新药发现与筛选总论课件

新药(xīnyào)发现与筛选Ⅱ

Scananddevelopmentofnewdrugs第一页，共五十二页。新药发现与筛选总论

课程：新药发现与筛选Ⅱ学分：1地点：药理学系会议室总学时20学时:18每次2学时周次课程内容教师5新药与受体理论曹永孝6药效学研究7血管实验8药理学的简便快速统计9图表的制作GraphPadPrism软件（曲线拟合,图表显示）10Endnote与文献1.在线搜索文献：直接从网络搜索文献，导入文献库2.建立文献库：收藏，管理和搜索文献图片表格3.定制文稿：在Word中格式化引文，用文稿模板写论文11剂量换算12实验13考试第二页，共五十二页。新药发现与筛选总论能预防、诊断、治疗(zhìliáo)疾病的物质关键点药物---能预防、诊断、治疗(zhìliáo)疾病和调节生育，并能制成制剂的物质和计划生育(jìhuáshēnɡyù)药物×延伸过宽药品----按照国家标准生产的、规定有适应症或者功能主治、用法和用量的

药物制剂人有两条腿两条腿的动物是人第三页，共五十二页。新药发现与筛选总论毒物本质(běnzhì)不同小剂量是多少(duōshǎo)？

药物：阿托品肾上腺素

0.5-2mg10mg中毒

毒物(dúwù)致死量并不小：有机磷LD50几～几千mg/kg马拉硫磷LD50=5000mg/kg敌敌畏LD50=50-60mg/kg

药物治病有安全范围

剂量不该是区分二者的依据小剂量引起组织器官功能形态变化

损害机体，甚至危及生命的化学物质毒物----安全范围小，主要危害机体，损害健康的的化学物质毒物

致病

危害机体无安全范围无治疗价值第四页，共五十二页。新药发现与筛选总论毒品--指阿片、海洛因、甲基苯丙胺(冰毒)、吗啡、大麻、可卡因以及国务院规定管制的其他能使人形成瘾癖的麻醉药品和精神药品。麻醉药品连续使用(shǐyòng)易身体依赖，能成瘾癖的药品。麻醉药

可逆性地使感觉消失(痛、温、触、压等)。局麻药在意识清醒状态下使局部感觉消失，

全麻药可逆性地引起意识和全身感觉消失。有些局麻药如可卡因，属于麻醉药品，大多数的麻醉药不属于麻醉药品。第五页，共五十二页。新药发现与筛选总论镇痛药

激动阿片受体，镇痛强大，改善情绪反应，其它感觉(gǎnjué)无影响。能产生不同程度的精神依赖和身体依赖性。所以大多属麻醉药品。

精神药品

作用中枢神经系统，使之兴奋或抑制，主要产生精神依赖性的药品。

第六页，共五十二页。新药发现与筛选总论意义：为便于计算，假定药物在体内均匀地按血药浓度分布，其分布所需的容积。

Vd表示药物在组织中的分布范围Vd小:药物在血浆中多,

Vd大:药物分布广，或浓集于某些组织

Vd

≈5L，药物大多分布于血浆；

Vd=10～20L时则分布于全身体液中Vd=40L，表示药物分布到组织器官中Vd＞100L，则集中(jízhōng)分布至某个器官内3.表观分布容积

Vd:

意义：

估计药物在体内(tǐnèi)的分布情况

分布平衡时，体内药量(A)与血药浓度(C)的比值

假定药物在体内按血药浓度均匀分布，所需的容积。

Vd表示药物在体内的分布范围(fànwéi)Vd小:药物在血浆中多,

Vd大:药物分布广，或浓集于某些组织

Vd

≈5L，药物大多分布于血浆；Vd=10～20L时则分布于细胞外液

Vd=40L，表示药物分布到组织器官中Vd＞100L，则集中分布至某个器官内

第七页，共五十二页。新药发现与筛选总论分布容积(róngjī)

分布平衡

两个关键血药浓度

有的不强调(qiángdiào)分布平衡有的不强调血药浓度统计软件：Vd=D/C0第八页，共五十二页。新药发现与筛选总论图1.静脉快速(kuàisù)注射后的血药浓度-时间曲线（假定药物不清除）

