5-糖尿病简介幻灯片

糖尿病Diabetesmellitus

糖尿病是一种胰岛素绝对或者相对分泌不足或胰岛素敏感性减低引起以代谢紊乱为主，继发脂肪、蛋白质、水、电解质代谢紊乱障碍。临床上表现为烦渴，多饮，多尿，多食，消瘦等。分为1型和2型两种。第一节疾病介绍内容多食多尿皮肤干燥饥饿视物不清疲倦

关系1型糖尿病2型糖尿病胰岛素糖尿病是一种以血糖异常升高为特征，伴有心、脑、肾等靶器官损害的内分泌代谢疾病，主要表现为糖、脂及蛋白质的代谢紊乱。据国际糖尿病联盟（IDF）最新数据显示，目前全球糖尿病的患病人数约有3亿人，预计到2025年这个数字将增加到近5亿，是继肿瘤、心血管疾病之后危害人类健康的第三大疾病。我国原是糖尿病低发地区，但近年来也在以惊人的速度增长，据2010年杨文英等的研究显示：目前我国20岁以上成人糖尿病的平均患病率高达9.7%，其中超过95%为2型糖尿病。更加可怕的是由高血糖、高血脂诱发的大血管、微血管以及心、脑、肾的损害已成为全球的健康问题。流行病学调查

胰岛素相对缺乏胰岛素绝对缺乏1型糖尿病正常机体B细胞破坏肥胖2型糖尿病胰岛素释放减少抑制肝糖原分解

第二节发病机制1型糖尿病的病因与遗传和环境因素有关自身免疫系统疾病遗传因素家族史HLA（人类白细胞抗原）人类白细胞抗原(HLA)基因位于第6对染色体短臂上，为一组密切连锁的基因群，HLA由Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ3类基因编码。现已证实某些HIA与1型糖尿病的发生有强烈的相关性。在一个有1型糖尿病的家族中，相同HLA抗原的兄弟姐妹发生糖尿病的机会为5%～10%，而非HLA相同的兄弟姐妹发生糖尿病的机会不到1%。2型糖尿病的病因危险因素人口老龄化肥胖能量摄入增加和体力活动减少2型糖尿病家族史第三节临床表现患者因糖尿引起渗透性利尿而表现出典型的多尿、多饮症状。由于糖不断随尿液丢失，脂肪和蛋白质的分解率升高，体内脂肪和蛋白质被消耗，由此表现出消瘦的临床症状。胰岛素的绝对缺乏会引起肝脏内自由脂肪酸过度动用并转化为酮体，从而导致酮血症、酮尿症，甚至转化为酮症酸中毒。患者表现为易疲劳、明显体重减轻、多尿、多饮且呼吸有水果味。1型糖尿病患者的糖化血红蛋白明显升高，而且还可能继发性视网膜病变。1型糖尿病的临床表现2型糖尿病的临床表现初期出现乏力、多尿和多饮等症状，一般患者发病时就有明显的心血管疾病，患者多年之后会显现微血管并发症。另外，由于2型糖尿病患者体内仍存在一定浓度的胰岛素，因此未发生脂肪和蛋白质分解，通常无酮症史、无体重减轻。第四节病理生理学病理生理胰岛素↓、胰岛素抵抗

葡萄糖利用↓糖异生↑蛋白质合成↓脂肪合成↓分解↑能量生成↓组织处于葡萄血糖↑糖饥饿状态血浆渗透压↑渗透性利尿尿量增多疲乏无力分解↑甘油三酯↑游离脂肪酸↑酮体生成↑酮症多食体重减轻口渴、多饮糖代谢异常

高血糖、高渗透压、乳酸性酸中毒由于没有足够的胰岛素，葡萄糖不能进入脂肪细胞和肌肉细胞，葡萄糖在肝、肌肉和脂肪组织的利用减少，细胞得不到能量会促进肝脏和肌肉分解更多的糖元进入血液,从而进一步提高了血糖水平。

