2022年医学专题-肝性脑病(11年10修改)

肝性脑病

(hepaticencephalopathy，HE)概念在排除(páichú)其他已知脑疾病前提下，继发肝功能紊乱的一系列严重的神经精神综合征

HE从轻到重可分为4期，肝性昏迷是最后(zuìhòu)阶段第一页，共七十页。临床表现由轻到重：轻微神经精神症状(zhèngzhuàng)，扑翼样震颤肝昏迷(hūnmí)=肝性脑病？精神错乱行为异常感知障碍(zhàngài)扑翼样震颤昏睡期昏迷期前驱期昏睡前期明显精神错乱定向障碍，昏睡第二页，共七十页。原因(yuányīn)与分类(etiologyandclassification)重症肝炎、中毒(zhòngdú)、亚急性肝黄萎缩等肝硬化病因诱因没有大多数病例有病程急性发作慢性、反复发作血氨常不升高常升高预后不良，死亡率达80%较好A型急性肝衰相关的脑病C型肝硬变相关的脑病B型:门体旁路相关不伴有固有(gùyǒu)肝细胞疾病的脑病第三页，共七十页。一、肝性脑病的病因(bìngyīn)与分类病因机理分类急性严重肝病肝脏不能处理毒性代谢产物

A型脑病慢性肝病伴门-体分流毒性产物绕过肝脏C型脑病第四页，共七十页。物质代谢障碍凝血功能障碍免疫(miǎnyì)功能障碍黄疸生物转化障碍早期（一期）：性格改变之后（二期）：行为(xíngwéi)改变进而（二期）：智能改变随后（三期）：意识障碍最终（四期）：昏迷状态肝性脑病的分期(fēnqī)第五页，共七十页。发病机制(pathogenesis)氨中毒学说（ammoniaintoxication)假神经递质学说(falseneurotransmitterhypothesis)氨基酸失衡学说(aminoacidimbalance)r-氨基丁酸（GABA)及其受体的作用(zuòyòng)(thegamma-amiobutyricacid/benzodiazepinesreceptorcomplex协同作用学说(synergisticactionsofmultipletoxins)第六页，共七十页。假说(jiǎshuō)一氨中毒学说

ammoniaintoxicationhepothesis第七页，共七十页。提出(tíchū)依据80%的肝昏迷(hūnmí)患者血氨升高

肝硬化患者口服含氨药物或进食大量(dàliàng)蛋白质后血氨升高，并出现肝性脑病症状及脑电图改变第八页，共七十页。中心(zhōngxīn)论点肝功能严重(yánzhòng)受损尿素(niàosù)合成障碍血氨水平升高进入脑组织中氨增多脑功能障碍第九页，共七十页。氨中毒学说(ammoniaintoxication)血氨增高(zēnggāo)的原因氨生成增加血氨清除减少第十页，共七十页。1.生理情况下体内氨的来源①食物(shíwù)蛋白质分解成氨基酸后产氨②自血液弥散至肠腔的尿素分解产氨③肾小管上皮谷氨酰胺分解产氨④组织（肝、肾、脑、肌肉等）腺苷酸分解产氨2.氨的清除

①肝脏(gānzàng)经鸟氨酸循环合成尿素由肾排出体外②肾小管上皮产氨与H+

结合成胺盐排出（一）氨中毒(zhòngdú)学说NH3+H+

NH4+脂溶性水溶性第十一页，共七十页。②Others尿素(niàosù)

尿素(niàosù)酶氨基酸

氧化酶NH3NH4+

H+OH-粪

鸟AA循环(xúnhuán)尿素尿素腺苷酸谷氨酰胺谷氨酰胺酶75%25%NH3⑴Generation

①Intestine

②Kidney

③Muscle⑵Clearance①UreaCycle②Others正常人血氨的来源与去路NH3第十二页，共七十页。肝脏(gānzàng)鸟氨酸循环鸟氨酸瓜氨酸精氨酸尿素(niàosù)（2NH3+CO2→尿素(niàosù)+H2O消耗4ATP）NH3NH3ATP第十三页，共七十页。氨中毒学说(ammoniaintoxication)血氨增高的原因(yuányīn)氨生成增加血氨清除减少第十四页，共七十页。产生增多①肝硬化(门静脉血流受阻、胆汁分泌↓）→细菌↑→分解蛋白质↑→产氨↑↑②肝肾(ɡānshèn)综合征→氮质血症→胃肠道的尿素↑↑→肠内细菌尿素酶作用→产氨↑↑③上消化道出血→蛋白质在肠道内细菌作用下产氨↑④肌肉收缩↑→肌肉中腺苷酸分解↑⑤肾脏产生少量氨⑥肠道pH的影响（酸透析）血氨增高(zēnggāo)的原因pH↑pH↓NH4+NH3第十五页，共七十页。肠道pH氨的吸收酸透析不仅(bùjǐn)不从肠道吸收氨，反而要向肠腔内排氨降低(jiàngdī)血氨水平第十六页，共七十页。口服乳果糖(guǒtáng)增加肠道排氨乳果糖(guǒtáng)乳酸和醋酸肠道pH氨的吸收第十七页，共七十页。1.鸟氨酸循环(xúnhuán)障碍琥珀酰精氨酸精氨酸鸟氨酸瓜氨酸酶氨+CO2氨甲酰磷酸盐尿素肝严重受损，底物,ATP,酶活性2.门--体分流(fēnliú)

