2022年医学专题-合成抗菌药-1

合成(héchéng)抗菌药

（SyntheticAntibacterialAgents）第一页，共三十五页。丰富多彩(fēngfùduōcǎi)的磺胺药品www.themegallom第二页，共三十五页。A、小儿脓疮(nónɡchuānɡ)包B、细菌性结膜炎C、食物腐败这是如何导致的？第三页，共三十五页。加拿大奎尔夫大学教授RyanGregory在培养皿中将大肠杆菌“幻化”成骷髅(kūlóu)形状。

多马克因为(yīnwèi)发现磺胺而获颁诺贝尔奖。(资料图片)第四页，共三十五页。抗菌药的探索(tànsuǒ)1910年，德国医学家、化学家欧立希历尽艰辛发明“606”，克服了梅毒(méidú)。随后许多学者紧步其后尘，希望从含有金属元素的有机毒物中发现新的杀菌药物。多马克另辟蹊径，想到德国细菌学家科赫曾用苯胺给细菌染色，而显微镜下细菌往往因而死亡。启发：某些染料具有杀菌作用。第五页，共三十五页。第六页，共三十五页。多马克简介(jiǎnjiè)多马克

1895---1964

德国药物学家。因发明了磺胺药获得1939年诺贝尔生理学及医学奖。多马克出生在德国勃兰登的一个小镇。父亲是小学教员，母亲的家庭妇女，家境十分清苦。因为家里没钱供孩子们读书，直到14岁时，多马克才上了小学一年级。多马克酷爱医学，勤奋努力，后来以优异成绩考入基尔大学医学院。第一次世界大战爆发，多马克不得不放弃学习，参军成为一名军医。战争结束后，多马克回到医学院继续学习。战场上的救治经验使他学习成绩非常突出，并顺利(shùnlì)取得了医学博士学位。1927年，他应聘出任一家病理学和细菌学实验室的主任，做药物筛选工作。多马克把染料合成和新医药的研究结合起来，合成了一千多种偶氮化合物，并坚持进行活体实验。第七页，共三十五页。抗菌药

（AntimicrobialAgents)抗菌药的含义：抗菌药是一类能抑制或杀灭病原性微生物的药物，用于治疗细菌感染性疾病(jíbìng)，分为抑菌药和杀菌药。本节重点讨论磺胺类药物。第八页，共三十五页。一、磺胺类药

