内酰胺类抗菌药物简介课件

β-内酰胺类抗菌药物简介2016年5月内酰胺类抗菌药物简介课件内容化学结构抗菌机制分类常见不良反应细菌对β-内酰胺类抗菌药物耐药内容化学结构抗菌机制分类常见不良反应细菌对β-内酰胺类抗菌药β-内酰胺类抗菌药物的化学结构化学结构中有β-内酰胺环；青霉素基本结构——母核：6-氨基青霉素烷酸（6-APA）头孢菌素类基本结构——母核：7-氨基头孢烷酸（7-ACA）

β-内酰胺类抗菌药物的化学结构化学结构中有β-内酰胺环；β-内酰胺类抗菌药物的抗菌机制β-内酰胺类抗菌药物的抗菌机制β-内酰胺类抗菌药物青霉素类头孢菌素类其他β-内酰胺类β-内酰胺类抗菌药物青霉素类头孢菌素类其他β-内酰胺类青霉素类青霉素类天然青霉素：青霉素G（苄青霉素）半合成青霉素类1.耐酸青霉素：青霉素V2.耐酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林3.广谱青霉素：阿莫西林、氨苄西林4.抗铜绿假单胞菌青霉素：哌拉西林、磺苄西林、美洛西林。5.抗G-菌青霉素：美西林青霉素类青霉素类天然青霉素：青霉素G（苄青霉素）半合成青霉素青霉素V苄星青霉素青霉素GH青霉素V苄星青霉素青霉素GH6位侧链酰胺基上引入具有较大空间位阻的基团，阻止药物与酶的活性中心作用，保护药物分子的β-内酰胺环。耐酶青霉素6位侧链酰胺基上引入具有较大空间位阻的基团，阻止药物与酶的活6位侧链上的氨基是产生对G-菌活性的重要基团；亲水基团-COOH、-SO3H，都具有广谱作用。阿莫西林广谱青霉素6位侧链上的氨基是产生对G-菌活性的重要基团；阿莫西林广谱青青霉素G抗菌谱G+球菌G+杆菌G-球菌螺旋体放线菌如：链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌等引起的大叶性肺炎、咽炎、心内膜炎等如：白喉杆菌、破伤风杆菌、炭疽芽孢杆菌、难辨梭菌等如：脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌如：梅毒、钩端和回归热螺旋体天然青霉素抗菌谱青霉素G抗菌谱G+球菌G+杆菌G-球菌螺旋体放线菌如：链球菌类别代表药物特点耐酸青霉素V耐酸不耐酶，可口服。抗菌谱同青霉素用于轻度感染耐酶苯唑西林耐酸耐酶，可口服。血浆蛋白结合率高，不易透过血脑屏障。经肝脏代谢。主要用于耐青霉素G的金葡菌感染。广谱阿莫西林耐酸，可口服，不耐酶，对耐药金葡菌无效。对G-杆菌有效，用于伤寒、副伤寒以及G-杆菌所致的呼吸道感染、尿路感染。抗铜绿假单胞菌羧苄西林哌拉西林美洛西林1.不耐酸不耐酶，口服无效，对耐药金葡菌无效；2.对G-菌有效，对铜绿假单胞菌作用强。G-杆菌所致的呼吸道、胆道及泌尿道感染，主要用于铜绿假单胞菌所致的感染如烧伤创面感染。抗G-菌美西林对G-菌产生的β-内酰胺酶稳定；对铜绿、G+菌、厌氧菌无效；抑菌剂。主要用于G-杆菌所致的尿路感染。半合成青霉素类别代表药物特点耐酸青霉素V耐酸不耐酶，可口服。抗菌谱同青霉头孢菌素分类分类代表药物第一代头孢噻吩、头孢拉定、头孢噻啶、头孢唑啉、头孢氨苄第二代头孢孟多、头孢呋辛、头孢替安第三代头孢他定、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢曲松第四代头孢吡肟、头孢匹罗头孢菌素分类分类代表药物第一代头孢噻吩、头孢拉定、头孢噻啶、分类第一代第二代第三代第四代细菌敏感性G++++++++++G-+++++++++铜绿假单胞菌--++++厌氧菌-+++对β-内酰胺酶G+稳定稳定稳定稳定G-不稳定较稳定稳定稳定应用耐青霉素酶金葡菌感染产酶耐药G-杆菌感染；敏感G+菌感染重症耐药G-杆菌感染重症耐药G+、G-杆菌感染肾毒性+++--各代头孢菌素分类药物的抗菌特点比较分类第一代第二代第三代第四代细菌敏感性G++++++++++其他β-内酰胺类其他其他β-内酰胺类其他类别代表药特点临床应用β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸舒巴坦他唑巴坦1.