葡萄糖利用减少肝糖输出增多----高血糖糖尿病性乳酸酸中毒：糖尿病人葡萄糖氧化过程受阻滞，增强了葡萄糖酵解，产生大量乳酸。

糖尿病代谢异常脂肪代谢紊乱

高脂血症、高脂蛋白血症，严重引起酮症酸中毒胰岛素缺乏脂蛋白脂酶活性下降，使CM、VLDL、TG、LDL的降解减慢，VLDL合成增多过多的脂质可以沉积在血管壁和各组织内，引起动脉血管的粥样硬化和组织的脂肪样变

在胰岛素极度缺乏时和机体能量不足的条件下，脂肪大量动员分解，产生大量酮体，若超过机体对酮体的氧化能力时，形成酮症，进一步发展为酮症酸中毒。食欲减退、恶心、呕吐，常伴有烦躁、呼吸深快、呼气中有烂苹果味。蛋白代谢紊乱

表现：蛋白质合成减弱，分解代谢加速，导致负氮平衡，使伤口不易愈合、免疫力低下第五节诊断标准注：空腹状态是指至少8h没有进食热量；随机血糖指不考虑上次用餐时间，一天中任意时间的血糖。检测指标主要有：空腹血糖（FPG)、糖化血红蛋白（HbAIC)、甘油三酯（TG）、胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、糖耐量、尿糖、酮体等。第六节治疗原则糖尿病治疗主要由三部分组成：药物、饮食以及锻炼。

1型糖尿病糖尿病患者应针对性的进行糖尿病知识教育，提倡患者自我检测并控制饮食，增强运动，同时辅以生理性胰岛素治疗。

2型糖尿病患者采取阶段性治疗方法，即对新诊断的开始采取非药物治疗，通过控制饮食和运动来控制血糖。如果不理想，则口服降糖药。在单药治疗效果不佳时才考虑联合用药，当口服降糖药之间联合人不能很好的控制血糖时，则加用胰岛素补充治疗。第七节药物治疗治疗机制1型糖尿病糖尿病一般采用胰岛素治疗。胰岛素对物质代谢的调节起着重要作用，可促进组织细胞对葡萄糖的摄取和利用，促进糖原合成，抑制糖异生，从而降低血糖浓度。

胰岛素还可促进脂肪酸合成和脂肪储存，减少脂肪分解，并使氨基酸进入细胞的速度加快，促进细胞内的蛋白质合成。大多数2型糖尿病患者需口服降糖药。机制促进胰岛素分泌（瑞格列奈、那格列奈、甲苯磺丁脲）增加胰岛素敏感性抑制葡萄糖吸收双胍类（二甲双胍）噻唑烷二酮（罗格列酮）（阿卡波糖）第八节代表性药物

胰岛素是由胰岛中细胞分泌的肽类激素，分子结构为51个氨基酸组成有两个二硫键连接的2条肽链。胰岛素胰岛素的合成与分泌

β细胞最初生成胰岛素原，后经分泌小泡运送到细胞膜，由胞吐作用经细胞膜释放入血。释放过程中脱去一段C肽，形成A、B链结构的胰岛素。

A链C肽

B链胰岛素原药用胰岛素由猪、牛等的胰腺提取，目前通过DNA重组技术人工合成胰岛素，口服无效，皮下注射吸收快；在肝、肾灭活t1/210min,作用可维持数小时。[药理作用]糖代谢加速全身组织对葡萄糖的摄取和利用减少血糖来源血糖80~120mg/dl食物肝、肌糖原分解糖异生氧化分解转化为能量合成肝、肌糖原转变脂肪转变为其他糖类【分类】1.短效普通胰岛素静脉立即作用持续2h

皮下0.5~1h6~8h2.中效低精蛋白锌胰岛素皮下2~4h18~24h

珠蛋白锌胰岛素皮下2~4h12~18h3.长效精蛋白锌胰岛素皮下3~6h24~36h4.中性胰岛素制剂5.单组分insulin，纯度>99%胰岛素吸入制剂胰岛素泵是一种微电脑动力装置，大小如同寻呼机。内装有胰岛素，泵、计算机芯片。泵内的胰岛素通过一根细的软塑料管连接小针，小针扎入皮下（脐部两侧），24小时不停地向病人体内输注小剂量胰岛素（基础量），使人体内的血糖持续处于正常状态而不致上下剧烈波动。因此，象一个简单的“人工胰脏”

