肝硬化治疗的一些进展与共识

关于肝硬化治疗的一些进展与共识第1页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五绪言肝硬化的病因学肝硬化的自然史肝硬化及其并发症的治疗第2页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五肝硬化由于各种原因作用于肝脏，引起弥漫性肝细胞变性坏死，网状支架塌陷，结缔组织增生、降解失衡，形成纤维间隔，最终导致原有肝小叶结构破坏、形成假小叶。绪言第3页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五正常肝脏肝硬化PTCVFibrosisRegeneratingNodule绪言第4页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五绪言临床上主要表现为肝功能损害和门脉高压症及其所导致的门－腔静脉分流。

第5页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五肝硬化的病因学已确定的肝硬化病因未证实的病因病因不明或暂时未能明确第6页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五已确定的肝硬化病因感染性因素病毒感染：乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎，巨细胞病毒血吸虫病弓形体病棘球绦虫病梅毒酒精

自身免疫性肝炎代谢障碍与代谢性疾病、遗传性疾病病因学第7页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五糖原累积病胆道疾病非酒精性脂肪肝药物和毒物静脉流出道阻塞肉瘤样病空回肠短路病因学第8页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五未证实的病因真菌毒素营养不良肥胖糖尿病移植物抗宿主病病因学第9页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五病因不明或暂时未能明确主要为隐原性肝硬化和印度儿童肝硬化；约占10％-25％；在我国，隐原性肝硬化主要由HBV所导致的，但由于免疫低下或病毒变异而使临床常用的检测指标阴性，应该进行HBVDNA的检测或者肝组织中HBV基因或特异性抗原的检测；西方国家隐原性肝硬化常常由酒精所引起；病因学第10页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五肝硬化的自然史慢性乙型肝炎的自然病程HBeAg阳性的CHB肝硬化失代偿性肝病死亡肝细胞肝癌(HCC)HBeAg阴性的CHB第11页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五肝硬化的发生肝癌的发生肝硬化的预后自然史第12页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五慢性HBV感染进展到肝硬化的情况因种族、血清免疫学特征以及临床表现不同而不同。对未治疗慢性乙型肝炎病人的长期研究表明，肝硬化的发生率为2－5/100人年。由慢性乙型肝炎进展到肝硬化的5年累计发生率为8－20％间。HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的肝硬化发生率高于HBeAg阴性的慢性乙型肝炎患者，发生率为8－10/100人年。自然史肝硬化的发生第13页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五临床发现肝硬化患者的平均年龄为41~52岁。男性显著高于女性，男女之比为2.2~18。代偿性肝硬化进展隐匿，大约仅有24％的病人临床表现显著。自然史第14页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五各种病因肝硬化病人的临床表现和生活质量自然史第15页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五亚洲和欧洲的HBV感染者肝硬化失代偿发生率自然史第16页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五肝硬化失代偿初期阶段表现

自然史第17页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五肝癌的发生宿主因素

男性感染者发生率高于女性的3到6倍病毒因素一些其它环境因素酒精、合并HCV或丁型肝炎病毒（HDV）感染增加了肝癌发生的危险性

自然史第18页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五病毒复制状态不同人群肝癌发生率自然史病毒因素第19页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五肝癌发生率自然史第20页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五肝硬化的预后自然史第21页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五肝硬化死亡原因自然史第22页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五肝硬化及其并发症的治疗早期明确诊断有助于针对病因治疗，加强支持治疗和一般治疗，阻断肝纤维化的进展，促进病情缓解，延长代偿期；失代偿患者的治疗主要是对症治疗，抢救并发症；有门静脉高压症和晚期患者慎重选择适应症和时机进行手术治疗。第23页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五一般监测和处理抗病毒治疗腹水上消化道出血继发感染肝性脑病肝肾综合征原发性肝癌治疗第24页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五一般监测和处理避免肝功能的进一步损伤疾病监测治疗第25页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五避免肝功能的进一步损伤禁酒避免过度劳累避免潜在的肝毒性药物避免应用阿司匹林和非类固醇抗炎药避免重叠感染育龄期女性发生肝硬化应避免妊娠治疗第26页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五疾病监测每3－6个月根据实验室和临床指标监测疾病的严重。所有肝硬化患者都应该每2年1次采用内镜监测食道和胃底静脉曲张对于由HBV所导致的肝硬化，在抗病毒治疗时应每3-6个月监测HBVDNA和HBeAg；对于代偿性的丙型肝炎肝硬化，应用聚乙二醇干扰素治疗前应该检测病毒的基因型，在治疗期间，特别是最初12周监测HCVRNA的水平和动态变化。对肝癌发生的监测每6个月检测血清AFP水平和肝脏超声。

治疗第27页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五抗病毒治疗对于乙型肝炎和丙型肝炎肝硬化可以采用相应的抗病毒治疗，有助于延长代偿期；发生失代偿后，拉米夫定治疗失代偿性乙型肝炎肝硬化可以显著改善生活质量。治疗第28页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五干扰素拉米夫定阿德福韦