（1）磺胺类药的发现(fāxiàn)白浪(báilànɡ)多息可使鼠兔免受链球菌和葡萄球菌(pútáoqiújūn)的感染1932年domagk发现治疗链球菌导致的败血症的第一例病人水溶性差、毒性大可溶性的白浪多息并认为偶氮基团是生色基团，亦是抑菌基团合成大量偶氮化合物构效关系研究并发现只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗菌活性证明了偶氮基团非生效基团次年报道白浪多息可溶性的白浪多息偶氮基团第九页，共三十五页。（2）基本(jīběn)结构的确定白浪(báilànɡ)多息和可溶性的白浪(báilànɡ)多息均无活性服用白浪多息病人(bìngrén)的尿液中发现乙酰胺基苯磺酰胺由于乙酰化是体内代谢的常见反应推测白浪多息在体内代谢成对氨基苯磺酰胺而生效随后证明对氨基苯磺酰胺体内体外均显效构效研究转向含磺酰胺的偶氮染料获得验证含磺酰胺的偶氮基团亦非生效基团体内代谢一个新发现提出一个构效理论假设合成大量化合物进行构效研究体外研究体内研究否定又一个新发现进行新的研究提出再一个构效理论假设提出一个新的构效理论假设否定再一个新发现获得大发展第十页，共三十五页。潜药→前药(Prodrug)前药：指体外活性较小或无活性，在体内经酶促或非酶化学反应，释放出活性物质而发挥药理作用的化合物。前药原理(yuánlǐ)：用化学方法把具有生物活性的原药转变成体外无活性的衍生物（前药，原药潜伏化），后者在体内经酶促或非酶化学反应，释放原药而发挥药效。方法：成酯、酰胺、代谢前体等修饰。第十一页，共三十五页。（2）基本结构(jiégòu)的确定白浪(báilànɡ)多息和可溶性的白浪(báilànɡ)多息均无活性服用白浪多息病人(bìngrén)的尿液中发现乙酰胺基苯磺酰胺由于乙酰化是体内代谢的常见反应推测白浪多息在体内代谢成对氨基苯磺酰胺而生效随后证明对氨基苯磺酰胺体内体外均显效构效研究转向含磺酰胺的偶氮染料获得验证含磺酰胺的偶氮基团亦非生效基团体内代谢一个新发现提出一个构效理论假设合成大量化合物进行构效研究体外研究体内研究否定又一个新发现进行新的研究提出再一个构效理论假设提出一个新的构效理论假设否定再一个新发现获得大发展第十二页，共三十五页。（3）构效关系(guānxì)氨基(ānjī)与磺酰胺基处于邻位或间位无抗菌活性氨基必须单取代，且吸电子取代活性（有利于提高(tígāo)酸性）增强，吸电子基可以是酰基、亦可是芳香杂环对位氨基一般无取代，若有取代需易代谢为游离氨基才有效苯环被其他芳环或杂环取代或苯环上引入其他基团，抑菌活性降低或消失酸性离解常数（pKa)在6.5~7.0抑菌作用最强（渗透力最强）第十三页，共三十五页。（4）作用(zuòyòng)机制磺胺米隆不受脓汁影响,因而可用于局部病灶,如灼伤或术后感染等等。这说明磺胺类可能通过抑制酶系统或其他途径干扰细菌体的代谢。磺胺类可能是影响了酶合成过程的反馈作用。在合成核糖核酸的过程中,需要有不同(bùtónɡ)的酶作用于不同(bùtónɡ)的阶段,其最后形成的产物对于各酶有反馈性控制作用,磺胺类影响此种反馈作用。细菌(xìjūn)体蛋白合成过程的产物与作用酶之间的反馈作用示意图第十四页，共三十五页。（4）作用(zuòyòng)机制Wood-Fields猜想(cāixiǎng)Wood-Fields猜想认为：磺胺类药物的作用是由于它能竞争性地替换细菌生长(shēngzhǎng)所必须的对氨基苯甲酸（p-aminbenzoicAcid，PABA），使得微生物生长所必需物质二氢叶酸的合成受阻，从而干扰了细菌的正常生长。这一作用可用下面的图来表示：第十五页，共三十五页。（4）作用(zuòyòng)机制二氢叶酸合成酶对氨基(ānjī)苯磺酰胺二氢叶酸二氢叶酸合成(héchéng)发生障碍蛋白质合成受阻细菌不能生长和繁殖二氢蝶啶焦磷酸酯二氢蝶啶对氨基苯甲酸合成酶四氢叶酸（辅酶F）还原酶作用靶点假的类似物（伪二氢叶酸）供细菌合成核酸第十六页，共三十五页。（4）作用(zuòyòng)机制磺胺类药物为什么能和PABA产生竞争性拮抗？Bell-Roblin认为是由于两者分子大小和电荷分布极为相似的原因。

PABA离子的长度是6.7Å，宽度是2.3Å，在具有N1取代基的磺胺药物分子中对氨基苯磺酰胺基部分的长度是6.9Å，宽度是2.4Å，两者的大小长短几乎(jīhū)相等。第十七页，共三十五页。代谢拮抗(jiékànɡ)学说所谓代谢拮抗（MetabolicAntagonism）就是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使之竞争性地与特定的酶相作用，干扰(gānrǎo)基本代谢物被利用，从而干扰(gānrǎo)生物大分子的合成；或以伪代谢物的身份掺入生物大分子的合成中，形成伪生物大分子，导致致死合成（LethalSynthesis），从而影响细胞的生长。代谢拮抗概念以广泛用于抗菌、抗疟以及抗肿瘤药物的设计中。第十八页，共三十五页。（5）代谢拮抗(jiékànɡ)学说(Wood-Fields)基本(jīběn)代谢物生物体内的某代谢(dàixiè)过程ABC酶-2QPK设计该物质的类似物或衍生物以基本代谢物中某物质为先导化合物生成Q、P、K等物质中某种假的类似物酶-1竞争作用正常代谢过程终止细菌或肿瘤细胞死亡生物电子等排原理等设计方法设计要求体内稳定对酶作用力较先导物强的多毒性低第十九页，共三十五页。（5）代谢(dàixiè)拮抗学说代谢(dàixiè)拮抗学说酶抑制剂致死(zhìsǐ)合成第二十页，共三十五页。（5）代谢拮抗学说(xuéshuō)应用代谢拮抗(jiékànɡ)学说酶抑制剂抗肿瘤药物(yàowù)5-FU第二十一页，共三十五页。（5）代谢(dàixiè)拮抗学说应用

5-FU作用机制+Enz-Nu胸腺嘧啶(mìdìnɡ)合成酶氟尿嘧啶脱氧核苷酸5，10-次甲基四氢叶酸(yèsuān)DNA合成终止胸腺嘧啶脱氧核苷酸Nu-Enz失活第二十二页，共三十五页。（5）代谢拮抗学说(xuéshuō)应用