C<<C0(数倍)VD应用效果差

药静注后，先集中(jízhōng)在血管，再向外周转移，称为分布。图见浓度下降，即分布相。假定药物不消除，分布平衡后浓度维持稳定水平C因总量（注射量D）不变则分布容积Vd=D/C>>D/C0C0第九页，共五十二页。新药发现与筛选总论图2.静注的血药浓度-时间曲线

（体内(tǐnèi)药物清除）体内药物必然消除静注后先出现下降的分布(fēnbù)相平衡后血药浓度反映药物消除血药浓度的对数与时间成反比Y轴的截距是注射0时药物分布平衡时的血药浓度此时体内的药量为注射量D。则分布容积Vd

=D/B>>D/C0

B<<

C0(数倍)VD应用(yìngyòng)效果差第十页，共五十二页。新药发现与筛选总论3．表观(biǎoɡuān)分布容积apparentvolumeofdistribution，Vd

分布平衡时，体内药量(A)与血药浓度(C)的比值

Vd=A/C

意义：为便于计算，假定药物在体内按血药浓度均匀分布，其分布所需的容积。

Vd表示药物在组织中的分布范围Vd小:药物在血浆中多,

Vd大:药物分布广，或浓集于某些(mǒuxiē)组织

Vd

≈5L，药物大多分布于血浆；

Vd=10～20L时则分布于全身体液中

Vd＞40L，表示药物分布到组织器官中Vd＞100L，则集中分布至某个器官内

西安交大医学院药理学系曹永孝;第十一页，共五十二页。新药发现与筛选总论表观分布容积以血药浓度为基准计算(jìsuàn)

全血药物浓度血药浓度血浆药物浓度血清药物浓度血浆药物浓度和血清药物浓度差别不大血细胞占全血45%，血浆药物浓度=1.8全血药物浓度因分布容积未规定用全血还是血浆药物浓度因此可能会造成较大误差第十二页，共五十二页。新药发现与筛选总论4.绝对生物利用度指药物吸收进入(jìnrù)体循环的相对量

(F)

bioavailability

评价药物制剂质量的重要指标

A吸收药量无法获得

F=×100%

D给药量血液中的药物(yàowù)浓度（量）与体内的药物(yàowù)浓度（总量）成正比K血药浓度曲线下面积(AUC)与血液药量呈正比药量=AUC×血量×

K绝对生物(shēngwù)利用度第十三页，共五十二页。新药发现与筛选总论存在(cúnzài)问题

静注分布相体内药物未到达平衡血药浓度高于其他(qítā)组织器官

分布相的血药浓度不代表平衡时的血药浓度虚夸了体内的药物总量生物利用度会明显偏低应予纠正第十四页，共五十二页。新药发现与筛选总论4、生物利用度

(F)

bioavailability

是药物吸收进入(jìnrù)体循环的相对量和速度，是评价药物制剂质量的指标

A进入体循环的量F=

D用药量曲线(qūxiàn)下面积(AUC)与吸收量呈正比

绝对生物利用(lìyòng)度相对生物利用度50西安交大医学院药理学系曹永孝;第十五页，共五十二页。新药发现与筛选总论3．表观分布(fēnbù)容积apparentvolumeofdistribution，Vd

分布平衡时，体内药量(A)与血药浓度(C)的比值

Vd=A/C

意义：为便于计算，假定药物在体内按血药浓度均匀分布，其分布所需的容积。

Vd表示药物在组织中的分布范围Vd小:药物在血浆中多,

Vd大:药物分布广，或浓集于某些组织

Vd≈5L，药物大多分布于血浆；

Vd=10～20L时则分布于全身体液中

Vd＞40L，表示药物分布到组织器官中Vd＞100L，则集中(jízhōng)分布至某个器官内

西安交大医学院药理学系曹永孝;第十六页，共五十二页。新药发现与筛选总论为什么要研究(yánjiū)新药？大多数疾病(jíbìng)无药可治现有药物有待改进新的疾病仍在发现药品均有寿命第十七页，共五十二页。新药发现与筛选总论

新药(xīnyào)发现与筛选(2)

