《病理生理学》课件：炎症反应

炎症反应

inflammation陆丽广州医科大学病理生理教研室2015,11炎症反应

inflammation陆丽2015,11炎症概述病因与分类发生过程及发生机制与疾病之间的关系炎症概述炎症具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御反应。血管反应是中心环节。机体组织受损伤时所发生的一系列保护性应答，以局部血管为中心，典型特征是红、肿、热、痛和功能障碍炎症具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御反应。《病理生理学》课件：炎症反应本质：机体受到损伤或病原体侵入时，免疫系统激活并招募大量炎症侵润，分泌多种细胞因子与细胞外基质一起构成新的微环境，形成急性炎症。是机体对组织损伤所产生的以防御为主的病理过程，作用：有利用局限、消除致炎因子和清除坏死组织，促进炎症局部组织修复。生物学意义：损伤和抗损伤、修复的统一。以抗感染或组织修复为目的，有助于消除损伤因子和坏死组织。过强或发生在一些特殊的部位，将严重损伤机体，危及生命。炎症反应本质：机体受到损伤或病原体侵入时，免疫系统激活并招募大量炎症Inflammation

Inflammation炎症概述病因与分类发生过程及发生机制与疾病之间的关系炎症概述炎症反应的原因任何能够引起组织损伤的因素都可成为炎症的原因，即致炎因子（inflammatoryagent）。致炎因子感染性因素infection损伤性因素细菌，病毒，立克次体、支原体、真菌、螺旋体和寄生虫等物理化学因素异物坏死组织免疫反应炎症反应的原因任何能够引起组织损伤的因素都可成为炎症的原因，炎症反应的原因（一）感染性因素细菌、病毒、立克次体、支原体、真菌、螺旋体和寄生虫等。内毒素：革兰氏阴性菌（如伤寒杆菌，结核杆菌，痢疾杆菌等）的菌体中存在的毒性物质的总称。是多种革兰氏阴性菌的细胞壁成分，由菌体裂解后释出的毒素，又称之为“热原”。其化学成分有磷脂多糖-蛋白质复合物，其毒性成分主要为类脂质A。内毒素位于细胞壁的最外层、覆盖于细胞壁的黏肽上。

炎症反应的原因（一）感染性因素内毒素特点：内：只有当细菌死亡溶解或用人工方法破坏菌细胞后才释放出来耐热：耐热而稳定，160度加热2-4h或强酸强碱强氧化剂100度加热30min才破坏毒：毒性作用较弱，大致相同，可引起发热、微循环障碍、内毒素休克及DIC等。可刺激机体产生抗体，抗原性弱。内毒素特点：外毒素和内毒素的区别外毒素和内毒素的区别炎症反应的原因（二）损伤性因素

1.物理性因子高温、低温、放射性物质及紫外线等和机械损伤。

2.化学性因子

外源性化学物质如强酸、强碱及松节油、芥子气等。

3.异物通过各种途径进入人体的异物，如各种金属、木材碎屑、尘埃颗粒及手术缝线等。

4.坏死组织在新鲜梗死灶边缘所出现的充血出血带和炎性细胞的浸润都是炎症的表现。

5.内源性物质抗原抗体复合物，坏死组织的分解产物，内源性代谢产物：尿素，尿酸，胆固醇，三酰甘油等炎症反应的原因（二）损伤性因素no-reflowphenomenonno-reflowphenomenon根据持续时间不同分为急性炎症和慢性炎症。

从炎症的主要组织变化可分：（1）变质性炎症。（2）渗出性炎症（浆液性炎、纤维素性炎、化脓性炎、出血性炎、坏死性炎、卡他性炎）。（3）增生性炎症。（4）特异性炎症（结核、梅毒、麻疯、淋巴肉芽肿等）根据炎症的发展特点可分为可控性炎症（resolvinginflammation）和非可控性炎症（Nonresolvinginflammation）炎症的分类根据持续时间不同分为急性炎症和慢性炎症。炎症的分类急性炎症：以发红、肿胀、疼痛等为主要征候。局部血管扩张，血液缓慢，血浆及中性白细胞等血液成分渗出到组织内，渗出主要是以静脉为中心，能够增强血管透性的种种物质的作用受到重视。这种物质主要有：（1）组织胺、5-羟色胺等胺类物质可导致炎症刺激后所出现的即时反应。（2）以舒缓激肽、赖氨酰舒缓激肽、甲硫氨酰-赖氨酰-舒缓激肽为代表的多肽类。其共同的特征是可使血管透性增加、平滑肌收缩、血管扩张，促进白细胞游走。（3）血纤维溶解酶、激肽释放酶、球蛋白透性因子等蛋白酶，其本身并不能成为血管透性的作用物质。但可使激肽原变为激肽而发挥作用。炎症的分类急性炎症：炎症的分类急性炎症过程血管的改变：反应性改变（管径和血流的变化）；血管壁通透性增加（液体和蛋白渗出）白细胞游出、聚集和吞噬作用炎症介质的释放急性炎症过程血管的改变：反应性改变（管径和血流的变化）；血管急性炎症时血流动力学变化模式图急性炎症时血流动力学变化模式图血管反应性改变细动脉收缩，随后扩张毛细血管床开放，炎性充血扩张初期通过神经轴突反射引起，整个过程主要是化学介质：前列腺素、组胺、NO等其作用血流速度缓慢，白细胞边聚，为游走创造条件血管反应性改变细动脉收缩，随后扩张血管壁通透性增加小静脉内皮间隙形成（可逆的）内皮细胞收缩（速发短暂反应﹤30min：在组胺、缓激肽、白三烯等作用下，主要发生在微静脉）细胞骨架重排（迟发反应：细胞因子IL-1、TNF、IFN等作用下，还主要发生在毛细血管）穿胞作用：小囊泡连接内皮细胞损伤：直接损伤：速发持续反应；迟发延续反应；白细胞介导：新生毛细血管的高通透性:细胞间连接，VEGF血管壁通透性增加小静脉内皮间隙形成（可逆的）

内皮细胞收缩；直接损伤内皮细胞；白细胞介导的内皮细胞损伤；新生毛细血管壁的高通透性。血管通透性增加内皮细胞收缩；血管通透性增加《病理生理学》课件：炎症反应血管内皮收缩,紧密连接开放示意图动态调节:内皮细胞收缩蛋白,扩大细胞间隙;内皮细胞间和基底膜间的连接和黏附增加细胞接触的力,血管内皮收缩,紧密连接开放示意图动态调节:内皮细胞收缩蛋白,白细胞游出、聚集和吞噬作用白细胞的黏附与游走(magination,rolling,adhesion,transmigration