。[作用机制][临床应用]1型糖尿病2型糖尿病（食物、运动或口服降糖药不能控制）各种急性或严重并发症的糖尿病合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠创伤以及手术的各型糖尿病细胞内缺钾和高钾血症患者（GIK）[不良反应]1.低血糖

鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷、高渗性非酮症糖尿病性昏迷。血糖浓度（mmol/L)临床表现：

3.9—4.4饥饿感、出汗、心跳加快

2.8—3.9手足颤抖、头晕、迟钝、共济失调

<2.2抽搐、低血糖昏迷、休克、死亡

高血糖昏迷：

酮症酸中毒高渗性非酮症酸中毒糖尿病合并乳酸中毒

2.过敏反应原因结构的种属差异性制剂纯度低，含有杂质3.胰岛素抵抗

指一定量的胰岛素与其特异性受体结合后生物效应低于正常。表现为外周组织，尤其是肌肉、脂肪组织对葡萄糖摄取减少及抑制肝葡萄糖输出的作用减弱。急性抵抗:应激状态血中拮抗胰岛素作用的物质增多PH降低，可减少胰岛素与受体的结合血中游离脂肪酸与酮体增多，而妨碍GS的摄取与利用治疗：处理诱因、调整酸碱水电平衡，加大胰岛素剂量。慢性抵抗：指每天需用胰岛素200U以上，并且无并发症原因受体前异常：产生了抗胰岛素受体抗体受体水平：变化胰岛素受体数目减少受体后失常：靶膜上葡萄糖转运系统失常

治疗：换用其他动物胰岛素或改用高纯度胰岛素，并调整剂量可能有效或口服降血糖药。4.脂肪萎缩：见于注射部位，数周至数年女多于男；红、肿、瘙痒、疼痛、硬节、皮下脂肪萎缩。原因：局部缺血，导致皮下组织变性、增生、皮下脂肪萎缩，甚至坏死、功能障碍，多见于三角肌皮下注射。防治：高纯度胰岛素，合理更换胰岛素注射部位，局部注射地米、654-2.口服降血糖药胰岛素增敏药（Insulinsensitizer)磺酰脲类（Sulfonylureas)双胍类（Biguanides)其他类一、胰岛素增敏药:多为噻唑烷二酮的衍生物

罗格列酮(rosiglitazone)、

吡格列酮(pioglitazone)、

曲格列酮(troglitazone)特点：能改善B细胞功能、并改善胰岛素抵抗和相关代谢紊乱，对2型糖尿病及其心血管并发症有显著疗效。[作用机制]竞争性激活过氧化物酶增殖体受体γ（PPARγ），进而改善胰岛素抵抗。

PPAR在调控脂肪细胞分化和调控糖、脂肪、能量代谢等多种代谢中起着重要作用，与调节胰岛素反应性基因转录有关。[药理作用]改善胰岛素抵抗，降低高血糖患者空腹血糖、餐后血糖、血浆胰岛素及游离脂肪酸水平明显降低改善脂肪代谢紊乱显著降低2型糖尿病患者的甘油三酯。防治2型糖尿病患者的血管并发症抑制血小板聚集、炎症反应和内皮细胞增生，抗动脉粥样硬化。改善胰岛B细胞功能增加胰腺胰岛面积、密度和胰岛中胰岛素的含量，而对分泌本身无影响。减少细胞死亡来阻止B细胞衰退。临床应用:胰岛素抵抗和2型糖尿病患者不良反应：嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、

消化道的症状；肝毒性（曲格列酮）;极少发生低血糖二、磺酰脲类甲苯磺丁脲格列本脲(优降糖）甲苯磺丁脲格列本脲(优降糖）格列本脲(优降糖）第一代第二代苯环上接一带芳香环的碳酰胺[药理作用及机制]降血糖对胰岛功能尚存者有效刺激胰岛素分泌血糖下降降低肝糖原生成胰岛素与靶组织结合能力刺激胰岛B细胞释放胰岛素促使B细胞ATP敏感的钾离子通道关闭是胰岛素释放的主要机制对水排泄的影响