本身无或有微弱的抗菌活性，也能抑制β-内酰胺酶，保护β-内酰胺类免受水解；2.对质粒编码的β-内酰胺酶敏感，对染色体介导的β-内酰胺酶作用弱。与β-内酰胺类抗菌药物联合用于敏感菌所致的感染。碳青霉烯类亚胺培南美罗培南1.高效广谱：对多数G+菌、G-菌有效，对厌氧菌有强效；但对支原体、衣原体、军团菌无效。2.耐酶：不仅对β-内酰胺酶高度稳定，且有抑酶作用。3.亚胺培南易被肾小管内脱氢肽酶降解，需与脱氢肽酶抑制剂西司他丁合用。多重耐药菌所致感染头霉素类头孢西丁头孢美唑抗菌谱广：1.对G-杆菌作用强、对厌氧菌高敏；2.对耐甲氧西林金葡菌敏感性差；3.对铜绿假单胞菌无效。用于G-菌和厌氧菌所致感染氧头孢烯类拉氧头孢1.抗菌谱与抗菌活性与第三代头孢菌素相似；2.对G－和厌氧菌尤其脆弱类杆菌作用强，但对绿脓杆菌抗菌作用较弱；3.作用维持时间长。产酶菌和耐药菌所致感染；厌氧菌和需氧菌的联合感染。单环β-内酰胺类氨曲南窄谱抗菌药物：1.对G-杆菌高敏，对G-杆菌产生的β-内酰胺酶高度稳定；2.对G+球菌、厌氧菌无效。主要用于G-需氧菌所致感染类别代表药特点临床应用β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸1.本身无或PK/PD重要参数-时间依赖型的抗菌药物T>MIC：血药浓度超过MIC的维持时间T>MIC%：血药浓度超过MIC的时间与给药间隔时间的比值T>MIC%=T>MIC给药间隔T>MIC给药间隔MIC时间浓度增加给药剂量，缩短给药间隔，延长输注时间均有利于增加T>MICPK/PD重要参数-时间依赖型的抗菌药物T>MIC：血药浓度不同的β-内酰胺类抗菌药物的T>MIC%的期望值是不同的：碳青霉烯类为20%~25%，青霉素类为20%~35%，头孢菌素类为35%~55%。时间依赖型的抗菌药物不同的β-内酰胺类抗菌药物的T>MIC%的期望值是不同的抗菌药物半衰期（h）剂量肌酐清除率下降时的剂量（mL/min）青霉素G0.52～4*106UIVq4h<10:半量苄星青霉素G2.4*106UIM每周阿莫西林1PO:500mgq8h;875mgq12h<10:q24h哌拉西林-他唑巴坦13.375gq6h;4.5gq8h10～50:2.25gq6h;<10:2.5gq8h头孢唑啉1.81～1.5gIV;IMq6～8h10～50:0.5～1gq8～12h头孢西丁0.81～2gIV;IMq4～6h,一天不超过12g50～80:q8～12h头孢呋辛1.30.75～1.5gIVq8h10～50:q12h;<10:0.75gq24h头孢他啶1.91～3gIV;IMq8h,每日不超过8g10～50:1gq12～24h;<10:0.5gq24～48h亚胺培南10.5～1gIVq6h50～80:0.5gq6～8h;10～50:0.5gq8～12h;<10:0.25～0.5gq12h部分β-内酰胺类半衰期、剂量抗菌药物半衰期（h）剂量肌酐清除率下降时的剂量（mL/min1.过敏反应：包括皮疹、药物热、血管神经性水肿、血清病型反应、过敏性休克（最严重）等。与剂量的大小无关。2.胃肠道反应和二重感染：恶心、呕吐、食欲不振、伪膜性结肠炎。