)：shearstress,黏附分子白细胞（N,M,L,EB)在损伤部位聚集：趋化作用吞噬作用：嗜中性粒细胞和巨噬细胞，分：识别和粘着；吞入、杀伤和降解3个步骤。杀伤和降解主要依赖活性氧和溶酶体成分。白细胞游出、聚集和吞噬作用白细胞的黏附与游走(maginatNeutrophilsmigratefrombloodvesselstotheinflamedtissueviachemotaxis,wheretheyremovepathogensthroughphagocytosisanddegranulationNeutrophilsmigratefromblood慢性炎症的分子病理部分是由急性转化，大部分是独立地隐匿性发生和发展原因：持续的低毒力感染机体长期暴露于内源性和外源性的低毒力损伤因子：AS，硅肺自身组织引发多态性慢性炎症的分子病理部分是由急性转化，大部分是独立地隐匿性发生慢性炎症巨噬细胞是慢性炎症的主要细胞淋巴细胞肥大细胞嗜酸性细胞和巨噬细胞相互作用密切，被激活的L释放淋巴因子，其中IFN-γ是巨噬细胞的主要激活物；巨噬细胞释放的CK又可活化L慢性炎症巨噬细胞是慢性炎症的主要细胞淋巴细胞肥大细胞嗜酸性细ComparisonbetweenacuteandchronicinflammationAcuteChronicCausativeagentPathogens,injuredtissuesPersistentacuteinflammationduetonon-degradablepathogens,persistentforeignbodies,orautoimmunereactionsMajorcellsinvolvedneutrophils(primarily),eosinophilsandbasophils(responsetohelminthwormsandparasites),mononuclearcells(monocytes,macrophages)Mononuclearcells(monocytes,macrophages,lymphocytes,plasmacells),fibroblastsPrimarymediatorsVasoactiveamines,eicosanoidsIFN-γandothercytokines,growthfactors,reactiveoxygenspecies,hydrolyticenzymesOnsetImmediateDelayedDurationFewdaysUptomanymonths,oryearsOutcomesResolution,abscessformation,chronicinflammationTissuedestruction,fibrosis,necrosisComparisonbetweenacuteandc《病理生理学》课件：炎症反应《病理生理学》课件：炎症反应(C)Rheumatoidarthritis类风湿性关节炎.Synovium滑膜fromahumankneeinfiltratedbylymphocytes,monocytes,andactivatedfibroblasts.Cellsinthejointspace(top),mostlyneutrophils,arelostinsamplepreparation.(D)Pulmonaryfibrosis肺纤维化afterconditionaloverexpressionofTGF-b.Collagenisstainedblue;smoothmusclecellsarestainedbrown.非可控性炎症的实例(A)Atherosclerosis动粥.Plaquefromahumancarotidarterycontainingmacrophagesstainedwithanti-CD68.(B)Obesity肥胖.Abdominaladiposetissuefromanobesemousewithnecroticadipocytes(asterisks)surroundedbymacrophages.NucleiofsomeTcellsarestainedwithanti-Foxp3.(C)Rheumatoidarthritis类风湿性关节持续不断的炎症需要来自两方面的信号：微生物感染+组织损伤Transient,functionallyconsequentialinflammationcanalsoarisewhenlargenumbersofhostcellsundergonecroticdeathwithoutinvolvementofmicrobialproducts,mostoftenfromischemic局部缺血events.Theirproductsactivatemanyofthereceptorsthatdetectmicrobes.持续不断的炎症需要来自两方面的信号：微生物感染+组织损伤《病理生理学》课件：炎症反应炎症概述病因与分类发生过程及发生机制与疾病之间的关系炎症概述炎症反应的过程Figure.

InflammatoryPathwayComponentsTheinflammatorypathwayconsistsofinducers,sensors,mediators,andtargettissues.Inducersinitiatetheinflammatoryresponseandaredetectedbysensors.Sensors,suchasToll-likereceptors(TLRs),areexpressedonspecializedsentinelcells,suchastissue-residentmacrophages,dendritic树枝状cells,andmastcells.Theyinducetheproductionofmediators,includingcytokines,chemokines,bioactiveamines,eicosanoids,andproductsofproteolyticcascades,suchasbradykinin.Theseinflammatorymediatorsactonvarioustargettissuestoelicitchangesintheirfunctionalstatesthatoptimizeadaptationtothenoxiouscondition(e.g.,infectionortissueinjury)associatedwiththeparticularinducersthatelicitedtheinflammatoryresponse.Thespecificcomponentsshownrepresentonlyasmallsampleofthemyriaddifferentsensors,mediators,andtargettissuesinvolvedintheinflammatoryresponse炎症反应的过程Figure.

Inflammatory炎症反应的过程启动者病因感受者炎症细胞的启动介导者炎症介质目标组织与疾病之间的关系炎症反应的过程启动者病因炎细胞对致炎因子的识别和炎症细胞的启动炎细胞对致炎因子的识别和炎症细胞的启动炎症细胞多种细胞、多种因子（炎症介质、促炎和抗炎因子）参与的复杂反应，复杂的调控网络炎细胞包括：单核吞噬细胞、PMN、嗜酸性粒细胞，参与炎症反应的血小板和内皮细胞、成纤维细胞(岗哨细胞）作用：合成释放炎症细胞因子和炎症介质；吞噬和杀灭细菌或清除异物炎症细胞多种细胞、多种因子（炎症介质、促炎和抗炎因子）参与的炎症反应的启动（识别）病原相关分子模式(Pathogenassociatedmolecularpatterns,PAMPs)损伤相关分子模式(Dangerassociatedmolecularpatterns,DAMPs)炎症反应的启动（识别）病原相关分子模式(Pathogena病原相关分子模式PAMPs广泛存在病原体表面，如细胞胞壁成分：脂多糖LPS，多肽糖，胞壁酸lipopolysaccharidelipotheichoicacid(LTA)；细菌鞭毛蛋白flagellin；酵母细胞壁的甘露糖zymosan；DNAwithnon-methylatedcytosine-guaninemotifs(CpGDNA胞嘧啶-鸟嘌呤序列),viruses(double-strandedRNA(dsRNA))等.受体：TLR(Toll-likereceptors)

