ACTIVEI的启示ARB在房颤综合治疗中的地位课件

ACTIVE-I研究的启示

ARB在房颤综合防治中的地位ACTIVE-I研究的启示

ARB在房颤综合防治中的地位我国流行病学调查心房颤动简称房颤，是临床上最常见的心律失常对中国14个省市29079人抽样调查显示，我国房颤患病率为0.77%，根据1990年标准人口构成标准化后患病率为0.61%男性房颤总患病率高于女性(p=0.013)周自强等，《中华内科杂志》

2004,43(7):491-494我国流行病学调查心房颤动简称房颤，是临床上最常见的心律失常周中国：房颤患病大国SinghBN.EurHeartJ.2008;10:H2-H3.USA>3,000,000patientswithNVAFTripleorquadruplenumberofpatientsfor2050WEUROPE>4,500,000patientswithNVAFCHINA>8,000,000patientswithNVAFJAPAN>1,500,000patientswithNVAFNVAF=非瓣膜性房颤

中国：房颤患病大国SinghBN.EurHeartJ房颤增加心脑血管发病率和病死率房颤增加卒中1和心衰2风险；房颤增加心血管病死率3-61.Wolf&al.Stroke1991;22:983-988.2.StewartSetal.amJMed2002;113:359-3643.BenjaminEJ&al.Circulation.1998;98:946-952AtrialFibrillationInvestigators.4.WatchelK&alJAmCollCardiol.2005;45:712-719.5.Wang&al.Circulation2003;107:2920-2925.6.PizzetiFetal.Heart.2001;86:527-532新发房颤患者心脑血管事件Risk高血压4

n=8851随访:5.6年心血管事件致死和非致死卒中因心衰住院×1.88×3×5心衰5n=1470随访:5.6年死亡率(男性)死亡率(女性)×1.6×2.7心梗6n=17944随访:4年住院死亡率长期死亡率(4年)×1.98×1.78房颤增加心脑血管发病率和病死率房颤增加卒中1和心衰2风险；房纠正病因和诱因复律及维持窦律（药物和非药物）控制心室率预防血栓栓塞并发症:房颤的治疗策略纠正病因和诱因房颤的治疗策略房颤综合防治面临的挑战如何更有效预防房颤发生？

房颤的上游治疗一级预防-减少新发房颤；二级预防-减少房颤复发

如何更有效降低心脑血管事件？房颤的下游控制最大程度地降低脑卒中、心衰和死亡风险抗心律失常药物疗效有限，致心律失常作用抗凝治疗应用比例<50％房颤综合防治面临的挑战如何更有效预防房颤发生？抗心律失常药物大量证据表明ARB和ACEI有以下作用一级预防(新发房颤)高血压伴充血性心力衰竭或高心血管风险患者二级预防(房颤复发)阵发性房颤、心脏电复律、导管消融后尚无研究评估ARB或ACEI对心脑血管事件和死亡风险的疗效，ACTIVE-I研究对此进行了探索。ARB/ACEI治疗房颤的研究现状ARB/ACEI治疗房颤的研究现状氯吡格雷和厄贝沙坦

预防心房颤动患者心血管事件研究

氯吡格雷和厄贝沙坦

预防心房颤动患者心血管事件研究

背景和假设高血压是房颤进展最强的危险因素之一卒中和心衰是房颤最常见的并发症在AF患者中未曾进行RAAS阻断的心血管终点研究大部分对AF的研究都着重于减少卒中和其他栓塞性事件，即使在AF患者中心衰发生率更高机会：在ACTIVEW和ACTIVEA试验研究口服抗凝药和双联抗血小板治疗的同时，将患者随机分组分别接受ARB（厄贝沙坦）或安慰剂以验证这样的假说，即降低血压和阻断RAAS将减少卒中、心梗、心血管死亡和因心衰住院复合终点事件背景和假设高血压是房颤进展最强的危险因素之一机会：ACTIVEI厄贝沙坦或安慰剂(n=9024)ACTIVEW氯吡格雷+ASA或OAC(n=6507)