格列苯脲、氯磺苯脲有抗利尿作用，是由于促进ADH分泌和增强其作用的结果对凝血功能的影响（第三代）使血小板粘附力减弱，刺激纤溶酶原的合成临床应用2型且单用饮食控制无效者或胰岛素抵抗者尿崩症不良反应胃肠道反应：恶心、腹痛、腹泻过敏反应：皮疹粒细胞减少、胆汁郁积性黄疸及肝损害，持久性低血糖：过量，氯磺丙脲多见三、双胍类二甲双胍（甲福明）苯乙双胍（苯乙福明）[药理作用]对无论有无胰岛B细胞功能的糖尿病人均有降糖作用，对正常人则无。作用：降低葡萄糖在小肠吸收及肝内糖原异生；能促进脂肪组织摄取葡萄糖；抑制胰高血糖素释放；用途：适用于肥胖、单用饮食控制无效者轻症糖尿病人[不良反应]消化道反应：如恶心、呕吐、纳差、腹部不适、腹泻、口内有金属味等。乳酸性酸中毒：增加血乳酸浓度抑制乳酸氧化，损害氧化磷酸化。四、a-糖苷酶抑制剂（阿卡波糖）减少糖份从肠道吸收从而达到降血糖的药物：1.拜糖平2.倍欣3.卡博平4.桑枝胶囊糖苷水解酶血管葡萄糖适应于：各型糖尿病患者。尤其适用于餐后高血糖的治疗。也用于糖耐量异常者的干预治疗注意：增加饮食中多糖类比例，限制单糖摄入可降低餐后血糖主要不良反应：胃肠道反应促胰岛素分泌药餐时血糖调节剂---瑞格列奈（诺和龙）诺和诺德公司

1.促进insulin释放，可以模仿胰岛素的生理性分泌2.用于2型糖尿病或对磺酰尿类过敏者3.起效快，作用时间短，不易出现低血糖。适用范围广。近年来得到广泛应用。口服30分钟起效，60-90分钟达到高峰，持续时间<4小时。大部分经粪便排泄。8%经肾脏排泄。第九节动物模型一、手术法手术切除法是最早的糖尿病动物模型复制方法，在切除狗胰腺后,出现多尿、多饮、多食和严重的糖尿现象,从而建立糖尿病动物模型。其机制是全部或大部分切除胰腺后,导致胰岛B细胞退变、衰竭而引起永久性的糖尿病。二、化学诱导法1.链脲菌素（STZ)STZ对一定种属的实验动物胰岛B细胞具有高度选择性毒性作用,可使大鼠等多种动物产生糖尿病。采用小剂量多次注射STZ诱导的糖尿病模型可有效模拟糖尿病的病程及发病机理,并降低模型动物的死亡率,是研究进行性迟发性糖尿病的发病机理及并发症较理想的模型。可用于1型糖尿病和2型糖尿病。四氧嘧啶是一种B细胞毒剂可选择性的使大鼠胰岛B细胞很快呈现不可逆性的损害、坏死,使其分泌胰岛素的功能发生障碍,注射后24h可出现持续性高血糖,最终导致血糖过高和糖尿病发生。一般用于1型糖尿病的模型复制。小剂量用于2型糖尿病。2.四氧嘧啶(ALX)3.自发性糖尿病是指动物自然发生的或通过遗传育种培养而保留下来的较理想糖尿病动物模型,减少了人为因素,其发病过程和临床特征更接近于人类患者,为糖尿病病因学的研究创造了条件。但其价格昂贵,数量极其有限,对饲养和繁殖条件要求较高,且需一定时间发病,只有少数研究单位采用,因此尚不能在国内普遍应用。如OLETF大鼠是一种良好的自发性2型糖尿病模型和肥胖的Zukerfa/fa大鼠是典型的高胰岛素血症肥胖糖尿病模型。4.转基因动物基因敲除动物模型是基于以往大量研究的基础上,在染色体水平剔除某些特定的已知可以引起人2型糖尿病的基因。此类大鼠模型与人类的发病情况最为相似,发生机理最为接近，非常客观地反映出其真实的状况,目前已有多种转基因糖尿病大鼠模型用于研究的报道。随着对糖尿病研究的逐步深入,相应的转基因糖尿病动物模型发展势在必然,正处于摸索阶段。5.其他糖尿病动物模型（1）.肾上腺素性糖尿病模型