清道夫受体

NOD(nucleotide-bindingoligomerization)-likereceptors（NLRs）病原相关分子模式PAMPs广泛存在病原体表面，如细胞胞壁成分TLR(Toll-likereceptors）最先被鉴定且研究最深入的PAMP受体。在哺乳动物细胞中现已发现13种TLR，均为跨膜蛋白。TLR位于胞质内的结构域与白细胞介素1受体的胞质区十分相似，故称为TLR/IL1受体域(Toll/IL1receptordomain,TIR)；但它们的胞外域却相差很远。TIR可介导蛋白质之间的相互作用，也就是说，来自不同蛋白质的TIR常可相互结合。各种不同的TLR各司其职，分别识别不同的PAMP。例如TLR4主要识别细菌脂多糖，而TLR9的识别对象是未甲基化的细菌CpGDNA。与病毒感染及干扰素诱生有关的主要是TLR3、TLR7和TLR8，除此以外TLR4和TLR9也有一定的作用。TLR3、TLR7、TLR8和TLR9位于内体膜上，负责识别病毒核酸。而TLR4位于细胞膜上，其识别对象是位于细胞外或细胞表面的病毒蛋白，例如呼吸道合胞病毒的F蛋白。TLR(Toll-likereceptors）最先被鉴定且Fig.SchematicstructureofTollandToll-likereceptors(fromRockFL,etal.ProcNatlAcadSciUSA.1998,95:588withsomemodification)

Toll及Toll样受体的基本结构如图1所示，Toll属于I型跨膜受体蛋白，其细胞外区段由富含亮氨酸的重复序列和半胱氨酸结(半胱氨酸残基形成链内二硫键袢)所组成，果蝇Toll含2个半胱氨酸结，使其细胞外区段被第二个半胱氨酸结分隔成2个节段，而人Tlrs的细胞外区段仅含1个半胱氨酸结，紧邻细胞外膜；其细胞内胞浆区段与哺乳动物IL-1受体的胞浆区段具同源性，果蝇Toll蛋白的胞浆区段的氨基酸序列与哺乳动物IL-1受体分子胞浆序列的同一性为26%，其相似性为43%。然而，Toll蛋白的细胞外区段显然与IL-1受体相异，后者在结构上属Ig超家族。细胞膜CD14是一富含亮氨酸重复序列的糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白，虽然与Toll蛋白细胞外区段在结构上具某种相似性，但缺乏胞浆区段，不能向细胞内传递信息。Fig.SchematicstructureofToTIR(Toll/IL-1receptorhomologousregion)PhosphorylationofIRAK,aserine-threonine（苏氨酸）kinase,TRAF6(tumornecrosisfactorreceptor-associatedfactor6).IKK(IkappaBkinase)；MAP3K(mitogen-activatedproteinkinasekinasekinase).extracellular-signalregulatedkinase(ERK)，c-JunN-terminalkinase(JNK)figure.TIR(Toll/IL-1receptorhomolo通过MyD88依赖性和TRIF依赖性信号通路促进炎症介质和1型干扰素表达，IRF3（干扰素调控因子3）通过MyD88依赖性和TRIF依赖性信号通路促进炎症介质和1DAMPs组织细胞会主动分泌或被动释放。包括HMGB1、S100蛋白家族，HSP等DAMPs组织细胞会主动分泌或被动释放。高迁移率族蛋白B1（high-mobilitygroupbox-B1,HMGB1）HMGB1分布广泛，细胞核，细胞质和细胞外，是HMGB家族中唯一可分泌到细胞外并具有细胞因子活性的蛋白质来源，细胞内释放，免疫细胞主动分泌HMGHMGAHMGBHMGNHMGB1,2,3,4高迁移率族蛋白B1（high-mobilitygroup高迁移率族蛋白B1（high-mobilitygroupbox-B1,HMGB1）HMGB1是高度保守的非组蛋白DNA结合蛋白，哺乳动物中HMGB1具有99%的同源性质，HMGB1作为一种核蛋白，在DNA结构、基因转录、重组、细胞存活等方面发挥重要的调控作用。晚期炎症介质，且持续时间长高迁移率族蛋白B1（high-mobilitygroup作用活化巨噬细胞，促进促炎介质和趋化因子的释放促进中性粒细胞表达促炎因子促进内皮细胞表达黏附因子，炎症介质等促进白细胞跨内皮迁移高迁移率族蛋白B1（high-mobilitygroupbox-B1,HMGB1）作用高迁移率族蛋白B1（high-mobilitygrou炎症介质的生成和释放炎症介质的生成和释放炎症介质的一般特点来自细胞和血浆；存在时间短暂大多数通过与靶细胞表面的特异性受体结合发挥生物学效应，但也有些本身具有酶活性或能介导活性氧造成组织损伤作用于靶细胞可使其产生次级炎症介质，其作用可与原介质相同或相似，也可截然相反，产生放大或拮抗效应—产生炎症瀑布反应一种介质可作用于一种或多种靶细胞，有时可产生不同的效应，取决于细胞和组织本身具有潜在致损伤能力在炎症过程中由细胞释放或由体液中产生的、参与或引起炎症反应的化学物质称为炎症介质(inflammatorymediators)。炎症介质的一般特点来自细胞和血浆；存在时间短暂在炎症过程中由主要的炎症介质及其作用机制炎症介质：促炎介质(炎症介质)、抗炎介质炎症介质的作用：激活炎细胞，再产生炎症介质；收缩血管内皮细胞，血管壁通透性升高；血管和其他部位的平滑肌收缩；诱导细胞黏附分子的表达

——产生炎症瀑布反应主要的炎症介质及其作用机制炎症介质：促炎介质(炎症介质)、抗炎症介质的种类炎症介质的种类按其作用的靶细胞和功能分类介导天然免疫的CK：TNFα、IL-1、IL-6,8;IFN-γ等

介导特异性免疫的CK：IL-2、4、5

激活炎症细胞的CK：IFN、MAF、IL-8\10\12等

趋化因子细胞因子

细胞因子(cytokine)是多种细胞所分泌的能调节细胞生长分化、调节免疫功能、参与炎症发生和创伤愈合等小分子多肽的统称。（monokine,lymphokine)按其作用的靶细胞和功能分类介导天然免疫的CK：TNFα促炎细胞因子TNF（重点讲解）interleukin1，IL－1主要的炎症介质促炎细胞因子主要的炎症介质Interleukin-1，IL－1,第一个被鉴定的发热激活物有两种形式，IL－1α,IL－1