抗病毒治疗是关键！治疗第29页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五干扰素在慢性乙型肝炎中，干扰素对于包括代偿性肝硬化在内的部分患者有效而且安全。长期随访研究表明干扰素持续反应者可以获得显著的组织学改善，降低失代偿的危险性。与未治疗者或无反应者相比，肝癌的发生率降低并且存活率增加。总的反应率仍较低，仅仅20－30％。即使低剂量的干扰素也可能诱发肝硬化患者致命性的肝炎活动和感染并发症。干扰素在临床明确肝硬化患者是禁忌使用的。治疗第30页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五慢性乙型肝炎IFN治疗的远期疗效治疗第31页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五聚乙二醇干扰素α-2a对于丙型肝炎肝硬化不仅可以获得较高的病毒和生物化学应答，而且，可以获得显著的组织学改善。在慢性丙型肝炎中干扰素的疗效干扰素尤其是聚乙二醇干扰素对于代偿性肝硬化的效果是确切的

治疗第32页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五第33页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五拉米夫定拉米夫定可以有效抑制HBV复制，使90％的治疗者血清HBVDNA水平降至杂交检测水平以下。能获得显著的血清学反应和组织学改善。除了发生耐药性突变者，很少出现肝炎的波动。

治疗

与干扰素相比，拉米夫定更适合乙型肝炎肝硬化的治疗第34页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五

可以显著降低Child-Pugh评分血ALT水平和胆红素水平升高白蛋白水平显著降低住院率和并发症的发生率有些等待肝移植的患者因为肝功能的显著改善而退出肝移植的等待。耐药突变为7－21％患者的存活率为83－100％。治疗接受拉米夫定治疗的乙型肝炎失代偿性肝硬化患者第35页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五失代偿性乙型肝炎肝硬化拉米夫定治疗的临床结果研究方法和来源非对照，开放美国印度加拿大北美对照，开放美国北美随访(月)151819261310例数1318357723162ChildB/C(%)0/10078/2228/72NA0/100NAYMDD变异(％)71713211011存活(％)100100709610083移植(％36页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五代偿性乙型肝炎肝硬化（N＝77）拉米夫定治疗（N＝27）失代偿性乙型肝炎肝硬化（N＝21）生存率（％）100806040200012345年第37页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五治疗前的血清胆红素水平，血清肌酐水平以及高水平HBVDNA与拉米夫定治疗6个月内的死亡率有关对于那些无法进行肝移植的患者，还可以预测哪些患者可应用拉米夫定，从而改善生活质量，延长生存期，降低住院率。治疗第38页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五

为有效抑制病毒复制，防止病毒反跳大多数学者认为一旦开始应用，即使临床出现显著改善或者进行肝移植，拉米夫定也应该继续使用下去。而对于等待肝移植的患者，除非已经获得持续的改善并且制定了可行详细的监测方案，否则仍应进行肝移植。治疗第39页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五失代偿性肝硬化的拉米夫定治疗失代偿性肝硬化属肝病晚期，预后差如果有活动性病毒复制，伴有明显肝细胞坏死和炎症，应用核苷类抗病毒药抑制病毒复制，是一种较为有效的治疗措施使用拉米夫定前应告知患者该治疗的长期在治疗过程中加强定期监测第40页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五阿德福韦拉米夫定抵抗和失代偿性乙型肝炎肝硬化患者研究显示大多数患者的HBVDNA降低3-4个指数单位，肝功能稳定或显著改善。但28％的失代偿性肝硬化患者在48周治疗后出血清肌酐水平上升至0.5mg/dL以上，因为缺乏对照组，还不能明确肌酐水平的升高是与阿德福韦使用有关还是与肝脏本身的疾病有关。在该变化的机制明确之前，阿德福韦不适合作为失代偿性肝硬化的一线药物。