Scananddevelopmentofnewdrugs对未来新药发现的展望

对一个学科作世纪展望是无法精确的但做一些(yīxiē)模糊的展望是可能的，是有益的。

以生命科学、医学和药学发展的大趋势为背景，从新药发现发展的内在逻辑和社会经济发展的需要出发来考察未来的发展。密切关注生命科学、医学和药学的当前动态，就有助于迎接新药发现的未来。

第十八页，共五十二页。新药发现与筛选总论

药学科学的现状

人类对药物的需要是永恒的，药学是不衰落的“朝阳学科”。

随之人类文明日趋发达，人们对健康的要求越来越高，

因而对药物的品种、质量、数量等的需求也越来越高。

为此，药学科学日益重视(zhòngshì)，投资增加。发达国家在此领域中的资金投入居其他各种民用行业之首。高投入带来了高产出、高效益。某些发达国家制药工业的总产值已跃居各行业的第五至第六位，仅次于军火、石油、汽车、化工等。

第十九页，共五十二页。新药发现与筛选总论国际上按药学产业的实力大致分为四个层次

■

有系统创制新药的能力，主导国际医药市场，如

美、日、德、英、法、瑞士等

■仿制能力强，有原料药生产(shēngchǎn)规模，如俄、印、

匈、西、巴、韩等

■有制剂技术和原料药加工技术，如澳、奥、新等

■制剂加工技术都很薄弱的国家我国大体上属于第二(dìèr)层次范围，短期内难以改变第二十页，共五十二页。新药发现与筛选总论药理学的发展(fāzhǎn)历史药理学发展史明李时珍经27年,1578完成52卷，190万字收药1892种 插图(chātú)1160幅药方11000条英日朝德俄法拉7种文字第一部药物学著作(zhùzuò)收药365种唐659第一部政府颁布药典收药844种西安交大医学院药理学系

曹永孝;第二十一页，共五十二页。新药发现与筛选总论ProcessofDrugDevelopment

第二十二页，共五十二页。新药发现与筛选总论第二十三页，共五十二页。新药发现与筛选总论药理学在新药研究(yánjiū)中作用

第一阶段第二阶段第三阶段第四阶段

InvitrostudiesBiologicproductsTraditionalmedicinesNaturalagentsChemicalsynthesisAnimalpharmacologyEfficacySelectivityMechanismtoxiologyClinicaltestingpharmacology第二十四页，共五十二页。新药发现与筛选总论化学药品申报(shēnbào)资料项目表新药研究(yánjiū)是药理学科的任务之一第二十五页，共五十二页。新药发现与筛选总论新药(xīnyào)研究是药理学科的任务之一过筛工作在速率、命中率、效率、精确率等各方面(fāngmiàn)的提高都需要药理学工作者的智慧和辛劳药理模型的创立、先导化合物的发现，病理机制的探明和各种药物从实验室到临床的全套评价，都离不了药理学科现代新药研制应充分体现药物化学家与药理学家的完美结合第二十六页，共五十二页。新药发现与筛选总论新药研究的当前(dāngqián)热点过筛模式的更新先导化合物的发现药理模型的创立病理机制的探明天然药物(yàowù)的发掘合成设计效能的提高新制剂的开发第二十七页，共五十二页。新药发现与筛选总论过筛模式的探讨，从古代的经验尝试，到近代的定向盲目筛选、多指标综合筛选，再到现代组合化学和群集筛选；从整体筛选、离体筛选、酶学筛选、受体筛选到跨膜传导等靶标筛选；从大量人工筛选，到机器人大规模筛选，都反映药理学科在理论和实践(shíjiàn)上的进展。药理学科与很多工作都有直接或间接的关系。第二十八页，共五十二页。新药发现与筛选总论我们应集中人力、财力，扬长避短，不必做那些没有创新价值的理论研究(yánjiū)不必做那些没有社会需要的应用研究不必做那些没有经济效益的开发研究也不必埋怨那些客观环境的不利因素而应该立足现实，把握时机，没钱找钱，没人找人，摆对位置，走向世界。相信勤劳智慧加艰苦奋斗，团结奋进，共创辉煌。第二十九页，共五十二页。新药发现与筛选总论