氨绕过肝脏血氨清除减少

第十八页，共七十页。proteinNH3NH3ureaNormalmetabolism第十九页，共七十页。Liverfailure肝衰竭(shuāijié)proteinNH3NH3urea×BloodNH3↑第二十页，共七十页。Liverfailure肝衰竭(shuāijié)proteinNH3NH3urea×血NH3↑ShuntingCirculation门-体分流(fēnliú)↑第二十一页，共七十页。Liverfailure肝衰竭(shuāijié)proteinNH3NH3urea×BloodNH3↑ShuntingCirculation门-体分流(fēnliú)NH3↑↑第二十二页，共七十页。氨中毒学说(xuéshuō)氨对脑组织的毒性作用(detrimentaleffectofammoniaonCNS)

1.干扰脑内神经递质

2.干扰脑能量代谢

3.干扰神经(shénjīng)细胞膜离子转运第二十三页，共七十页。高血氨的毒性(dúxìnɡ)作用：2.干扰(gānrǎo)脑组织的能量代谢1.使脑内神经递质发生(fāshēng)改变乙酰胆碱胆碱草酰乙酸琥珀酸柠檬酸α-酮戊二酸γ-氨基丁酸谷氨酸谷氨酰胺+葡萄糖6-磷酸葡萄糖磷酸果糖激酶乳酸丙酮酸乙酰辅酶ANADNADH+NH3+NH3NADNADHNADNADHATPATP（-）丙酮酸脱羧酶乙酰胆碱胆碱草酰乙酸琥珀酸柠檬酸α-酮戊二酸+葡萄糖6-磷酸葡萄糖磷酸果糖激酶乳酸丙酮酸乙酰辅酶ANADNADH丙酮酸脱羧酶第二十四页，共七十页。脑内神经递质异常(yìcháng)(abnormalneutrotransmitter)兴奋性递质↓抑制性递质↑脑功能(gōngnéng)抑制disturbedbrainfunction第二十五页，共七十页。高血氨的毒性(dúxìnɡ)作用：2.干扰(gānrǎo)脑组织的能量代谢1.使脑内神经递质发生(fāshēng)改变乙酰胆碱胆碱草酰乙酸琥珀酸柠檬酸α-酮戊二酸γ-氨基丁酸谷氨酸谷氨酰胺+葡萄糖6-磷酸葡萄糖磷酸果糖激酶乳酸丙酮酸乙酰辅酶ANADNADH+NH3+NH3NADNADHNADNADHATPATP（-）丙酮酸脱羧酶乙酰胆碱胆碱草酰乙酸琥珀酸柠檬酸α-酮戊二酸+葡萄糖6-磷酸葡萄糖磷酸果糖激酶乳酸丙酮酸乙酰辅酶ANADNADH丙酮酸脱羧酶第二十六页，共七十页。

①-酮戊二酸消耗→参与三羧酸循环的量减少→ATP↓②NADH消耗，妨碍呼吸链的递氢过程(guòchéng)→ATP↓③氨抑制丙酮酸脱羧酶活性→乙酰辅酶A生成减少→ATP↓④氨与谷氨酸合成谷氨酰胺消耗大量ATP2干扰(gānrǎo)脑的能量代谢NADHNADNH3NH3

-酮戊二酸↓谷氨酸↓谷氨酰胺↑ATP第二十七页，共七十页。3.干扰神经(shénjīng)细胞膜离子转运(disturbingmembraneiontransport)细胞(xìbāo)Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3第二十八页，共七十页。氨中毒(zhòngdú)学说的挑战1.20%肝昏迷(hūnmí)患者血氨正常部分患者血氨恢复正常后，昏迷程度无相应好转3.暴发性肝炎患者血氨水平与临床表现无相关性第二十九页，共七十页。假说(jiǎshuō)二GABA学说

GABAhepothesis第三十页，共七十页。提出(tíchū)依据实验性肝性脑病家兔外周血GABA水平(shuǐpíng)增高肝性脑病患者脑内GABA受体增加(zēngjiā)第三十一页，共七十页。γ-氨基丁酸学说