βIL－1α,前体蛋白具有活性，在细胞损伤时释放IL－1

β，前体蛋白无活性，经炎症小体激活时被活化的caspase-1酶切加工，释放产生细胞：活化的单核巨噬细胞，PMN和T淋巴细胞，EC；Interleukin-1，IL－1,第一个被鉴定的发热激生物效应：体内作用最强的促炎因子之一。作用与TNF-α基本相同：①促进炎症细胞的渗出与趋化：上调VEC和WBC黏附分子的表达；②激活炎性细胞：释放其它炎症介质；③引起发热和参与组织损伤。不同点：①主要活化巨噬细胞和内皮细胞，不直接活化PMN；②稳定多种细胞因子的转录，稳定mRNA。受体：Ⅰ型、Ⅱ型；信号转导通路：IL-1与Ⅰ型受体结合后，通过IRAK－TRAF6－NIK－IKK－NF-κB激活生物效应：体内作用最强的促炎因子之一。作用与TNF-α基本相AP-1JNKIL－1主要信号转导途径IL-1受体相关激酶（IRAK)，IL-1与IL-1R1转导，其没有内在PK的活性，需要结合胞浆PK传导信号,IRAK通过下游TNF受体相关因子6激活NF-KBAP-1JNKIL－1主要信号转导途径IL-1受体相关激酶（IL-1的生物学效应对基因表达的影响：提高起始转录：IL-1ra,TNF、IL-2；稳定mRNA：IL-3、IL-12、GM-CSF（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子）；既提高又稳定：

IL-6、TGF-β,G-CSF,M-CSF,IFN-,IL-8,COX-2对受体表达的影响：改变受体表达数量，诱导配体与受体结合等调节细胞因子受体、非细胞因子受体及黏附分子的表达IL-1的生物学效应对基因表达的影响：IL-6多种细胞产生，多功能，参与炎症，造血，淋巴细胞分化和增殖，骨形成，代谢，内分泌等受体：由2条肽链组成，分子量为80KD的IL-6R和分子量为130KD的gp130。IL-6R结合，gp130信号转导其过度表达参与慢性炎症性疾病，如风湿性关节炎，银屑病等，自身免疫性疾病等IL-6多种细胞产生，多功能，参与炎症，造血，淋巴细胞分化和其他促炎细胞因子细胞因子来源主要作用IL-2T淋巴细胞活化淋巴细胞、巨噬细胞IL-8巨噬细胞

趋化PMN其他促炎细胞因子细胞因子来源主要作用IL-2T淋巴细胞活化淋趋化作用（chemotaxis）------指白细胞沿浓度梯度向着化学刺激物作定向移动。趋化机制：白细胞表面特异性受体识别趋化因子后，引起细胞内游离钙增加，后者导致细胞内肌动蛋白、肌球蛋白等运动所依赖的收缩成分组装，白细胞伸出伪足，定向移动。趋化作用（chemotaxis）------指白细胞沿浓趋化因子炎症介质中有一大类能促使细胞定向运动和（或）迁移的化学物质，即他们对白细胞等细胞具有趋化作用。经典：细菌趋化性肽、PAF、白三烯（LTB4）和活化的补体成分趋化细胞因子，分子量8-17KD的小分子多肽的总称，现已发现50多种根据产生模式，又可分为组成性表达（淋巴组织趋化因子）和诱导性表达（炎症趋化因子）两类趋化因子炎症介质中有一大类能促使细胞定向运动和（或）迁移的化趋化因子（chemokine）有近50个成员，有较大同源性、分子量多为8~10kD的蛋白其氨基端多含有一或两个半胱氨酸（Cys）亚族Cys排列方式命名代表分子α亚族Cys-X-CysCXC趋化因子IL-8趋化中性粒细胞β亚族Cys-CysCC趋化因子MCP-1趋化单核细胞γ亚族CysC趋化因子淋巴细胞趋化蛋白趋化淋巴细胞Cys：cysteine，半胱氨酸MCP-1：monocytechemotacticprotein-1，单核细胞趋化蛋白-1趋化因子（chemokine）有近50个成员，有较大同源性、趋化因子调节的白细胞的趋化性产生细胞：单核巨噬细胞、内皮细胞、血小板和成纤维细胞分类与作用：根据一级结构中N端2个保守的半胱氨酸的位置，分为CXC、CC、C、CX3C4个亚族。CXC(α)——吸引PMN表达整合素、与内皮细胞间的稳定黏附和之后的趋化运动；CC(β)——刺激单核和淋巴的趋化性；C(γ)——诱导淋巴细胞的趋化；受体——CXCR1、CXCR2，G蛋白偶联受体，位于PMN膜，可和EC表面的硫酸肝素GP结合；IL-8+受体→PLC→分解PIP2，生成IP3、DAG。IP3→胞内钙水平升高→呼吸爆发、脱颗粒；DAG→激活PKC→骨架蛋白装配→PMN游走不仅诱导WBC运动，同时参与WBC的激活趋化因子调节的白细胞的趋化性不仅诱导WBC运动，同时参与WB白细胞在损伤部位聚集白细胞的运动方向取决于其表达的趋化因子受体类型及所处趋化因子浓度梯度顺序炎症反应的关键性功能是将白细胞输送到损伤部位：趋化作用白细胞在损伤部位聚集白细胞的运动方向取决于其表达的趋化因子受脂质炎症介质产生：磷脂酶A2(PLA2)作用于细胞膜磷脂种类：AA衍生物：前列腺素(PGs)、白三烯类(LTs)、TXA2和血小板活化因子(PAF)；环加氧酶产物：TXA2、PGE2、PGI2。脂加氧酶产物：LTs

脂毒素（lipoxins,抗炎因子）脂质炎症介质花生四烯酸白三烯类环加氧酶(cox)5-脂加氧酶前列腺素类血栓烷类CellDamageCellMembranePhospholipids活化PMN平滑肌收缩促进血小板聚集血管收缩血管扩张血管壁通透性增加花生四烯酸白三烯类环加氧酶(cox)5-脂加氧酶前列腺素类C血小板VC血小板VC脂质炎症介质环加氧酶产物：TXA2、PGE2、PGI2。TXA2—使血小板聚集、肺小动脉和支气管收缩；PGE2、PGI2—扩张血管、血管壁通透性升高；PGE2—抑制巨噬细胞的功能，也是重要的抗炎介质，但增加痛觉；脂加氧酶产物：LTs—很强的化学趋化因子和活化因子：促使PMN表达黏附因子，增强其与血管内皮细胞的黏附；收缩血管和支气管；脂氧（毒）素（lipoxins）：在WBC与血小板接触后PMN有中间介质转入后才能形成。拮抗LTs，抑制PMN的黏附和趋化脂质炎症介质Cyclooxygenase,COX(环氧合酶）COX-1（生理条件下，多种组织和细胞合成，胃肠道、肾、血小板等）；COX-2（由NO,IL-1，TNF等诱导巨噬等炎症细胞合成）；COX-3(possibly)non-steroidalanti-inflammatorydrugs(Aspirin)：mainCOXinhibitors解热、镇痛、抗炎；防治肿瘤；预防心血管疾病Cyclooxygenase,COX(环氧合酶）COX-1（COX抑制剂目前，根据NSAIDs对COX-1和COX-2的抑制作用可将其分为四类：COX-1选择性抑制剂，对COX-2无选择作用，如小剂量阿司匹林；胃肠道副作用非选择性COX抑制剂，对COX-1和COX-2的抑制作用差别不大，如吲哚美辛；骨髓抑制作用，已停用COX-2倾向性抑制剂，在有效剂量时COX-2的抑制作用明显强于COX-1，如美洛昔康；肝损害作用COX-2高选择性抑制剂，这类抑制剂对COX-2的抑制作用是COX-1的100倍以上，如伐地昔布。心血管副作用，研发热点COX抑制剂目前，根据NSAIDs对COX-1和COX-2的脂质炎症介质plateletactivatingfactor,PAF