一个世纪的辉煌药理学科

以德国Buchheim教授建立药理学讲座算起，已经一个半世纪了。

19世纪末Ehrlich将Langley的受体概念发展为受体学说，提出了锁钥假说，导致药物有机合成的兴起。

到现在(xiànzài)，已确认了上百种受体。正在分离、提纯和结构鉴定。

有些受体的一维、二维结构已确认，个别的三维结构也初见端倪。

受体重组工作也在积极进行。

受体作用的动力学研究已获得了系统的规律，并用于阐明药物的量效关系。

受体的提纯和精制导致受体过筛的实现，使新药筛选工作可以高效、高速、高选择性地展开。

第三十页，共五十二页。新药发现与筛选总论

1921年O.Lovwi以简单的蛙心试验奠定了化学传递学说的基础。现在已有几十种递质、调质和神经激素被确定。

大大推动了神经生物学的发展。

今天，在神经解剖、神经生化、神经生理、神经病理，整个神经精神科的领域都关注着这些(zhèxiē)物质的体内转归。有力地推动了神经精神药理学的进展。

并反映在近20~30年来大量神经精神系统药物的研制成功。

第三十一页，共五十二页。新药发现与筛选总论突触递质与神经(shénjīng)传递

递质学说的发展

1921年Loewi用两个离体蛙心实验，刺激甲蛙心的迷交感神经，甲蛙心受抑制；将甲蛙心的灌注液注入乙蛙心，乙蛙心也抑制。说明甲蛙心迷走神经兴奋时，必释放(shìfàng)抑制性物质，后证明是ACh。此后发现神经节中的节前纤维和运动神经末梢都释放ACh

。1940S，ＶonEuler证明交感神经节后纤维的递质是NA。电刺激(cìjī)时间５秒迷走神经甲乙．第三十二页，共五十二页。新药发现与筛选总论

50年代是新药发展的黄金时代。更新了近80%的临床用药

在大量新药上市的同时，也提高了研制者对新药研究规律，特别是新药研制的利益与风险关系的认识。

新药研究从此从经验评价阶段跨入了科学评价的新阶段

以随机、对照、双盲为标志的临床药理学研究等都作为新药研究的要求列入了各主要国家的新药审批法规(fǎguī)中。

GAP、GLP、GCP、GDP、GSP等制度的实施，使各国对新药药政管理的要求逐渐规范化。第三十三页，共五十二页。新药发现与筛选总论新药发现，其意义不仅是发现了新药自身，而且推动了生命科学的发展。

40年代磺胺药、青霉素的发现揭开了化学治疗学的序幕。

50年代初氯丙嗪的发现奠定了精神药理学的基石。

50年代前后EDTA的合成写下了人工合成化学解毒药的篇章。

80年代后的干扰素、白细胞介素等吹响了生化药物的前奏。

药理学科始终在新药发现和药理作用研究(yánjiū)的相互促进下前进。

第三十四页，共五十二页。新药发现与筛选总论新药研究(yánjiū)的重要事件1720～1805意大利Fontana药均有活性成份，作用于特定部位(bùwèi)1805Germanpharmacistisolatedmorphine1819FrenchMagendi确定士的宁作用于脊髓1823islatedquinine,1833atropine1856FrenchBernald确定箭毒作用于神经肌接头1878LangleyReceptorconcept1820～1879德Buchheim建立药理实验室，第一本教课书1838～1921发展了器官药理学，分析作用部位1909Germanpathologistdevelopedchemotherapy

1928英国Flemin发现青霉素，1945年获诺贝尔奖。1935Germanpathologistnoticedfirstantimicrobialagent第三十五页，共五十二页。新药发现与筛选总论新药研究的重要(zhòngyào)事件1970Britishpharmacologistdevelopedpropranololandcimetidine1980s后的干扰素、白细胞介素等吹响了生化药物的前奏。1998美国药理学家发现NO是心血管系统中传播信号的分子，开辟了一个医学研究的新领域2000瑞典药理学家发现多巴胺的信号传送功能新药发现不仅是发现了新药自身(zìshēn)，其意义而且推动了生命科学的发展。第三十六页，共五十二页。新药发现与筛选总论RudolfBuchheim(1820～1879)，德国:药物作用是细胞与药物相互作用的结果---受体理论的前驱。是德国第一位药理学教授(jiàoshòu)，建立第一个药理学实验室，写出了第一本药理学教课书ClaudeBernald