3.肾毒性：大剂量使用，可出现蛋白尿、血尿、尿素氮升高，甚至急性肾功能衰竭，与其他肾毒性药物连用加重。β-内酰胺类常见不良反应1.过敏反应：包括皮疹、药物热、血管神经性水肿、血清病型反应4.低凝血酶原血症：头孢呋辛、头孢哌酮、头孢吡肟、拉氧头孢、头孢美唑等（含甲基硫代四氮唑环）可严重抑制肠道合成VitK的细菌引起。与抗凝药、非甾体抗炎药合用增加出血风险。停药或补充VitK可恢复。5.精神神经系统毒性：大剂量使用可能出现头晕、头痛、视物不清、精神异常，尤其肾功能不全患者。6.双硫仑样反应：服药期间饮酒可出现，表现为：脸红、胸闷、心跳加快、血压下降、呼吸困难等。β-内酰胺类常见不良反应4.低凝血酶原血症：头孢呋辛、头孢哌酮、头孢吡肟、拉氧头孢、1.产β-内酰胺酶（主要原因）；2.由PBPs介导的耐药：

PBPs靶蛋白与抗生素亲和力降低、PBPs增多或产生新的PBPs；3.细菌的细胞壁或外膜的通透性改变；4.主动外排；5.细菌缺少自溶酶。细菌对β-内酰胺类抗菌药物耐药机制1.产β-内酰胺酶（主要原因）；细菌对β-内酰胺类抗菌药物耐β-内酰胺酶发现简史1929年Fleming观察到青霉素不能抑制伤寒菌株生长；1944年首次报导葡萄球菌可产生β-内酰胺酶，而现知超过90%金葡菌菌可产生β-内酰胺酶；1965年首次从革兰阴性菌中分离鉴定TEM-1；1970年发现TEM-1和TEM-2可通过质粒介导扩散至肠杆菌和铜假单胞菌属；此后β-内酰胺酶的种类和数量不断增加。β-内酰胺酶发现简史1929年Fleming观察到青霉素不能超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）是由质粒介导的能水解青霉素类、头孢菌素及单环酰胺类等β-内酰胺类抗生素的β-内酰胺酶，其对碳青霉烯类和头霉素类水解能力弱。ESBLs主要由肠杆菌科细菌产生，以肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌最为常见。加酶抑制剂、头霉素类、碳青霉烯类等。超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）是由质粒介导的能水解青霉素类头孢菌素酶（AmpC酶）：对第一、二、三代头孢菌素水解能力强，但对碳青霉烯类抗菌药物和第四代头孢菌素的水解能力弱。碳青霉烯酶：指能水解碳青霉烯类抗菌药物的一大类β-内酰胺酶。替加环素、多粘菌素。头孢菌素酶（AmpC酶）：对第一、二、三代头孢菌素水解能力强加强管理，合理用药。开发对β-内酰胺酶更稳定的抗菌药物

头孢菌素一代到四代（甚至五代、六代）

碳青霉烯类开发β-内酰胺酶抑制剂的复合制剂开发其他抗菌药物（替加环素等）利用抗菌药物的PK/PD参数设计给药方案应对β-内酰胺抗菌药物耐药策略加强管理，合理用药。应对β-内酰胺抗菌药物耐药策略β-内酰胺类抗菌药物简介2016年5月内酰胺类抗菌药物简介课件内容化学结构抗菌机制分类常见不良反应细菌对β-内酰胺类抗菌药物耐药内容化学结构抗菌机制分类常见不良反应细菌对β-内酰胺类抗菌药β-内酰胺类抗菌药物的化学结构化学结构中有β-内酰胺环；青霉素基本结构——母核：6-氨基青霉素烷酸（6-APA）头孢菌素类基本结构——母核：7-氨基头孢烷酸（7-ACA）