：磷脂产生细胞：单核巨噬细胞、PMN、内皮细胞、血小板、Ⅱ型肺泡上皮细胞等在内毒素、凝血酶、TNFα、LTs、PAF本身等刺激下产生；合成：从头合成途径再修饰合成途径脂质炎症介质合成：从头合成途径甘油，脂肪醇，磷酸为原料合成烷基甘油磷酸经乙酰转移酶，磷酸酶，磷酸胆碱转移酶依次催化合成1-烷基-2-乙酰基甘油磷酸胆碱（PAF)，再修饰合成途径1-烷基-2-脂肪酰甘油磷酸胆碱，经PLA2催化，生成1-烷基甘油磷酸胆碱，经乙酰转移酶作用，生成PAF合成：脂质炎症介质plateletactivatingfactor,PAF

：作用：a活化血小板：黏附、聚集、释放组胺等；b活化PMN和单核巨噬细胞，分泌细胞因子；c活化内皮细胞，表达黏附因子；d增加血管的通透性，作用比组胺强100-1000倍；f对白细胞具有趋化作用脂质炎症介质氧自由基：O2•OH•-活性氧(ROS)：´O2

O2•OH•H2O2-类型活性氧氧自由基：O2•OH•-活性氧(ROS)：一氧化氮、过氧亚硝酸炎症和损伤时，如缺血-再灌注损伤，内皮细胞功能障碍，导致NO生成减少。而单核巨噬细胞、PMN以及血管平滑肌细胞等在LPS、TNF-α、IFN-γ等作用下可大量生成NO。活性氧（H2O2，MPO和卤化物）共同构成了PMN内最有效的杀菌系统作用：杀菌一氧化氮、过氧亚硝酸炎症和损伤时，如缺血-再灌注损伤，内皮细吞噬细胞：呼吸爆发respiratoryburstNADPH氧化酶PMN激活O2NADPH氧化酶NADPH+2O2+H+NADP++2O2.-+2H+H2O2在卤化物的存在下，被PMN内髓过氧化物酶（MPO）还原成次氯酸（强氧化剂和杀菌因子）O2+H2O2吞噬细胞：呼吸爆发respiratoryburstNADP次黄嘌呤

黄嘌呤

+H2O2

+

O2

·尿酸+H2O2+O2

·O2O2黄嘌呤氧化酶O2NADPHoxidaseNADPHNADP+neutrophil细胞结构和功能损伤次黄嘌呤黄嘌呤+H2O2+O2·尿酸+H2O静息状态下：蛋白成分置于吞噬体膜和胞浆内；活化过程中：胞浆蛋白移位至吞噬体膜，与膜上蛋白聚合形成功能性酶复合物多成分(至少7proteins)：黄素蛋白，细胞色素b558和辅酶Q等静息状态下：蛋白成分置于吞噬体膜和胞浆内；多成分(至少7p氧自由基的损伤作用膜脂质过氧化①膜结构破坏膜流动性通透性Ca2+内流②钠泵、钙泵功能抑制：[Na+]i、[Ca2+]i③信号转导障碍：PLC、PLDPGs、ILs④细胞器膜破坏：线粒体、溶酶体、肌浆网蛋白质功能抑制直接损伤：氧化、交联二聚体钙调节功能障碍，对钙反应性破坏核酸和染色体氧自由基碱基羟化、DNA断裂MDA氧自由基的损伤作用膜脂质过氧化MDA黏附分子黏附分子

粘附分子(adhesionmolecule)是一类介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质间粘附作用的膜表面糖蛋白或糖脂。粘附分子之间的作用以受体与配体的形式进行；结合是可逆的；不具高度特异性；在介导粘附的同时启动信号转导；同一种属同类粘附分子基本相同粘附分子(adhesionmolecule)是一类介粘附分子的种类及性质免疫球蛋白超家族*整合素超家族选择素超家族钙依赖粘附因子超家族*其它粘附分子的种类及性质免疫球蛋白超家族*

能介导钙非依赖性同种和异种细胞黏附结构：由1或2条同源或异源的肽链构成。①细胞外片段含有1至数个Ig样功能区，由易变区和恒定区构成；②跨膜片段；③细胞内片段：传递信息。主要成员：ICAM-1,2,3;VCAM;PECAM-1，NCAM;CD44

免疫球蛋白超家族

(immunoglobulinsuperfamily)能介导钙非依赖性同种和异种细胞黏附ICAM-1分子的结构（模式图）ICAM-1分子的结构ICAMsICAM-1：分布：广泛，激活的EC、上皮、M、L。功能：是LFA-1的配体，参与炎症WBC粘附，协同激活T细胞；ICAM-2：分布：PMN以为外的WBC，所有的静止内皮细胞；与LFA-1粘附依赖Ca2+，不受CK影响。功能：炎症细胞粘附、L再循环；ICAM-3：分布：白细胞，B、T最高，内皮不表达。功能：介导WBC间粘附、T细胞的激活；ICAMsICAM-1：VCAM-1（血管细胞黏附分子）

配体：与整合素家族VLA4结合TheVCAM-1genecontainssixorsevenimmunoglobulindomains,andisexpressedonbothlargeandsmallbloodvesselsonlyaftertheendothelialcellsarestimulatedbycytokines.