ACTIVE研究计划:3项试验有记录的AF+1危险因素:年龄75,高血压,既往卒中/TIA,LVEF<45,PAD,年龄55-74+CAD或糖尿病有OAC的禁忌症或不愿使用ACTIVEA氯吡格雷+ASA或ASA(n=7554)无ACTIVEI的排除标准部分析因设计ACTIVEIACTIVEWACTIVE研究计划:3ACTIVE-I研究目的目的评估厄贝沙坦与安慰剂相比，降低心脑血管事件和死亡风险的作用TheACTIVEInvestigators.AHJ.2006;151(6):1187-93ACTIVE-I是一个房颤下游的治疗研究ACTIVE-I研究目的目的TheACTIVEInveACTIVE-I入选标准TheACTIVEInvestigators.AHJ.2006;151(6):1187-93房颤:持续性或阵发性合并心血管高危因素（至少有以下一项）年龄≥75岁原发性高血压脑卒中史、一过性脑缺血发作史、非中枢神经系统血栓左心室收缩功能异常伴左室射血分数<45%外周血管疾病(外周动脉血运重建史，截肢或间歇性跛行且踝臂收缩压比值<0.9)55-74岁且有以下任一项需要药物治疗的糖尿病或心梗史或冠心病史ACTIVE-I入选标准TheACTIVEInvest13符合研究的标准入选：所有符合ACTIVEW或

ACTIVE

A标准的患者收缩压≥110mmHg排除：已经使用血管紧张素受体拮抗剂，强制适应症或既往不能耐受主要终点：首次出现卒中、心梗或心血管死亡首次出现卒中、心梗、心血管死亡或心衰住院13符合研究的标准入选：ACTIVE-I基线特征ACTIVEI年龄≥75岁(%)34.6房颤持续时间>2年(%)56.8病史高血压(%)86.8卒中或一过性脑缺血发作(%)13.9

心梗(%)14.5外周血管疾病(%)2.5心力衰竭(%)30.7糖尿病(%)19.8坐位收缩压(均值)138ACTIVE-I基线特征ACTIVEI年龄≥75ACTIVEI基线特征年龄（平均） 69.5 69.6%女性 39.2 39.3AF-永久性（%） 66.0 64.4

-阵发性（%） 19.6 20.5

-持续性（%） 14.3 14.9 窦性心律（%） 18.7 19.6心衰（%） 32.3 31.6CHADS风险评分 1.99 1.97 SBP/DBP 138/83 138/82心率 75.3 74.9厄贝沙坦(n=4518)安慰剂（n=4498)*4803例患者具有左心室功能的数据ACTIVEI基线特征年龄（平均） 69.5 69ACTIVEI基线用药情况ACEI 60.2 60.6受体阻滞剂

54.4 54.6利尿剂 54.3 54.1CCB 27.0 27.2受体阻滞剂/血管扩张剂

11.9 11.1 阿司匹林 58.7 59.3维生素K拮抗剂 22.7 23.1抗心律失常药物 22.7 23.1地高辛 35.1 34.7 厄贝沙坦(n=4518)%安慰剂（n=4498)%ACTIVEI基线用药情况ACEI 卒中/心梗/心血管死亡累积危险发生率0.40.30.20.10.0012344.5安慰剂厄贝沙坦年#危险人群P4498I45184195422039123925364736692736278121602169HR=0.99p=0.8465.4％/年卒中/心梗/心血管死亡累积危险发生率0.40.30.20.1卒中/心梗/心血管死亡加心衰住院累积危险发生率0.40.30.20.10.0012344.5安慰剂厄贝沙坦年#危险人群P4498I45184035406436903741340234662522259819792018HR=0.94p=0.1220.5卒中/心梗/心血管死亡加心衰住院累积危险发生率0.40.30厄贝沙坦降低心衰住院风险累积危险发生率0.200.150.100.050.0012344.5安慰剂厄贝沙坦年#危险人群P4498I45184132417938413896360936542691276921252161HR=0.86p=0.01814％厄贝沙坦降低心衰住院风险累积危险发生率0.200.150.1厄贝沙坦降低卒中/TIA/非CNS栓塞风险累积危险发生率0.200.150.100.050.0012344.5安慰剂厄贝沙坦年#危险人群P4498I45184149420738473891358436212684274421172146HR=0.87p=0.02413％厄贝沙坦降低卒中/TIA/非CNS栓塞风险累积危险发生率0.卒中/心梗/心血管死亡

首发事件

9635.49635.40.990.91-1.080.846复发事件110024.3112224.90.970.89-1.070.579

卒中/心梗/心血管死亡+心衰住院

首发事件

12367.312917.70.940.87-1.020.846复发事件179139.6199244.30.890.82-0.980.016

厄贝沙坦(n=4518)n%/年安慰剂（n=4498)n%/年危险比*分数平均模型95%CIP值厄贝沙坦降低心脑血管事件复发卒中/心梗/心血管死亡 厄贝沙坦安慰剂危险比*厄贝沙坦降低因心血管病住院

