肺癌骨转移治疗

关于肺癌骨转移治疗第1页，共60页，2022年，5月20日，22点5分，星期五1.FerlayJ,etal.IARCGlobocon2000.2.ColemanRE.CancerTreatRev.2001;27:165-176.3.ColemanRE.Cancer.1997;80:1588-1594.4.ZekriJetal.IntJOncol.2001;19:379-382.

5-yearworldprevalence,

thousands1Incidenceofbonemetastasesincancers2Mediansurvival,Months2-4

Myeloma14470-956-54Renal48020-2512Melanoma53314-456Bladder1,000406-9Thyroid4756048Lung1,39430-406-7Breast3,86065-7519-25Prostate1,55565-7512-53MorelyticMoreblastic恶性肿瘤骨转移的发生率第2页，共60页，2022年，5月20日，22点5分，星期五骨细胞生理学

破骨细胞前体破骨细胞活化增殖溶解的骨盐消化的有机质H+蛋白水解酶成骨细胞占据吸收空洞合成骨基质钙盐沉积的骨钙盐沉积

溶骨成骨动态平衡RANK—RANKLOPGH+第3页，共60页，2022年，5月20日，22点5分，星期五

肺癌骨转移机理——种子、土壤、恶性循环++第4页，共60页，2022年，5月20日，22点5分，星期五肺癌骨转移机理第5页，共60页，2022年，5月20日，22点5分，星期五不同病理类型肺癌骨转移发生率鳞癌48％－70％腺癌66％－70％小细胞肺癌40％第6页，共60页，2022年，5月20日，22点5分，星期五肺癌骨转移的诊断手段曹来滨，中华放射学杂志，1997，31：547－551Kato，AnticancerRes.200525(6C):4439-4444.第7页，共60页，2022年，5月20日，22点5分，星期五肺癌骨转移常见症状剧烈骨痛病理性骨折脊髓压迫活动严重受限高钙血症第8页，共60页，2022年，5月20日，22点5分，星期五骨转移治疗的评价指标skeletal-relatedevents(SREs,骨相关事件)的定义：因疼痛或防止病理性骨折、脊髓压迫而进行放射治疗病理性骨折脊髓压迫骨骼手术治疗高钙血症第9页，共60页，2022年，5月20日，22点5分，星期五肺癌骨转移SREs的发生比例(%)

Primarydisease(lengthoffollowup)BreastMyelomaProstate Lung/OthersEvents(24months)(21months) (24months)(21months)TotalSREs68 51* 49 48Radiationtobone43 34 33 34Fractures52 37 25 22Hypercalcemia

ofmalignancy13 9 1 4Surgery

tobone11 4† 4 5Spinalcord

compression32† 8 4*Excludinghypercalcemia†9-monthdata第10页，共60页，2022年，5月20日，22点5分，星期五双膦酸盐的基本结构及分类第一代双膦酸盐类:R2侧链为直链烃第二代双膦酸盐类:R2侧链中含氨基第三代双膦酸盐类:R2侧链的氨基甲基化或为含氮杂环第11页，共60页，2022年，5月20日，22点5分，星期五双膦酸盐分类

Ibandronate、Zoledronic

抑制

GTP结合蛋白转录后的修饰

Clodronate

细胞内代谢形成

ATP类似物

累积含氨基不含氨基破骨细胞活性降低第12页，共60页，2022年，5月20日，22点5分，星期五Relativeinhibitorypotencyinvivo,hypercalcemicrat100101102103104105106100101102103Zoledronicacid(16700)RisedronateIbandronate(857)AlendronateOlpadronatePamidronate(20)NeridronateClodronate(1)EtidronateRelativeinhibitorypotency

