IV期IV期非小细胞肺癌要选择含铝的化疗方案，或者考虑新一代的化疗药物，还要包括一些外放射治疗。如果癌变在大气道，可以考虑内镜下介入治疗或近距离化疗，解除气道梗阻。也可做局部射频消融治疗，临床上也取得明显疗效，关键是选择好患者。.化疗后复发非小细胞肺癌化疗后又复发的患者，要争取手术治疗。其次是进行后续的姑息放疗和姑息化疗。还有一些内镜下激光、介入治疗或组织内放疗等，都是可以考虑的方法。.手术治疗（1）手术治疗适应证

①I期、II期和部分IIIa期可完全性切除的非小细胞肺癌和部分小细胞癌。②经新辅助治疗比如化疗或化疗加放疗治疗以后，效果明显有效的N2期非小细胞癌。③部分IIIb期非小细胞肺癌，分期是T4N0-1NM0，没有远处转移，有局部淋巴结转移的病人，如果评估局部可以完全切除，可以手术治疗，包括侵犯上腔静脉，毗邻大血管、心房和隆突等的情况。④部分IV期非小细胞肺癌有单发脑或肾上腺转移的患者，如果全身状况还好，可以评估能够切除的也可以争取手术治疗。⑤每一个肺内的单独结节，经过各种检查不能定性均应考虑手术切除，或转上级医院诊治，除非其已经被证实是良性或者患者有手术禁忌证不适宜手术。总之，肺癌患者如果能手术治疗，还是要争取早期手术治疗。（2）手术治疗禁忌证①绝大部分诊断明确的IV期，大部分IIIb和部分IIIa期非小细胞肺癌。②分期晚于T1-2N0-1M0期的小细胞癌，已经有局部淋巴结转移。③特殊情况：包括恶性胸膜渗出，喉神经受累出现声音嘶哑，对侧纵隔淋巴结侵犯，有远处脏器转移，膈神经麻痹，高位气管旁淋巴结受累等。④心肺功能差或合并其他系统重要疾病，不能够耐受手术治疗的患者。外科手术治疗已被公认为是治疗肺癌的首选方法。根治性切除到目前为止是唯一有可能使患者病人获得治愈，从而恢复正常生活的治疗手段。传统非手术治疗正日益受到冲击。目前美国提出肺癌的手术适应证不在于肺癌本身的病理类型，而在于对开胸危险性的评估。如果患者能够胜任手术，要尽量争取手术切除。心脏和肺部疾病的严重程度是确定手术适应证的重要因素。术式的选择要尽量做到根治性切除，同时还要最大限度保护健康肺组织。手术的种类包括肺段切除术、肺楔形切除术、肺叶切除术，甚至于全肺切除术，还有通过胸腔镜的微创手术等。非小细胞肺癌的外科治疗原则是对于I期II期的患者，手术切除是标准的治疗方案。一部分III期患者经过手术治疗可以明显改善预后。外科切除肺癌的标准模式包括全肺、肺叶、肺段、肺楔形切除，最通常的手术是肺叶切除术。非小细胞肺癌的外科治疗相对要积极，可以扩大切除，包括切除部分胸壁、膈肌或心包。扩大切除术的致病率和致死率比标准的手术要高，手术难度相对大。7.辅助治疗

虽然手术切除对治疗肺癌有重要意义，但是有效的辅助治疗对那些肿瘤完整切除有困难的患者有很大效果。对于晚期肿瘤患者，可以应用放疗、化疗或放疗化疗联合治疗的方法，进一步延长患者的生命。(1)化学治疗化学治疗在肺癌治疗中比较常用，大约有60%的非小细胞肺癌患者在明确诊断时已经存在远处转移，已经没有手术机会。这种情况下，有效的化疗可以显著提高非小细胞肺癌患者的生存率。肺癌的化疗通常分为根治性化疗，姑息性化疗。如果身体状态比较好，考虑根治性化疗；如果年纪比较大或难耐受，考虑姑息性化疗。还有新辅助化疗，即术前的化疗。术后也可进行化疗，即辅助化疗。另外有局部化疗和增敏化疗等。①临床适应证A.KPS评分＞60或ECOG评分＞2的肺癌患者不宜进行化疗，这种患者生活质量或一般情况都比较差。B.白细胞＜3.0X109/L,中性粒细胞＜1.5X10/L,血小板＜6.0X10/L,红细胞＜2.0X10/L,血色素＜8.0g/L的患者原则上不宜化疗，可以通过药物治疗或者营养支持，如果能够改善状况再争取化疗。C.肝肾功能异常，超过正常值2倍以上，或有严重并发症，感染发热，出血倾向者不宜化疗。②化疗过程中出现以下情况考虑停药或换方案：A.治疗2个周期后，病变进展，说明方案不敏感，效果不好。B.化疗周期的休息期中再度恶化。C.化疗不良反应达3-4级，对患者有生命威胁时应停药。D.出现严重并发症。强调化疗方案规范化，同时要个体化分析，对每一个病人根据个体化情况做全面评估，选择合适的化疗方案和剂量。(2)放射治疗放射治疗是利用核素所发出的核射线，作用于病变组织，使病变部位的生物分子产生电离和激发，引起化学维的断裂，并使分子重新排列组合造成细胞代谢及功能结构发生一系列的改变，达到治疗目的。目前用于放疗的射线种类包括a射线、F射线、Y射线。肺癌放疗包括根治性放疗，同步放化疗，姑息性放疗和术前术后放疗等。①放射治疗原则A.对于pN2切缘阴性的患者，在化疗后行放射治疗；对于pN2切缘阳性的患者，行同步放化疗，这是一个相对原则，还要根据患者的个体情况再评估。B.对因心肺疾患等原因不能手术的患者，如果一般情况和预