住院数

38174059-2420.003

平均住院天数

9.559.85-0.3 0.253住院总天数 3644039971-35310.000厄贝沙坦(n=4518)n%/年安慰剂（n=4498)n%/年差异P值厄贝沙坦降低因心血管病住院 厄贝沙坦安慰剂差异P值两组永久中止研究用药比例无差异累积危险发生率0.50.40.30.20.10.0012344.5安慰剂厄贝沙坦年#危险人群P4498I45183735370533383294299529722123214916231611p=0.86厄贝沙坦耐受性与安慰剂相当两组永久中止研究用药比例无差异累积危险发生率0.50.40.24ACTIVE-I研究结果9016例血压获得控制的房颤患者，厄贝沙坦与安慰剂相比两组血压相差3/2mmHg降低卒中、心梗或心血管死亡主要复合终点无显著性差异降低心衰住院风险达14%(P=0.018)降低卒中、TIA和非CNS栓塞复合终点达13

%(P=0.024)降低心脑血管事件复发达11

%(P=0.016)因心血管病住院次数(P=0.003)和天数减少(P<0.001)患者对厄贝沙坦耐受良好,与安慰剂相似TheACTIVESteeringCommittee.ESChotlineIII24ACTIVE-I研究结果9016例血压获得控制的房颤患者如何看待ACTIVEI研究主要终点无显著性差异次要终点显示降低心脑血管事件？如何看待ACTIVEI研究问题与讨论(一)

◆

在ACTIVE-I研究中，主要终点未达到预期结果的原因是什么？

尽管主要终点中的心力衰竭事件显著减少，但是主要终点中的重要组成部分卒中和心肌梗死没有减少，稀释了总的结果 ACTIVE-I的患者处在良好血压控制和RAS阻断治疗情况下问题与讨论(一)◆在ACTIVE-I研究中，主要主要终点的组成

卒中

3802.14112.30.920.80-1.050.213

心梗1430.81350.71.050.83-1.330.675心血管死亡6663.66463.51.020.92-1.140.674心衰住院4822.75513.20.860.76-0.980.018厄贝沙坦(n=4518)n%/年安慰剂（n=4498)n%/年危险比95%CIP值主要终点的组成 厄贝沙坦安慰剂危险比P值问题与讨论(二)

◆为什么卒中发生没有减少？心房颤动患者发生的卒中，大部分(2/3以上)是由于心房内血栓脱落导致的脑栓塞，不同于与高血压有密切关系的其它类型卒中而且，ACTIVE-I的患者处在充分抗凝/抗血小板和良好血压控制和RAS阻断治疗情况下问题与讨论(二)◆为什么卒中发生没有减少？01234累积危险比HR=0.89P=0.0140.00.10.20.30.4年安慰剂+阿司匹林氯吡格雷+阿司匹林ACTIVEA结果：主要终点

卒中、非CNS栓塞、心肌梗死和心血管死亡降低TheACTIVEInvestigators.NEnglJMed2009;360:2066-7801234累积危险比HR=0.890.00.10.20.3001234累积危险比HR=0.72P=0.000020.00.050.100.15安慰剂+阿斯匹林氯吡格雷+阿斯匹林年ACTIVEA结果

卒中降低TheACTIVEInvestigators.NEnglJMed2009;360:2066-7801234累积危险比HR=0.720.00.050.100.ACTIVEW结果

卒中、非CNS栓塞、心肌梗死和心血管死亡降低累积危险比年3.93%/年5.60%/年RR=1.44P=0.0003氯吡格雷+阿司匹林TheACTIVEWritingGrouponbehalfoftheACTIVEInvestigators*Lancet2006;367:1903–12ACTIVEW结果

卒中、非CNS栓塞、心肌梗死和心血管死ACTIVEW结果

卒中或栓塞降低累积危险比RR=1.40P=0.00012.39%/年1.40%/年氯吡格雷+阿司匹林TheACTIVEInvestigators.Lancet2006;367:1903–12年ACTIVEW结果