invitro,bonecultures

GreenJR,etal.J

BoneMinerRes.1994;9:745-751.双膦酸盐类作用强度比较第13页，共60页，2022年，5月20日，22点5分，星期五双膦酸盐体内分布第14页，共60页，2022年，5月20日，22点5分，星期五双膦酸盐的作用机理抑制破骨细胞活性破骨细胞吞噬双膦酸盐后引起细胞构架破坏,影响其功能及活动能力诱导破骨细胞凋亡抑制破骨细胞的成熟分化促进成骨细胞合成及分泌OPG，封闭RANKL的作用与骨基质特异性结合,阻止破骨细胞与骨质接触第15页，共60页，2022年，5月20日，22点5分，星期五双膦酸盐的作用机理干扰体液因子的释放抑制TGF-、IL-6等因子的产生及释放,打破骨转移恶性循环直接或间接抗肿瘤诱导肿瘤细胞凋亡，抑制其增殖、粘附、入侵抑制肿瘤血管生成与细胞毒药物、抗雌激素药物有协同效应第16页，共60页，2022年，5月20日，22点5分，星期五双膦酸盐对肺癌骨转移的作用缓解疼痛预防和减少SRE的发生延缓SRE发生改善生活质量第17页，共60页，2022年，5月20日，22点5分，星期五

控制肺癌骨转移疼痛第18页，共60页，2022年，5月20日，22点5分，星期五控制肺癌骨转移疼痛的方法系统抗肿瘤治疗双膦酸盐类止痛药物放疗（内照射、外照射）外科手术其他第19页，共60页，2022年，5月20日，22点5分，星期五骨痛组胺缓激肽P物质前列腺素类K+ETTNF？神经生长因子H+ASIC

肺癌骨转移疼痛发生机制第20页，共60页，2022年，5月20日，22点5分，星期五双膦酸盐类控制骨转移性疼痛的机制干扰体液因子释放，减少体液因子对骨基质内神经纤维的刺激和敏化抑制破骨细胞活性，减少溶骨和成骨性破坏，防止骨小梁的塌陷，减少其对神经纤维的牵拉减少骨骼系统结构破坏，避免对骨膜的牵拉甚至撕脱以及骨膜下血肿的形成第21页，共60页，2022年，5月20日，22点5分，星期五口服双膦酸盐控制骨转移疼痛

——clodronate66例非小细胞肺癌、胃肠道癌等随机分配接受clodronate1600mg/d×1年，或安慰剂×1年50例患者可以评价。3个月后评价KPS评分：均有下降，安慰剂组下降明显；疼痛评分：安慰剂组增加，而治疗组减少。但差异无统计学意义。止痛剂两组均需增加，但安慰剂组增加明显高于治疗组(p=0.042).PigaA,

JExpClinCancerRes.1998Jun;17(2):213-7.

第22页，共60页，2022年，5月20日，22点5分，星期五口服双膦酸盐控制骨转移疼痛

——Ibandronate564随机分配口服ibandronate50mg/日(287例),或安慰剂（277例）至96周疼痛评分(a5-pointscalefrom0=noneto4=intolerable),止痛剂(7-pointscale)QOL（EORTCQLQ-C30).

第23页，共60页，2022年，5月20日，22点5分，星期五第24页，共60页，2022年，5月20日，22点5分，星期五口服Ibandronate减少止痛剂增加

P=0.019第25页，共60页，2022年，5月20日，22点5分，星期五口服Ibandronate减少QOL评分的下降

P=0.032第26页，共60页，2022年，5月20日，22点5分，星期五静脉注射双膦酸盐缓解骨转移疼痛——Pamidronate

21.51.00.50-0.5-1.0-1.5-2.036912FinalValueMonths终评painscore＜baseline：44%vs32%P=0.03Pamidronaten=185Placebon=195Gabriel.etal.NewEnglandJourualofMedcine1996,335,1785-1791Pamidronate90mg/月共12月第27页，共60页，2022年，5月20日，22点5分，星期五静脉注射双膦酸盐缓解骨转移疼痛——Ibandronate466例骨转移患者IbandronateIV6mg/3-4w，96w154例IbandronateIV2mg/3-4w，96w154例Placebo158例第28页，共60页，2022年，5月20日，22点5分，星期五静脉注射Ibandronate长期维持止痛效果P＝0.0005（6mg）Body，AnnOncol2003;14:1399–1405第29页，共60页，2022年，5月20日，22点5分，星期五Ibandronate与pamidronate