β-内酰胺类抗菌药物的化学结构化学结构中有β-内酰胺环；β-内酰胺类抗菌药物的抗菌机制β-内酰胺类抗菌药物的抗菌机制β-内酰胺类抗菌药物青霉素类头孢菌素类其他β-内酰胺类β-内酰胺类抗菌药物青霉素类头孢菌素类其他β-内酰胺类青霉素类青霉素类天然青霉素：青霉素G（苄青霉素）半合成青霉素类1.耐酸青霉素：青霉素V2.耐酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林3.广谱青霉素：阿莫西林、氨苄西林4.抗铜绿假单胞菌青霉素：哌拉西林、磺苄西林、美洛西林。5.抗G-菌青霉素：美西林青霉素类青霉素类天然青霉素：青霉素G（苄青霉素）半合成青霉素青霉素V苄星青霉素青霉素GH青霉素V苄星青霉素青霉素GH6位侧链酰胺基上引入具有较大空间位阻的基团，阻止药物与酶的活性中心作用，保护药物分子的β-内酰胺环。耐酶青霉素6位侧链酰胺基上引入具有较大空间位阻的基团，阻止药物与酶的活6位侧链上的氨基是产生对G-菌活性的重要基团；亲水基团-COOH、-SO3H，都具有广谱作用。阿莫西林广谱青霉素6位侧链上的氨基是产生对G-菌活性的重要基团；阿莫西林广谱青青霉素G抗菌谱G+球菌G+杆菌G-球菌螺旋体放线菌如：链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌等引起的大叶性肺炎、咽炎、心内膜炎等如：白喉杆菌、破伤风杆菌、炭疽芽孢杆菌、难辨梭菌等如：脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌如：梅毒、钩端和回归热螺旋体天然青霉素抗菌谱青霉素G抗菌谱G+球菌G+杆菌G-球菌螺旋体放线菌如：链球菌类别代表药物特点耐酸青霉素V耐酸不耐酶，可口服。抗菌谱同青霉素用于轻度感染耐酶苯唑西林耐酸耐酶，可口服。血浆蛋白结合率高，不易透过血脑屏障。经肝脏代谢。主要用于耐青霉素G的金葡菌感染。广谱阿莫西林耐酸，可口服，不耐酶，对耐药金葡菌无效。对G-杆菌有效，用于伤寒、副伤寒以及G-杆菌所致的呼吸道感染、尿路感染。抗铜绿假单胞菌羧苄西林哌拉西林美洛西林1.不耐酸不耐酶，口服无效，对耐药金葡菌无效；2.对G-菌有效，对铜绿假单胞菌作用强。G-杆菌所致的呼吸道、胆道及泌尿道感染，主要用于铜绿假单胞菌所致的感染如烧伤创面感染。抗G-菌美西林对G-菌产生的β-内酰胺酶稳定；对铜绿、G+菌、厌氧菌无效；抑菌剂。主要用于G-杆菌所致的尿路感染。半合成青霉素类别代表药物特点耐酸青霉素V耐酸不耐酶，可口服。抗菌谱同青霉头孢菌素分类分类代表药物第一代头孢噻吩、头孢拉定、头孢噻啶、头孢唑啉、头孢氨苄第二代头孢孟多、头孢呋辛、头孢替安第三代头孢他定、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢曲松第四代头孢吡肟、头孢匹罗头孢菌素分类分类代表药物第一代头孢噻吩、头孢拉定、头孢噻啶、分类第一代第二代第三代第四代细菌敏感性G++++++++++G-+++++++++铜绿假单胞菌--++++厌氧菌-+++对β-内酰胺酶G+稳定稳定稳定稳定G-不稳定较稳定稳定稳定应用耐青霉素酶金葡菌感染产酶耐药G-杆菌感染；敏感G+菌感染重症耐药G-杆菌感染重症耐药G+、G-杆菌感染肾毒性+++--各代头孢菌素分类药物的抗菌特点比较分类第一代第二代第三代第四代细菌敏感性G++++++++++其他β-内酰胺类其他其他β-内酰胺类其他类别代表药特点临床应用β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸舒巴坦他唑巴坦1.本身无或有微弱的抗菌活性，也能抑制β-内酰胺酶，保护β-内酰胺类免受水解；2.对质粒编码的β-内酰胺酶敏感，对染色体介导的β-内酰胺酶作用弱。与β-内酰胺类抗菌药物联合用于敏感菌所致的感染。碳青霉烯类亚胺培南美罗培南1.