卒中或栓塞降低累积危险比RR=1.房颤患者卒中发生与血压水平00.51.01.52.02.53.03.54.0100110120130140150160平均收缩压(mmHg)事件发生率(%/年)SPORTIFIII/V：高血压与卒中及栓塞事件发生风险LipGYetal.EurHeartJ.2007Mar;28(6):752-9.房颤患者卒中发生与血压水平00.51.01.52.02.53试验中血压自基线的变化基线

收缩压

138.3138.2舒张压 82.6 82.2收缩压变化 -6.84-3.93 -2.91舒张压变化 -4.51-2.62 -1.88 厄贝沙坦(n=4518)%安慰剂（n=4498)%差异试验中血压自基线的变化基线 厄贝沙坦安慰剂差异试验第2年非研究用降压药物无 10.7 7.7 1-2种降压药 55.3 53.23种降压药 34.1 39.1厄贝沙坦(n=4518)%安慰剂（n=4498)%平均降压药物数 2.00 2.15试验第2年非研究用降压药物无 10.7 7.7ACTIVEI研究对房颤综合防治的启示？ACTIVEI研究

高血压左心室肥厚

左心房增大心房颤动心脑血管事件

ACTIVEI的临床意义(一)早期强化降压带来更多益处心脑血管事件降低13-14%ACTIVEA/W研究86.8％合并高血压ACTIVEI研究血压控制良好138/82mmHg降压药>2个厄贝沙坦-3/2mmHgACTIVEI的临ECV:电复律MarcelleDSmitandIsabelleCVanGelder.Upstreamtherapyofatrialfibrillation.CardiovascTher2009,7(7):763-778高血压心衰+20+15+5+10重构ECVECVAF永久性持续性F阵发性SRAFAF重构开始年心房重构在房颤发作前已持续存在ECV:电复律MarcelleDSmitandIs约50%以上房颤患者合并高血压1.HohnloserSH,etal.Lancet.2000;356:1789-942.CarlssonJ,etal.JAmCollCardiol.2003;41:1690-63.WyseDG,etal.NEnglJMed.2002;347:1825-334.VanGelderIC,etal.AmHeartJ.2006;152:420-65.OpolskiChest.2004;126;4766.RobbyN,etal.Eurheartj.2006;27:953-9427.S.H.Hohnloseretal.NEnglJMed360;7feb122009(online)80高血压患者(%)6040200495562.664.45171PIAFRACESTAFHOTCAFÉAFFIRMpredominantAFFIRMoverallCHARMRECORDAFHeartSurveyACTIVEiATHENA51.86886.686.39063约50%以上房颤患者合并高血压1.HohnloserSH多项研究显示

高血压显著增加房颤风险SavelievaI&CammAJ.JInternMed.

2001;250:369-372与无高血压患者相比，高血压患者房颤风险显著增加CH研究(全部房颤)CH研究(新发生房颤)Framingham研究Manitoba

随访研究Rotterdam/Goteborg研究房颤风险增加比例(%)多项研究显示

高血压显著增加房颤风险SavelievaIQ1:平均收缩压84.0-122.6Q2:平均收缩压122.7-131.3Q3:平均收缩压131.4-140.7Q4:平均收缩压140.7-191.7GregoryY.H.Lip.EuropeanHeartJournal.2007(28):752-759累积发生率(%/年)Q1Q2Q3Q4HR:1.8395%CI:1.22-2.74高血压显著增加房颤患者脑血管事件SPORTIFIII－V研究年Q1:平均收缩压84.0-122.6Q2:平均收缩压高血压ACTIVEI的临床意义(二)ARB多环节干预、预防和治疗并重预防心脑血管事件(ACTIVEI研究)预防房颤复发(Fogari、Madrid研究）预防新发房颤(LIFE、VALUE、CHARM研究)心房颤动心脑血管事件RAAS:肾素血管紧张素醛固酮系统高血压ACTIVEI的临床意义(二高血压和房颤有共同的病理生理基础1肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)活化舒张功能障碍导致心房牵张或扩张炎症易发生血栓BoosCJ&LinGYH.JHumHypertens.2005;19:855-859高血压和房颤均与RAAS过度激活相关高血压和房颤有共同的病理生理基础1BoosCJ&0.20.40.60.81.01.20.57(0.39-0.82)0.72(0.60-0.85)0.82(0.70-0.97)0.81(0.759-0.865)0.56(0.37-0.85)0.57(0.37-0.89)0.684(0.594-0.787)0.88(0.66-1.19)0.94(0.720-1.23)0.769(0.686-0.992)0.52(0.35-0.79)0.491(0.334-0.720)总数：7个研究，24849名患者