止痛疗效比较15例肺癌和乳腺癌患者ibandronate6mg/4w×6mpamidronate90mg/4w×6m疼痛缓解:ibandronate较pamidronate明显（0-1级vs3-4级）活动能力改善：ibandronate较Pmidronate佳(8-10级vs6-8级)生活质量改善：ibandronate较Pmidronate明显

（8-10级vs6-9级）第30页，共60页，2022年，5月20日，22点5分，星期五静脉滴注双膦酸盐缓解骨转移疼痛——Zoledronic49％为NSCLC

RosenLS,JClinOncol21:3150-3157.第31页，共60页，2022年，5月20日，22点5分，星期五静脉滴注Zoledronic缓解骨转移疼痛基线疼痛评分分别为3.6分（zol），3.4分（placebo）第9个月时zoledronic组及安慰剂组疼痛评分开始轻度上升，止痛剂用量也逐渐增加，同时生活质量评分下降。但两组之间无明显差异。第32页，共60页，2022年，5月20日，22点5分，星期五静脉滴注双膦酸盐缓解骨转移疼痛——Zoledronic实体瘤骨转移609例，既往未使用过双膦酸盐Zoledronic4mg/3-4w，最多12次评价指标：VAS（100mm）止痛药消耗量24w后分析ASCOAnnalMetting，2004，Abstract

No:8140第33页，共60页，2022年，5月20日，22点5分，星期五静脉滴注Zoledronic缓解骨转移疼痛P＜0.0001P＜0.0001第34页，共60页，2022年，5月20日，22点5分，星期五负荷剂量Ibandronate改善肺癌骨转移疼痛疗效评价标准：良好-疼痛减轻90%以上较好-疼痛减轻50%-90%,

满意-疼痛减轻25-50%无效-疼痛减轻小于25%.

9例骨转移患者（肺癌等）接受治疗第2天：疼痛控制满意9/9第3天：疼痛控制较好为6/9第4天：良好－4/9，好-4/9

满意-1/94周后：良好－6/9，好-2/9

满意-1/9所有患者均表达出愿意进行同样治疗的强烈愿望第35页，共60页，2022年，5月20日，22点5分，星期五负荷剂量Ibandronate快速控制阿片类耐药的转移性骨痛12例女性,6例男性(乳腺癌、肺癌等)接受相当于吗啡400mg/日止痛剂治疗仍有中重度疼痛给予强化剂量Ibandronate治疗：4mg/日静脉注射，连续4天(总剂量16mg)第0,7,21和42日(或死亡)进行疗效（VAS评分）评估ManciniI,JCO，2004;22:3587-3592.:第36页，共60页，2022年，5月20日，22点5分，星期五负荷剂量Ibandronate快速控制阿片类耐药的骨转移性疼痛ManciniI,JCO，2004;22:3587-3592P＝.05P＝.001P＝.0001.第37页，共60页，2022年，5月20日，22点5分，星期五

控制和减少骨相关事件第38页，共60页，2022年，5月20日，22点5分，星期五静脉滴注Zoledronic减少骨相关事件49％为NSCLC

RosenLS,JClinOncol21:3150-3157.第39页，共60页，2022年，5月20日，22点5分，星期五静脉滴注Zoledronic减少骨相关事件第40页，共60页，2022年，5月20日，22点5分，星期五静脉滴注Zoledronic减少骨相关事件第41页，共60页，2022年，5月20日，22点5分，星期五Ibandronate减少骨相关事件Ibandronateiv6mg/3-4w,96周，154例Ibandronatepo50mg/日,96周，287例安慰剂,96周，158例安慰剂,96周，277例第42页，共60页，2022年，5月20日，22点5分，星期五Ibandronate减少骨相关事件