(1813～1878)

，French：确定箭毒（arrowpoison）作用于神经肌接头(jiētóu)，是药物作用机理的最早研究第三十七页，共五十二页。新药发现与筛选总论38

OswaldSchmiedeberg(1838-1921)

德国药理学家，现代药理学创始人，提出一系列药理学概念；构效关系(guānxì)

药物受体选择性毒性第三十八页，共五十二页。新药发现与筛选总论辉煌(huīhuáng)的药理学Ehrlich(1854～1915)德国细菌学家1908年获NobelPrize。合成了上千种化合物，1910年筛选(shāixuǎn)出“606”，用于治疗梅毒和锥虫引起的非洲昏睡病，开创了化学治疗的时代。

1922年班廷(bāntínɡ)和麦克劳德发现胰岛素，用于糖尿病，于1923年获NobelPrize。班廷与助手贝斯特及用于胰岛素实验的狗

第三十九页，共五十二页。新药发现与筛选总论药理学的辉煌(huīhuáng)1929年发现青霉菌分泌物，命名为青霉素。1941年Chain和Floreg分离和提纯了青霉素，并研制(yánzhì)工艺。1945年获NobelPrize。Fleming（1881～1955)英国细菌学家青霉素：人类平均寿命提高10岁。20世纪50年代前的获奖多为某药的发明，此后则侧重于药理学的基础(jīchǔ)研究。药理学研究药物与机体相互作用的规律，为科学用药和开发新药提供指导

第四十页，共五十二页。新药发现与筛选总论药理学的辉煌(huīhuáng)

布莱克(1924～)英国(yīnɡɡuó)药理学家

1962年研制出第一种治疗心脏病、高血压的受体阻滞药物，1964年研制出新一代治疗冠心病的代表药—心得安。1988年获NobelPrize。GerhardDomagk多马克(1895～1964)德国细菌学家

1934年发明(fāmíng)了化学抗菌药物磺胺，于1939年获NobelPrize

。1950年发明了治结核病的雷米封。第四十一页，共五十二页。新药发现与筛选总论

药理学的辉煌(huīhuáng)瓦克斯曼(1888～1974)

俄裔美国(měiɡuó)微生物学家

1943年发现链霉素。1952年获NobelPrize

肺结核病人的胸部X光照片(zhàopiàn)链霉素前肺结核为不治之症

继青霉素和链霉素之后，人们又发现了上百种抗生素20世纪中叶是化学药的黄金期：磺胺类、抗生素、抗疟药、抗组胺药、镇痛药、抗高血压药、抗精神失常药、抗癌药、激素类、维生素类纷纷问世第四十二页，共五十二页。新药发现与筛选总论

美国的弗奇戈特、伊格纳罗和穆拉德因发现NO在心血管系统中的信使(xìnshǐ)作用，于1998年获NobelPrize。对研制治疗心血管疾病的药物有重要意义，“伟哥”是其副产品

第四十三页，共五十二页。新药发现与筛选总论瑞典(ruìdiǎn)阿尔维德、ArvidCarlsson,Swedish

美国保罗·PaulGreengard和埃里克EricKandel

发现多巴胺的信号传送功能

2000年获NobelPrize

第四十四页，共五十二页。新药发现与筛选总论

2005年10月3日，诺贝尔基金委员会宣布诺贝尔生理学医学奖授予马歇尔和沃伦表彰其发现了导致(dǎozhì)胃炎和胃溃疡的细菌—幽门螺杆菌

第四十五页，共五十二页。新药发现与筛选总论

TheNobelPrizeinPhysiologyorMedicine2005BarryJ.MarshallandJ.RobinWarrenreceivingtheirNobelPrizefromHisMajestytheKingCarlXVIGustafofSwedenattheStockholmConcertHall,December10,2005.fortheirdiscoveryofthebacteriumHelicobacterpylorianditsroleingastritisandpepticulcerdisease第四十六页，共五十二页。新药发现与筛选总论Thegreatestobstacletoknowledgeisnotignor