11个研究，47457名患者

9个研究，72469名患者

11个研究，55971名患者初发心衰再发房颤初发高血压不包括：VALUEHOPECAPRAFGISSI-AFTRANSCENDMadrid,2004Healey,2005Anand,2006Jibrini,2008Madridetal,PACE2004;27:1406-1410HealeyJSetal,JACC2005;45:1832-9AnandKetal,AHJ2006;152:217-222JibriniMBetalAmJTher2008;15:36-43荟萃分析:ARB/ACEI可有效预防AF0.20.40.60.81.01.20.57(0.39-0.UseofIrbesartantoMaintainSinusRhythminPatientsWithLong-LastingPersistentAtrialFibrillation:AProspectiveandRandomizedStudyCirculation2002;106;331-336长期持续性房颤患者使用厄贝沙坦可有效维持窦性节律UseofIrbesartantoMaintain厄贝沙坦显著增加

房颤未复发患者比例MadridAH,etal.Circulation.2002;106;331-336房颤未复发患者比例(%)胺碘酮+安博维(N=79)胺碘酮(N=75)两组比较P=0.007随访时间(天)厄贝沙坦显著增加

房颤未复发患者比例MadridAH,etMadridAH,etal.JReninAngiotensinAldosteroneSyst.2004Sep;5(3):114-20AngII受体阻滞剂预防孤立性房颤复发的剂量依赖性Preventionofrecurrencesinpatientswithloneatrialfibrillation.Thedose-dependenteffectofangiotensinIIreceptorblockersMadridAH,etal.JReninAngi主要终点：房颤首次复发MadridAH,etal.JRAS.2004;5:114-120未复发患者比例(%)随访时间(天)P=0.001胺碘酮N=30胺碘酮+安博维150mgN=30胺碘酮+安博维300mgN=3077%65%52%0.91.00.80.70.60.50.40.30.20.10.00400200厄贝沙坦显著增加房颤未复发患者比例主要终点：房颤首次复发MadridAH,etal.J既往临床研究大多集中在降低房颤患者中风，但心衰是房颤更常见且被忽视的并发症抗凝/抗血小板治疗不能改善心房颤动患者的心功能，更不能有效预防心力衰竭发生ACTIVEI研究首次证实厄贝沙坦可有效降低房颤患者心衰风险，为降低房颤心脑血管事件总体风险带来了全新启示ACTIVEI的临床意义(三)高度关注房颤患者心衰预防ACTIVEI的临床意义(三)高度关注房颤患者心衰预防AF-NET德国注册研究

约1/3的房颤患者合并心衰

24%41%45.5%05101520253035404550阵发性持续性永久性合并心衰患者比例(%)Steinbeck,theAF-NETGermanRegistry.ESCCongressReports.AF-NET德国注册研究

约1/3的房颤患者合并心衰

24%心房颤动与心力衰竭互为因果房颤心衰传导不均一性心房不应期改变间质纤维化容量及压力负荷房室同步性丧失快速心室率心室率不规则药物毒性(例如：抗心律失常药或钙拮抗剂)MaiselWHAmJCardiol.2003Mar20;91(6A):2D-8D心房颤动与心力衰竭互为因果房颤心衰MaiselWHAmLIFE：房颤患者心衰相对风险高于卒中终点新发房颤n=371(%)窦性节律n=8,480校正后相对危险比(95%CI)P首要复合终点22.110.71.88(1.50-2.36)<0.001包含成分心血管死亡率7.54.21.57(1.07-2.31)0.021卒中15.45.02.82(2.14-3.72)0.000急性心梗6.74.01.49(0.99-2.24)0.055其它终点总死亡率10.88.21.15(0.84-1.59)0.377因心绞痛住院3.22.81.04(0.58-1.86)0.895充血性心衰13.52.54.96(3.64-6.74)<0.001心肌血管重建术3.82.31.47(0.85-2.53)0.167突发心源性死亡2.21.81.01(0.50-2.05)0.981WachtellKetal.JAmCollCardiol2005;45:712-9LIFE：房颤患者心衰相对风险高于卒中终点新发房颤无房颤05101520012345研究时间(年)卒中发生率(%)HR3.50p<0.0001

房颤Poole-Wilsonetal,Lancet2004;364:849