期寿命允许，放疗应以治愈为目的。C.接受根治性放疗或放化疗的患者，应尽量避免因为暂时和可处理的毒性反应而中断治疗或减少剂量，这些毒副作用包括3度食管炎，血液学毒性等。D.对于可能治愈的患者，在休息期间细心监测，积极支持治疗，帮助患者能够耐受或完成放射治疗的疗程。对非小细胞肺癌的放疗时，应用于与完整切除的II期和III期非小细胞肺癌患者的辅助性放疗可以减少肿瘤的局部复发，特别是肺门和纵隔淋巴结有转移的患者，放疗会明显提高术后疗效。姑息性放疗可以用于无法切除肿瘤而又有临床症状的患者，帮助缓解症状，提高生活质量。大多数患者经过放疗以后的咳嗽、胸痛、胸闷和上腔静脉综合征可以经治疗后缓解。通过放疗完全治愈非小细胞肺癌的治愈率为5%-10%。（二）小细胞肺癌的治疗与其他实体肿瘤不同，小细胞肺癌表现为全身性疾病。治疗小细胞肺癌患者的首要目标是延长生存期，提高无病生存率，减轻症状，减少治疗相关性副反应和改善预后。对于大多数局限期的患者，可以先给予6个周期的联合化疗，胸部放疗可以在化疗进行3周期后进行并且要持续4周。.局限期治疗临床分期为T1N0M0的患者，选择手术治疗。手术治疗之后，还可以根据病人的情况考虑后续的辅助化疗。如术后为N0患者，行辅助化疗。如术后为N1-2,行同步化疗加纵隔放疗。如纵隔分期为阳性或临床分期超过T1-2N0M0,根据患者情况选择化疗或放疗。对于复合性小细胞肺癌化疗后，如病灶缓解，临床判断可完全切除，可手术切除。.广泛期治疗广泛期的小细胞肺癌以化疗为主，根据特殊情况选择放疗。对于扩展期的小细胞肺癌患者，可以进行6个周期的化疗，治疗后完全缓解的患者要接受预防性颅脑照射疗法提高总生存率。二、肺癌治疗新进展目前对于肺癌的治疗疗效并不满意，面临的挑战很大。这种情况下预防疾病的发生的意义很大。其次早期诊断率提高更有意义，可使治愈率或生存率明显提高。期待一些新的更有效的化疗药物产生，以期提高治疗疗效。（一）预防

从预防的角度要加强民众教育，避免环境致癌物质的污染或接触，比如吸烟。化学预防现在处于研究阶段，没有定论。维生素A有一些文献报导对黏膜癌变可能有保护作用。维甲酸、异危维甲酸等都处于研究阶段，未有定论。总之，提高全民意识，预防肺癌的发生最有效。（二）早期诊断1.慢性阻塞性肺疾病：肺癌的发生率比较高，一是治疗原发病，二是预防疾病发生。一旦诊断要定期复查，争取早期发现是否合并早期肺癌。2.遗传危险因素：家族中有高聚集性发病的情况，要注意监测家族里的人群。3.痰月脱落细胞学：要定期对肺部有阴影的患者做痰月脱落细胞学检查。4.分子肿瘤标记物:临床常用分子肿瘤标记物的筛查用于体检中。5.CT扫描：定期做CT扫描进行高危人群筛查，也可以明显提高早期诊断率。6.PET/CT：不好定性的结节避免长期观察，可以做PET/CT,尽早明确诊断。（三）治疗.基因治疗基因治疗是采用已知的基因片段的导入、转染和重组等技术来消除激活了的癌基因和增强抑癌基因的功能。针对癌基因的基因治疗策略，目前采用的是“反义基因治疗”；针对抑癌基因的基因治疗策略，目前采用的是“抑癌基因的替代治疗”。.免疫治疗免疫治疗现在开展得不多，包括免疫调节剂干扰素和白介素，疫苗接种被动免疫和主动免疫，这些都还不是很成熟。一些基因治疗也都在研究中。.新的生物学治疗方法一一分子靶向治疗新的生物学治疗方法即分子靶向治疗，确实有一些很好的药物。比如表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，临床常用易瑞沙等，明显延长了患者的生存率，改善了生活质量。还有抗血管生成药物，金属蛋白酶抑制剂等，确实带来了希望。（1）易瑞沙和厄洛替尼吉非替尼（易瑞沙）是第一个用于治疗非小细胞肺癌的靶向药物，为表面生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂。吉非替尼上市后已在全球治疗了210万例患者。充分的安全性数据证实，它是一种毒性低和耐受性良好的肺癌治疗药物，对晚期非小细胞肺癌的疗效明确，尤其是有基因突变的确实可以看到明显疗效。被定位为是二、三线用药的良好选择。对于一些特殊病人，可以作为一线治疗，比如不吸烟的老年女性，