。分布：VEC、上皮、M等，IL-1、TNF诱导增多。

功能：参与炎症细胞粘附、迁移（Eos、M、L）；不参与中性白细胞的粘附；参与造血细胞生长、发育（定位、细胞与基质形成的聚集体、归巢和迁移）；肿瘤细胞迁移等。VCAM-1（血管细胞黏附分子）配体：与整合素家族VLAPECAM-1

分布：血管壁各细胞、EC连接，单核、中性等WBC。

配体：同种亲和性粘附—PECAM-1，异种亲和性粘附—非PECAM-1。功能：炎症细胞粘附，通过基底膜；血管的形成—嗜同粘附；心脏的发育等—嗜同粘附。PECAM-1分布：血管壁各细胞、EC连接，配体：同种亲《病理生理学》课件：炎症反应整合素超家族(integrinsuperfamily)

整合素家族(20多种)分布广泛；也表现出组织特异性；(15种)和(11种)链—二聚体；性质--糖蛋白；配体为细胞外基质成分，大多有RGD（精-甘-天冬）序列。介导细胞与ECM、白细胞与EC的粘附。

根据链的结构，整合素主要有8类：①VLA（verylateantigen）亚家族（1亚家族），有6个成员；②白细胞亚家族（2亚家族)*

；③细胞粘附素（3亚家族)。整合素超家族(integrinsuperfamily)1整合素CD29，有8种，分布广泛迟现抗原（varylateappearingantigen，VLA）

成员/亚单位结构分布配体VLA-1CD49a/CD2911M\T\NK\NCO、LN

平滑肌VLA-2CD49b/CD2921L\M\Pt\EnCO、LNVLA-3CD49c/CD2931M\T\BFN/LN/CO/EPVLA-4CD49d/CD2941L\Thy\嗜酸FN、VCAM-1

肌细胞MadCAM-1VLA-5CD49e/CD2951Thy\T\M\PtFNVLA-6CD49f/CD2961Thy\T\M\PtLN、FN1整合素CD29，有8种，分布广泛成员

*

2整合素只分布在白细胞，包括3种糖蛋白，与白细胞黏附和游走关系密切。识别ICAM-1,2,3，FN、Fg等ICAM-1,C3bi,X因子

ICAM-1参与M/PMN与内皮细胞、纤维蛋白原的粘附及渗出LFA-1（lymphocytefunctionassociatedantigen-1)(CD11a/CD18)MAC-1(CD11b/CD18)P15095(CD11c/CD18)介导白细胞的定位、渗出和迁移淋巴、髓样细胞巨噬细胞等髓样细胞、血小板同左*2整合素只分布在白细胞，包括3种糖蛋白，与白细胞黏附3整合素CD61、GPⅢa表达于血小板、巨核、单核、巨噬、内皮细胞等。成员/亚单位结构分布配体CD41CD41/CD61Ⅱb/3Pt\EC\M\MacFg/FN/vWF(gpⅡbⅢa)PMN/TSP/

CD51CD51/CD61v/3Pt\En\M\MacVN/Fg/FN(VNR-3)NK\PMN\vWF/TSP等平滑肌\破骨1、3整合素都是ECM的受体。协同活化T细胞。3整合素CD61、GPⅢa成员/亚单位AB234561CDCOOHNH2endothelium-selectinAB123456789CDCOOHplatelet-selectionAB12CDCOOHleukocyte-selectinNH2NH2A：lectin样功能区；B：EGF样功能区；C：跨膜功能区；D：胞浆尾部；数字：补体调节蛋白样功能区AB234561CDCOOHNH2endothelium-s选择素P活化EC、介导N、M滚动、活化血小板单核、L血小板定位、血栓选择素LPMN、淋巴结内①介导WBC滚动、小静脉、活化2整合素、单核、持续渗出，

淋巴细胞活化EC②L归巢，③信息转导选择素表达细胞靶细胞功能

选择素家族的组成选择素E活化的EC同上介导WBC粘附选择素P活化EC、

钙依赖粘附因子超家族

(cadherinsuperfamily)

属于Ca2+依赖的粘附因子，参与同种细胞间的粘附。Ca2+缺乏时，容易被蛋白水解酶分解。目前已鉴定有20种分子。重要的有3种。钙依赖粘附因子超家族属于Ca2+依《病理生理学》课件：炎症反应功能：①钙粘附素-连环素-肌动蛋白丝的结构维持了胞膜的机械支持；②通过同种亲和性介导同种细胞之间的粘附连接，维持组织器官的形态；③参与信号传导，调节基因表达和细胞生长。配体：与自身钙粘附素相同的分子。功能：配体：与自身钙粘附素相同的分子。《病理生理学》课件：炎症反应血管内皮钙粘附素（VE-cadherin，VE-CD）

存在于不同类型VEC，形成VE-CD/连环蛋白复合体，介导VEC的粘附连接（adhesionjunction，AJ）。AJ是VEC连接的4个类型之一：AJ、紧密连接、缝隙连接、粘合体。

炎症时，PMN与EC粘附，诱导VE-CD/连环蛋白复合体解体（VE-CD脱落和连环蛋白断裂），使通透性升高。血管内皮钙粘附素（VE-cadherin，VE-CD）H-细胞粘附分子超家族

(H-CAMsuperfamily,H-CAM)