静脉注射（次/人年）口服（次/人年）

6mg安慰剂P值50mg安慰剂P值SMPR1.191.480.0040.951.180.004

脊柱骨折0.710.820.0230.580.630.093非脊柱骨折0.720.810.3960.600.610.246需放疗0.911.090.0110.730.980.001需手术0.560.620.0750.470.530.037BodyJJ,BrJCancer2004;90:1133–1137.BodyJJ,AnnOncol2004;15:180第43页，共60页，2022年，5月20日，22点5分，星期五第44页，共60页，2022年，5月20日，22点5分，星期五双膦酸盐减少SREs发生风险

——荟萃分析非脊柱骨折危险减少35%脊柱骨折危险减少31%放疗需要减少33%高钙血症风险减少46%骨转移部位的手术需要无明显减少脊髓压迫风险无明显减少

Ross,etal.2003;327;469BMJ第45页，共60页，2022年，5月20日，22点5分，星期五双膦酸盐治疗时间与SREs发生风险

—荟萃分析治疗时间（月）研究数病例数OR

Pvalue

Radiotherapy6-11

419030.600.000112-241026900.540.001Non-vertebralfractures6-11419030.750.17912-17414300.680.031Orthopaedicsurgery6-11315260.920.86612-17313960.610.05418-24327530.520.067≥2427530.490.013Hypercalcaemia6-11519160.420.003≥2427530.420.0001Ross,etal.2003;327;469BMJ第46页，共60页，2022年，5月20日，22点5分，星期五双膦酸盐使用途径与疗效的关系

——荟萃分析

静脉滴注口服

nORPnORP脊柱骨折

25430.690.0096950.680.032非脊柱骨折

29470.780.0187290.590.024混合骨折

25430.640.00016320.930.89放疗

29470.660.00011930.390.228整形手术

25700.700.086———高钙血症

29300.400.00310640.780.263Ross,etal.2003;327;469BMJ第47页，共60页，2022年，5月20日，22点5分，星期五不同双膦酸盐对SREs的作用静脉滴注双膦酸盐：帕米膦酸钠：除脊髓压迫外，对所有SRE均有显著疗效唑来膦酸：与帕米膦酸钠结果相似，但由于观察时间短，外科手术需要的减少尚未显示出统计学意义依班膦酸钠：在脊柱骨折、放疗需要上均显示出明显疗效口服双膦酸盐：氯膦酸钠的对照研究较少，仅显示减少骨折的益处；口服依班磷酸钠显示出较好控制和延缓SRE的作用第48页，共60页，2022年，5月20日，22点5分，星期五双膦酸盐的副作用

第49页，共60页，2022年，5月20日，22点5分，星期五双膦酸盐的副作用发热(10%-41%)：含氮双膦酸盐特有肌肉、骨关节酸痛（10%）发热部位硬结、发红及疼痛(18%)低钙血症(5%-17%)：与作用强度有关胃肠道反应(口服25%)：与作用强度有关肾功能受损（?）：含氮双膦酸盐多见颌骨坏死（6.8-7.4%）：含氮双膦酸盐多见第50页，共60页，2022年，5月20日，22点5分，星期五口服双膦酸盐的消化道副作用

治疗腹泻恶心呕吐食道炎时间（％）（％）（％）（％）placebo3y82310－Clodronate3y152211－

placebo1.40.7Ibandronate4y3.52.1

＊：腹泻与安慰剂相比有显著差异第51页，共60页，2022年，5月20日，22点5分，星期五双膦酸盐相关性肾功能损害双膦酸盐n肾功下降(%)肾损害事件HR

＜6m＞18m（次/人年）MMZoledronic12221.753.81.832.6Pamidronate9022.950.00.78未用21317.033.7BreastcancerZoledronic31215.8420.931.4Pamidronate16615.6400.81未用28627.316.92006ASCOAnnualMeeting,564/17515

第52页，共60页，2022年，5月20日，22点5分，星期五双膦酸盐相关性肾功能损害84例多发性骨髓瘤患者69例接受zoledronic治疗，40例接受Ibandronate治疗（25例接受两种药物）Zol组患者基础肾功能好于Ibandronate组2006ASCOAnnualMeeting,17501第53页，共60页，2022年，5月20日，22点5分，星期五双膦酸盐相关