高效广谱：对多数G+菌、G-菌有效，对厌氧菌有强效；但对支原体、衣原体、军团菌无效。2.耐酶：不仅对β-内酰胺酶高度稳定，且有抑酶作用。3.亚胺培南易被肾小管内脱氢肽酶降解，需与脱氢肽酶抑制剂西司他丁合用。多重耐药菌所致感染头霉素类头孢西丁头孢美唑抗菌谱广：1.对G-杆菌作用强、对厌氧菌高敏；2.对耐甲氧西林金葡菌敏感性差；3.对铜绿假单胞菌无效。用于G-菌和厌氧菌所致感染氧头孢烯类拉氧头孢1.抗菌谱与抗菌活性与第三代头孢菌素相似；2.对G－和厌氧菌尤其脆弱类杆菌作用强，但对绿脓杆菌抗菌作用较弱；3.作用维持时间长。产酶菌和耐药菌所致感染；厌氧菌和需氧菌的联合感染。单环β-内酰胺类氨曲南窄谱抗菌药物：1.对G-杆菌高敏，对G-杆菌产生的β-内酰胺酶高度稳定；2.对G+球菌、厌氧菌无效。主要用于G-需氧菌所致感染类别代表药特点临床应用β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸1.本身无或PK/PD重要参数-时间依赖型的抗菌药物T>MIC：血药浓度超过MIC的维持时间T>MIC%：血药浓度超过MIC的时间与给药间隔时间的比值T>MIC%=T>MIC给药间隔T>MIC给药间隔MIC时间浓度增加给药剂量，缩短给药间隔，延长输注时间均有利于增加T>MICPK/PD重要参数-时间依赖型的抗菌药物T>MIC：血药浓度不同的β-内酰胺类抗菌药物的T>MIC%的期望值是不同的：碳青霉烯类为20%~25%，青霉素类为20%~35%，头孢菌素类为35%~55%。时间依赖型的抗菌药物不同的β-内酰胺类抗菌药物的T>MIC%的期望值是不同的抗菌药物半衰期（h）剂量肌酐清除率下降时的剂量（mL/min）青霉素G0.52～4*106UIVq4h<10:半量苄星青霉素G2.4*106UIM每周阿莫西林1PO:500mgq8h;875mgq12h<10:q24h哌拉西林-他唑巴坦13.375gq6h;4.5gq8h10～50:2.25gq6h;<10:2.5gq8h头孢唑啉1.81～1.5gIV;IMq6～8h10～50:0.5～1gq8～12h头孢西丁0.81～2gIV;IMq4～6h,一天不超过12g50～80:q8～12h头孢呋辛1.30.75～1.5gIVq8h10～50:q12h;<10:0.75gq24h头孢他啶1.91～3gIV;IMq8h,每日不超过8g10～50:1gq12～24h;<10:0.5gq24～48h亚胺培南10.5～1gIVq6h50～80:0.5gq6～8h;10～50:0.5gq8～12h;<10:0.25～0.5gq12h部分β-内酰胺类半衰期、剂量抗菌药物半衰期（h）剂量肌酐清除率下降时的剂量（mL/min1.过敏反应：包括皮疹、药物热、血管神经性水肿、血清病型反应、过敏性休克（最严重）等。与剂量的大小无关。2.胃肠道反应和二重感染：恶心、呕吐、食欲不振、伪膜性结肠炎。3.肾毒性：大剂量使用，可出现蛋白尿、血尿、尿素氮升高，甚至急性肾功能衰竭，与其他肾毒性药物连用加重。β-内酰胺类常见不良反应1.过敏反应：包括皮疹、药物热、血管神经性水肿、血清病型反应4.低凝血酶原血症：头孢呋辛、头孢哌酮、头孢吡肟、拉氧头孢、头孢美唑等（含甲基硫代四氮唑环）可严重抑制肠道合成VitK的细菌引起。与抗凝药、非甾体抗炎药合用增加出血风险。停药或补充VitK可恢复。5.精神神经系统毒性：大剂量使用可能出现头晕、头痛、视物不清、精神异常，尤其肾功能不全患者。6.双硫仑样反应：服药期间饮酒可出现，表现为：脸红、胸闷、心跳加快、血压下降、呼吸困难等。β-内酰胺类常见不良反应4.低凝血酶原血症：头孢呋辛、头孢哌酮