腺癌患者，不愿意接受或不能接受化疗的患者，年纪80岁以上的患者等等，尤其对于明确有基因突变的患者可以作为一线治疗。厄洛替尼（特罗凯）是表皮生长因子受体（EGFR）小分子抑制剂。FDA于2004年批准厄洛替尼用于至少一次化疗失败后的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。但对于明确有EGFR活化突变或扩增且无吸烟史的患者也可考虑厄洛替尼作为一线治疗。在非小细胞肺癌中EGFR基因的突变45%是位于外显子19的框内缺失，另一种常见的突变是外显子21的替代突变，占EGFR突变总数的40%-45%。同时研究也显示，外显子18的替代突变和外显子20的框内插入分别占5%。值得注意的是，外显子20的替代突变已被证实是导致吉非替尼和厄洛替尼获得性耐药的继发突变之一。近来在外显子19也发现了类似于T790M的继发突变，可以导致含有L858R突变的非小细胞肺癌细胞的继发耐药。参照NCCN指南的推荐，EGFR基因突变与EGFR扩增，以及KRAS基因突变可以用于EGFR抑制剂如吉非替尼/易瑞沙、厄罗替尼/特罗凯等治疗非小细胞肺癌的用药指导。上图表是易瑞沙-靶向EGFR小分子抑制剂在治疗非小细胞肺癌的生存曲线。最上面绿颜色的实线是吉非替尼治疗EGFR突变阳性的患者，可以看到生存期明显延长。最后面绿颜色的虚线是EGFR基因突变阴性没有突变的患者，用靶向治疗，生存期或疗效非常差。即有突变建议用分子靶向治疗，不突变建议用化疗。（2）分子检测在肿瘤疗效评价中的应用恶性肿瘤在治疗后，肿瘤标志物浓度变化与疗效之间有一定相关性，主要表现在一些肿瘤标志物浓度降至正常参考水平以下，提示治疗有效，预后良好。浓度下降但未到正常参考水平，提示肿瘤残留或肿瘤转移。浓度下降至正常参考水平，但一段时间后又重新升高，提示肿瘤复发或转移，预后差。肿瘤标志物可用于监测疗效和肿瘤复发。手术、放疗或药物治疗后，肿瘤标志物浓度随之降低提示治疗有效。初始治疗有效时，肿瘤标志物可大幅降低，甚至消失，提示预后好，治疗有效。肿瘤标志物的基础水平正常或仅轻微升高，预示着极有可能肿瘤不再复发、复发时间延长或存活时间长。而肿瘤标志物的重新升高，可十分灵敏地疾病复发或发生耐药。上图是是常用靶向治疗药物和作用靶点的模式图。肿瘤分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环节，如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等，从分

子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式，是肿瘤药物治疗中特异性最高的方法。肿瘤分子靶向治疗特异性高只针对肿瘤细胞来进行破坏，对正常细胞破坏性比较小，毒副作用也比较小，是目前的研究热点和发展方向。（3）肿瘤分子靶向治疗的用药指导靶向治疗的靶向性作用非常明显，而不同肿瘤之间本身又存在着高度异质性，使将靶向药物应用于推荐的适应证，但是如果特定患者的肿瘤组织中并没有相应的作用靶点存在，则患者不会从中获益。所以应用靶向治疗这种高度专一的治疗策略之前，必须检测靶向药物的特定靶点或信号通路中相关基因的实际状态。分子检测在靶向治疗的应用指导方面的作用至关重要靶向用药之前，必须进行相应靶点的分子检测，以指导靶向治疗药物的正确选择，才能以给肿瘤患者带来最大的临床获益。目前采用的检测技术一般都是针对肿瘤组织的体细胞突变进行的。I非小细胞腌初诊患者【肿羸维我拓］不适合靶向治疗不适合靶向治疗nil」闾」..融；1因1-旧」构砌i ►侬舞瑞窗%剧«上图是非小细胞肺癌靶向治疗一一EGFR信号通道靶向药物治疗的流程图。非小细胞肺癌初诊患者，先进行K-ras突变检测。阳性要选用索拉菲尼药物进行靶向治疗。阴性要继续做EGFR突变检测。检测是阳性，如果检测到20位有突变基因，通常提示易瑞沙和特罗凯耐药要检测19位和21外显子，阳性还要继续进行EML4和ALK融合基因FISH检测。阳性可以建议用ALK口服抑制剂。如果有19和21的