尿嘧啶衍生物——5-FU尿嘧啶氟尿嘧啶卤尿嘧啶中抗肿瘤活性最佳(zuìjiā)氟的半径(bànjìng)与氢相近氟尿嘧啶的体积与尿嘧啶几乎相等C—F特别稳定细胞代谢中不易分解抗瘤谱较广，绒毛上皮癌和恶性葡萄胎疗效显著，对胃癌、结直肠癌、乳腺癌、头颈部癌等有效是治疗实体肿瘤的首选药物第二十三页，共三十五页。（5）代谢拮抗学说应用

5-FU作用(zuòyòng)机制+Enz-Nu胸腺嘧啶(mìdìnɡ)合成酶氟尿嘧啶脱氧核苷酸5，10-次甲基四氢叶酸(yèsuān)DNA合成终止胸腺嘧啶脱氧核苷酸Nu-Enz失活第二十四页，共三十五页。（5）代谢(dàixiè)拮抗学说应用代谢拮抗(jiékànɡ)学说致死(zhìsǐ)合成抗结核药物对氨基水杨酸钠第二十五页，共三十五页。（5）代谢(dàixiè)拮抗学说应用

对氨基水杨酸钠的作用机制二氢叶酸合成酶对氨基(ānjī)水杨酸二氢叶酸二氢叶酸合成(héchéng)发生障碍蛋白质合成受阻结核杆菌不能生长和繁殖二氢蝶啶焦磷酸酯二氢蝶啶对氨基苯甲酸合成酶四氢叶酸（辅酶F）还原酶作用靶点假的类似物第二十六页，共三十五页。（5）代谢拮抗学说(xuéshuō)应用

对氨基水杨酸钠苯甲酸水杨酸促进结核杆菌(jiéhéɡǎnjūn)的呼吸用于耐药性、复发性结核(jiéhé)的治疗抑制结核杆菌呼吸的药物寻找苯甲酸或水杨酸类似物或衍生物对氨基水杨酸对结核杆菌有选择性抑制作用结构中带有羧基严重的胃肠道副作用第二十七页，共三十五页。抗菌增效剂1+1＞2复方(fùfāng)新诺明磺胺甲恶唑（SMZ）：甲氧苄啶(TMP)=5:1第二十八页，共三十五页。二、抗菌增效剂

（1）甲氧苄啶(TMP)甲氧苄啶对革兰氏阴性菌和阳性菌有广泛(guǎngfàn)的抑制作用甲氧苄啶与磺胺(huánɡàn)异噁唑或磺胺(huánɡàn)嘧啶合用，治疗呼吸道、尿路、肠道感染、脑膜炎和败血症等，对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西林第二十九页，共三十五页。（2）增效作用(zuòyòng)机制二氢叶酸还原酶四氢叶酸(yèsuān)（辅酶F）供细菌(xìjūn)合成核酸甲氧苄啶四氢叶酸合成受阻与磺胺类药物联用，使细菌代谢受到双重阻断，抗菌活性增加数十倍，同时耐药性降低对人和动物的二氢叶酸还原酶的亲和力是微生物的万分之一至六万分之一对人和动物的影响较小，毒性较弱第三十页，共三十五页。磺胺类药物(yàowù)现状作为老牌(lǎopái)抗菌消炎药,至今已有80多年历史,现已发展成为一个十分庞大的家族,其中合成磺胺类药物已达数千种,临床常用的也有20余种。磺胺类药物具有抗菌谱广、口服方便、吸收较迅速、性质稳定,有的(如磺胺嘧啶)能通过血脑屏障渗入脑脊液等优点。第三十一页，共三十五页。抗生素和抗菌剂的发展(fāzhǎn)历程磺胺类1936青霉素类1940四环素类1949氯霉素类1949氨基糖苷(tánggān)类1950大环内酯类1952糖肽类1958链阳性菌素类1962喹诺酮类1962半合成和全合成β-内酰胺抗生素1970-1999噁唑烷酮类2000磺胺类药物在人类抗菌史上曾发挥过重要作用,

但近20年来,新的抗生素（如青霉素）和抗菌药物不断涌现,使得磺胺类药物的地位(dìwèi)及市场占有率有所下降。第三十二页，共三十五页。磺胺类药物(yàowù)的启发前药原理代谢拮抗学说科学的探索(tànsuǒ)方法科学探索方法发现问题提出猜想验证猜想解决问题第三十三页