存在于多种类型细胞内，包括各种上皮和胶质细胞内。

H-CAM分子为单向跨膜蛋白。

CD44是H-CAM家族成员，在EC、上皮细胞、WBC等均有表达。H-细胞粘附分子超家族存在于多种类型细胞内，包黏附分子介导的白细胞与内皮细胞的黏附炎症初期：血管扩张、血流缓慢、白细胞着边；PMN膜表面的黏附受体Mac-1迅速增多；P-选择素迅速转移到内皮细胞膜表面，捕获PMNPMN表面的L-选择素与内皮细胞黏附，但不牢固，在内皮细胞激活后脱落，使PMN沿着内皮细胞表面滚动；内皮细胞和PMN进一步激活，各种黏附分子表达增加；整合素构象改变、亲和力增高，PMN与内皮细胞牢固黏附；钙内流，PMN骨架蛋白收缩，形成伪足，穿过内皮、向炎症部位游走；PMN再表达整合素，定向转移到炎症灶黏附分子介导的白细胞与内皮细胞的黏附C3aC5aPMN血浆源性炎症介质大量活化内毒素内皮细胞靶细胞氧自由基溶酶体酶肥大细胞嗜碱性粒细胞组胺扩张血管增加血管通透性趋化作用以无活性形式存在，只有在某些活化物的作用下或在特定的反应表面才依次被激活。C3aC5aPMN血浆源性炎症介质大量活化内毒素内皮细胞氧细胞因子泛滥的机制细胞因子泛滥的机制Cytokines:ThewebwithnospiderCytokines:Thewebwithnospi机体对炎症反应的调控机体对炎症反应的调控神经内分泌反应下丘脑-垂体-糖皮质激素应激---糖皮质激素合成和分泌作用：抗炎1.抑制黏附分子表达；抑制促炎介质的产生2.促进巨噬细胞，树突状细胞凋亡3.抑制COX-2和NOS的表达4.促进抗炎因子IL-10和2型IL-1受体表达机体对炎症反应的调控神经内分泌反应机体对炎症反应的调控糖皮质激素(GC)的抗炎作用GC：体内调制炎症的总开关；强大的抗炎作用通过其受体GR介导GC+GR，促进IL-1受体拮抗剂、Ⅱ型IL-1受体等抗炎物质表达；与转录因子KF-κB拮抗，抑制多种炎症介质、细胞因子、趋化因子以及NO等的生成。机体对炎症反应的调控糖皮质激素(GC)的抗炎作用机体对炎症反应的调控抗炎的细胞因子IL-4：强的抗炎因子。作用：①抑制NF-κB的核转位，进而抑制单核巨噬细胞生成促炎因子；②抑制IL-1受体的表达。IL-10：很强的抗炎因子，又称细胞因子合成抑制因子。作用：①抑制炎细胞的细胞因子的分泌，如：抑制单核巨噬细胞和PMN分泌TNF-α、IL-1、IL-12、趋化因子等；②抑制组织因子的表达。IL-10基因敲除的小鼠易患各种炎症。机体对炎症反应的调控抗炎的细胞因子机体对炎症反应的调控类十二烷酸PGE2：作用——抑制单核巨噬细胞和TH淋巴细胞的功能，抑制炎症反应和特异性免疫反应。机体对炎症反应的调控类十二烷酸机体对炎症反应的调控受体水平的抑制作用可溶性受体：TNF-α受体和IL-1受体的胞外区域脱落至细胞外液，以溶解或循环的形式存在于血清或其他体液中，即可溶性受体。炎症等病理反应时明显增多；作用——与膜受体竞争与细胞因子结合，阻断这些因子的信号转导，拮抗其作用。机体对炎症反应的调控受体水平的抑制作用机体对炎症反应的调控受体水平的抑制作用诱饵受体(decoyreceptor)：膜受体缺乏胞内区中具有信号转导作用的区段。只能结合配体，无信号转导作用。IL-1的Ⅱ型受体是第一个被纯化的诱饵受体。作用——钝化IL-1的的生物学功能，保护组织免受过度的损害。此受体还可以脱落——可溶性受体。IL-1的作用调控：与受体结合前——受到可溶性受体的拦截和封阻；到达靶细胞——受到诱饵受体的干扰。目的——防止炎症时过度增高的IL-1造成组织损伤。机体对炎症反应的调控受体水平的抑制作用机体对炎症反应的调控机体对炎症反应的调控1、类十二烷酸2、抗炎的细胞因子3、受体水平的抑制作用4、糖皮质激素机体对炎症反应的调控1、类十二烷酸2、抗炎的细胞因子3、受体炎症概述病因与分类发生过程及发生机制与疾病之间的关系炎症概述tumormicroenvironment

tumormicroenvironment

2000版2011版2000版2011版非可控性炎症：从何处来，向何处去？非可控性炎症：从何处来，向何处去？TheTumoranditsMicroenvironment:Howtheycommunicate,andwhyit’simportant

normalcell→benigngrowth→malignantgrowth(invade侵入

andmetastasize转移)Tumormicroenvironment:

thenormalcellsandmoleculesthatsurroundatumorcell.

Madeupnotonlyoftumorcells,butofothercellsthataretheretosupportit.tumorTheTumoranditsMicroenvironTheTumoranditsMicroenvironment:Howtheycommunicate,andwhyit’simportant

Forexample,ontheoutsideofyourskinareepithelialcells.Underneaththeepithelialcellsthereissupportingtissue,calledconnectivetissue.Sowhathappenswhenyougetskincancer?Well,theseepithelialcellsgocrazy:Theygrow,starttoaccumulatemutationsanddeveloptheirowngrowthsignals.Astheydothistheytakealongthesupportingstructure,calledstroma基质.Asaresult,atumorcontainsbothstromaandthemalignanttumorcellsthemselves.Withinthestromatherearethingslikebloodvessels,whichbringthenutrientsthatthetumorcellneedstogrow,andimmuneorinflammatorycellsthatcomefromthebloodstreamandgetintothetumor.Soatumorisreallyanorgan—notjustasinglecelltype—asitcontainsmultiplecelltypesandmultipledifferentcomponents.Thisincreasesatumor’scomplexity.AtalkbyDr.LynnMatrisianTheTumoranditsMicroenviron《病理生理学》课件：炎症反应肿瘤微环境肿瘤所处的内环境包括：肿瘤细胞本身；肿瘤周围的间质细胞,包括纤维母细胞、免疫性细胞(如肥大细胞、巨噬细胞)、炎症细胞(如淋巴细胞、中性粒细胞、酸性粒细胞等)、脂肪细胞、平滑肌细胞、微血管或内皮细胞及细胞外基质等,这些不同的细胞类型,分泌各种生长因子、细胞因子、化学激活因子、蛋白酶及脂质酶等,不断地对组织进行改建。其结构与创伤愈合时的肉芽组织很相似。Dvorak(1986)曾形容肿瘤为不会愈合的外伤(woundthatneverheals)。肿瘤微环境肿瘤所处的内环境肿瘤微环境和炎症突出的特点：大量炎症细胞募集,叫做肿瘤相关性的炎症。一方面是由于感染等所致,主要表现在慢性炎症相关性肿瘤中,另一方面肿瘤细胞的凋亡、坏死释放出许多炎症介质,募集炎症细胞,故实体性肿瘤中几乎均可见到不同程度的炎症细胞浸润。多种炎症介质产生。这些炎症介质首先是通过其生长因子、血管生成因子及细胞外基质降解酶等,促进肿瘤生长与进展;其次,炎症细胞和炎症介质包括细胞因子、化学趋化（激活）因子、前列腺素、ROS等,还可诱导免疫抑制,促进肿瘤免疫逃逸。肿瘤微环境通过肿瘤与间质相互作用,自泌或旁泌的信号通路,修饰黏附性、侵犯性和细胞移动性,从而驱使肿瘤进展、侵袭与转移。故近来有学者甚至认为肿瘤的本质是组织结构异常性疾病,而基因变化则可能是一种伴随状况肿瘤微环境和炎症突出的特点：大量炎症细胞募集,叫做肿瘤相关性肿瘤微环境和炎症根据肿瘤发生的多因素、多阶段理论,肿瘤的发生、发展过程大致可分为启动、促进、进展和转移等几个阶段,所有阶段都是持续在发炎的组织中进行。炎症通过多种机制，包括加速细胞周期进展，促使瘤细胞逃避凋亡，促进肿瘤血管新生等调节作用促进肿瘤进展。炎症导致细胞转化，形成的肿瘤细胞及其周围间质又分泌细胞因子与化学激活因子，在癌肿与炎症之间形成一个阳性环(positiveloop)，有利肿瘤与宿主间质之间沟通，因而加速肿瘤进展。肿瘤微环境和炎症根据肿瘤发生的多因素、多阶段理论,肿瘤的发生肿瘤微环境中的最主要介质细胞因子:

包括ILs，TNF-,生长因子及其它前炎症性细胞因子或结合到细胞膜小蛋白分子。化学趋化因子：CXC,CC,XC和CX3C。多数肿瘤细胞都能产生CXC和CC化学激活因子，选择性募集不同的白细胞。肿瘤微环境中的最主要介质细胞因子:包括ILs，TNF-,COX-2和前列腺素：许多肿瘤如乳腺癌、皮肤癌、胃癌等COX-2均过度表达,将COX-2敲除的小鼠,对肠道肿瘤、皮肤乳头状瘤及乳腺癌的发生则不敏感。实验表明用药物干扰或RNA干扰,使COX-2抑制,可使裸鼠肿瘤发生明显下降。有些前列腺素如PGE2水平在许多人类肿瘤中升高,能促进细胞增生及肿瘤新生血管形成,并能抑制细胞死亡。PGE2能促进鼠皮肤和结肠癌发生,腹腔内注射PGE2,可促进结肠肿瘤形成,尤其是腺癌。

iNOS和NO：炎症时巨噬细胞和上皮细胞能诱导iNOS表达,产生NO。临床上许多癌前病变和癌中iNOS和NO的水平均增高。前列腺癌的研究分析显示,iNOS的高表达与癌细胞快速增生、去分化及促进展呈正相关。Chun等证明佛波酯局部应用,诱导iNOS表达和NO的产生,这些反过来又诱导鼠皮肤COX-2高表达,通过NF-κB激活途径,促进鼠皮肤乳头状瘤形成,若事先用一种iNOS抑制剂(氨基胍)可抑制鼠皮肤乳头状瘤形成。肿瘤微环境中的最主要介质COX-2和前列腺素：许多肿瘤如乳腺癌、皮肤癌、胃癌等COX巨噬细胞是炎症与肿瘤之间的重要沟通者NF-κB是炎症和肿瘤之间的重要分子联系巨噬细胞是炎症与肿瘤之间的重要沟通者①TumorNecrosisFactor,TNFα

P.Bruns发现细菌感染后肿瘤坏死（1900）

W.Coley用细菌提取物进行肿瘤治疗

Shear从细菌提取物分离到与肿瘤坏死有关的LPS（1944）

G.Algire发现LPS通过诱发低血压、肿瘤细胞缺氧而导致肿瘤出血性坏死

1985被命名为肿瘤坏死因子(TNF)分类：TNFα（巨噬细胞）

TNFβ（T细胞）①TumorNecrosisFactor,TNFα作用：启动瀑布式炎症级联反应参与组织细胞损伤激活凝血系统和补体系统参与创伤后的高代谢LargeamountsofTNFarereleasedinresponsetolipopolysaccharide,otherbacterialproducts,andIL-1.Ithasanumberofactionsonvariousorgansystems,generallytogetherwithIL-1andIL-6作用：LargeamountsofTNFarer产生细胞：主要是单核巨噬细胞，受刺激的PMN、内皮细胞、T淋巴细胞和平滑肌细胞也能产生半衰期很短。受体：TNFR1、TNFR2信号转导通路：TNFR1；TNFR2相同点：均为1型膜蛋白，由信号肽、胞外结构域、跨膜区、胞内结构域4部分构成；胞外结构域均有保守的半胱氨酸残基不同点：TNFR1胞内结构域含约80个氨基酸残基构成的DD(deathdomain)TumorNecrosisFactor,TNFα产生细胞：主要是单核巨噬细胞，受刺激的PMN、内皮细胞、T淋主要信号转导通路：TNFR1①NF-κBactivation：通过TRADD－TRAF2－NIK－IKK－NF-κB途径，激活单核巨噬细胞分泌PAF、IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α自身，产生细胞因子级联反应；白细胞和内皮细胞等表达黏附分子；肿瘤细胞中表达A20,cIAP-1,cIAP-2,Bcl-xL,XIAP,andIEX-1L等抗凋亡和促增殖；释放蛋白水解酶和氧自由基。②MAPKs’activation：

TRADD－TRAF2-RIP-MEKK1-JNKK-JNK，效应结果矛盾，但近期资料显示是促凋亡。③TNFinducescytotoxicity

：TNFR1与其配体结合，通过多种接头蛋白，激活caspases，引发多种细胞的凋亡；通过ROS的产生导致细胞坏死。TumorNecrosisFactor,TNFα主要信号转导通路：TNFR1TumorNecrosisF信号转导通路：TNFR2(不含DD)介导：活性较小，尚不清楚；可能：①通过ligand-passing机制学说，走向TNFR1介导的细胞凋亡途径；②通过TRAF2的直接结合，激活NF-κB，促进细胞增殖。但TNFR1的结合能力远大于TNFR2，故其效应受到TNFR1途径的抑制。TumorNecrosisFactor,TNFα信号转导通路：TumorNecrosisFactor,Fig.1.TNFR1mediatedsignalingpathwaysFLICE

Fig.1.TNFR1mediatedsignalinTNFinducesNF-κBactivationComplexIIntracellularExtracellularTNFR1DDDDDDDDDDTRADDRIP1DDRIP1DDTRAF2TRAF2TNFaActivationof

NFBMAPKNucleusPNFBCREBAP-1促进炎症介质的生成TNFinducesNF-κBactivationCoTNFandcarcinogenesisAgrowingbodyofepidemiologicalandclinicaldatasupportstheconceptthatchronicinflammationpromotestumordevelopmentandprogression.Asamajorpro-inflammatorycytokine,TNFisabletoactasanendogenoustumorpromotertobridgeinflammationandcarcinogenesis.Indeed,recentreportshaveshownthatTNFisinvolvedinallaspectsofcarcinogenesis