治疗第41页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五腹水治疗腹水的形成及持续时间的长短与肝功能损害的程度密切相关，所以，针对腹水的各种治疗方法都应该建立在改善肝功能的基础上，特别是对肝炎肝硬化患者。第42页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五腹水的分析对利尿剂敏感的腹水治疗顽固性腹水的治疗治疗第43页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五腹水的分析应常规检查腹水的白细胞计数和分类测定其总蛋白和白蛋白浓度，测定采集腹水同时的血清白蛋白水平。因为腹水中多形核白细胞≥250/mm3时，80％细菌培养阳性，所以，对该部分患者应进行腹水培养。计算血清-腹水白蛋白梯度可以判断门静脉高压的存在情况（准确性97％）当血清白蛋白－腹水白蛋白≥1.1g/dL，表示有门静脉高压存在。结果<1.1g/dL，则门静脉高压可能不存在。治疗第44页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五对利尿剂敏感的腹水治疗非利尿剂治疗利尿剂治疗大剂量穿刺放液肝移植治疗第45页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五非利尿剂治疗患者并不需要严格的卧床休息和限制水的摄入。当血清钠低于120mmol/L时表示肾脏游离水清除率降低，这时应该将饮食中的钠摄入量限制在88mmol/日，并测量尿钠排泄量，直至尿钠排泄量增加到78mmol/日以上（即应该大于摄入的88mmol/日－非尿丧失的10mmol/日）。治疗第46页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五利尿剂治疗治疗螺内脂200mg或螺内脂和速尿5：2增加螺内脂100mg或螺内脂100mg+速尿40mg。反应好调整剂量反应差增加剂量反应好调整剂量反应差顽固性腹水第47页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五如果水储留较轻，可能单用螺内脂治疗即可取得良好的效果，比单用速尿有效。缺点：可能并发高血钾和男子乳腺发育起效慢有实质性肾脏疾病时，对螺内脂的耐受性可能减低。患者有水肿时，对于每日体重的减轻没有限制。在水肿消退后，每日体重减轻的最大值应在0.5kg左右，以免有效血容量降低而引起肾脏灌注不足，引起氮脂血症。治疗第48页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五顽固性腹水在利尿剂使用的情况下，体重不减轻或体重减轻不明显，尿钠排泄量不足（小于78mmol/天），考虑为顽固性腹水。肝硬化腹水患者中，大约10%发生顽固性腹水。第49页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五治疗治疗性放腹水4－6L顽固性腹水限盐＋利尿剂白蛋白静滴（6－8g/L)6L6L腹膜-静脉分流术肝移植术6L经颈静脉－肝内门体分流术顽固性腹水的治疗无反应第50页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五

补充白蛋白对腹腔穿刺放腹水后并发症发生的影响治疗第51页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五上消化道出血补充失血量、止血迅速恢复有效循环血容量去除病因治疗原则治疗第52页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五一般治疗补充血容量止血再出血评估治疗第53页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五一般治疗卧床休息，观察皮肤温度和神志，准确记录血压、脉搏、出血量、尿量大出血需要禁食至出血停止，少量出血可以进食流食。大出血可以适当使用镇静剂。治疗第54页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五补充血容量当血红蛋白低于80g/L，收缩压低于12kPa时可以输入新鲜血，避免库血诱发肝性脑病。对于门静脉高压患者，为防止再出血，一般输入出血量的2/3或3/4。治疗第55页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五止血胃内降温止血抑制胃酸分泌质子泵阻断剂生长抑素或类似物加压素内镜下止血三腔管压迫止血介入止血或外科治疗治疗第56页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五治疗急性食管静脉曲张出血的药物治疗第57页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五再出血评估门脉高压时静脉曲张出血复发性出血的风险和出血致死率的评估治疗第58页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五第一次食管静脉曲张出血后2年存活率与Child分级关系治疗第59页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五食管静脉曲张出血的自然病程治疗第60页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五继发感染治疗第61页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五自发性腹膜炎的病原菌革兰氏阴性细菌大肠杆菌阴沟肠杆菌肺炎克雷伯杆菌革兰氏阳性细菌粪肠球菌表皮葡萄球菌治疗第62页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五自发性腹膜炎的治疗多形核细胞数0.25×109/L

培养阳性腹水中多形核白细胞数0.25×109/L

5－7天后腹水穿刺检查症状SBF治疗不治疗腹水穿刺检查0.25×109/L

0.25×109/L

无症状多形核细胞减少到继续治疗至0.25×109/L

治疗有效改口服抗生素治疗第63页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五继发感染的治疗头孢噻肟单独用药的临床治愈率较高且二重感染的发生率明显降低，其它第三代头孢菌素也可获得类似疗效。β内酰胺酶抑制剂与青霉素或头孢菌素合用可以增加疗效，如氨卞西林加舒巴坦或阿莫西林加克拉维酸可以获得较好的临床疗效。喹诺酮类药物抗菌谱广，耐受性好，在治疗SBP中畅作为首选药物。若患者对β内酰胺酶类过敏，可以考虑喹诺酮类静脉用药。但在原用喹诺酮类预防性用药过程中发生SBP者，主张使用第三代头孢菌素。治疗第64页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五除非发生败血症，一般不需要联合用药，初期治疗也不需要联合抗厌氧菌药物。抗菌治疗的疗程一般为3周，最短1周。但有些治疗指南认为5天疗程与10天疗程同样有效。治疗第65页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五喹诺酮类药物预防用药的指征失代偿性肝硬化腹水患者曾有SBP史肝硬化腹水合并静脉曲张出血者肝硬化腹水总蛋白低于1克/dL肝硬化腹水患者需要进行口腔科操作治疗或者内镜检查者。治疗第66页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五肝性脑病治疗肝性脑病是严重肝病引起的，以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调的综合病症，其主要临床表现是意识障碍、行为失常和昏迷。第67页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五BRAINLIVERToxicN2metabolitesFromIntestinesPortasystemicshunts肝性脑病发病机制治疗第68页，共78页，2022年，5月20日，21点21分，星期五急性HE明确和治疗诱发原