GABA是最主要(zhǔyào)的抑制性神经介质。

liverfailure，GABA↑

：1.IncreasedGABAinbloodandbrain肠道来源GABA在肝内清除

BBB对GABA的通透性↑

→increased

GABAinbrain2.脑突触后膜GABA受体↑

第三十二页，共七十页。Cl-Cl-Cl-Cl-R囊泡GABAGABA作用(zuòyòng)示意图第三十三页，共七十页。突触后神经元突触前神经元GABA兴奋(xīngfèn)Cl-Cl-Cl-Cl-超极化状态兴奋性下降第三十四页，共七十页。假说(jiǎshuō)三假性神经递质学说Falseneurotransmitterhepothesis第三十五页，共七十页。提出(tíchū)依据部分(bùfen)肝昏迷患者血氨水平与临床表现无相关性

用左旋多巴治疗可使肝昏迷患者神志迅速(xùnsù)

恢复第三十六页，共七十页。中心(zhōngxīn)论点肝功能严重(yánzhòng)障碍假性神经递质在网状结构神经(shénjīng)突触部位堆积神经冲动传递障碍中枢神经系统功能障碍昏迷第三十七页，共七十页。假性神经递质学说(xuéshuō)(FNThyputhesis)

由于假性神经递质在网状结构的神经突触部位堆积，使神经突触部位冲动的传递(chuándì)发生障碍，从而引起神经系统功能障碍而导致昏迷。第三十八页，共七十页。脑干网状结构是维持意识(yìshí)的基础大脑皮质(dànǎopízhì)间脑(jiānnǎo)脑干网状结构上行神经冲动多次更换神经元次级神经元神经递质突触第三十九页，共七十页。脑干网状结构上行激动系统功能

◆维持大脑皮质的兴奋性

◆睡眠(shuìmián)的周期与醒觉网状结构神经递质

◆乙酰胆碱

◆去甲肾上腺素，多巴胺，5-HT

◆γ－氨基丁酸，谷氨酸第四十页，共七十页。正常(zhèngcháng)及假性神经递质CHOHCH2NH2HOHO去甲肾上腺素CH2CH2NH2HOHO多巴胺CHOHCH2NH2苯乙醇胺CHOHCH2NH2HO羟苯乙醇胺第四十一页，共七十页。FNT形成(xíngchéng)的机制(mechanismofFNTsynthesis)第四十二页，共七十页。gutliverbrainNormalmetabolism酪胺苯乙胺TyraminephenylethylamineTyrosinephenylalanine酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺MAO第四十三页，共七十页。TyrosinetyraminephenylalaninephenylethylamineLiverfailureTyraminephenylethylanine第四十四页，共七十页。TyrasinetyraminephenylalaninephenylethylamineLiverFailure肝衰竭(shuāijié)Shunting门-体分流(fēnliú)Tyraminephenylethylamine↑↑酪胺苯乙胺第四十五页，共七十页。TyrasinetyraminephenylalaminephenylethylamineLiverfailure

肝衰竭(shuāijié)Shunting门-体分流(fēnliú)Octopaminephenylethanolamine

羟苯乙醇胺苯乙醇胺酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺-羟化酶第四十六页，共七十页。假性神经递质生成(shēnɡchénɡ)途径假性神经递质：肝功能障碍时体内(tǐnèi)产生的一类与正常神经递质结构相似，并能与正常递质受体相结合，但几乎没有生理活性的物质。如苯乙醇胺，羟苯乙醇胺。第四十七页，共七十页。肝功能衰竭时，网状结构中的正常神经递质为假性神经递质所取代，致使神经冲动(chōngdòng)传递发生障碍次级(cìjí)神经元兴奋真性(zhēnxìng)神经递质突触次级神经元无法正常兴奋假性神经递质竞争结合受体突触NomalHepaticfailure第四十八页，共七十页。FNT引起(yǐnqǐ)脑病的机制FNT↑replacingNNT（取代(qǔdài)）Disturbingneurotransmission神经冲动(chōngdòng)传递受阻Encephalopathy脑病部位？第四十九页，共七十页。FNT取代(qǔdài)NNT的部位网状结构上行(shàngxíng)激动系统昏迷(hūnmí)纹状体扑翼样震颤第五十页，共七十页。假说四血浆氨基酸失衡(shīhénɡ)学说Plasmaaminoacidimblancehepothesis第五十一页，共七十页。提出(tíchū)依据肝性脑病患者BCAA/AAA较正常人显著(xiǎnzhù)下降(decreasefrom3～3.5to0.6～

1.2)

纠正BCAA/AAA，患者中枢神经功能得到(dédào)改善第五十二页，共七十页。中心(zhōngxīn)论点胰岛素胰岛素/胰高血糖素BCAA/AAA肝功能障碍门体侧支循环AAA竞争(jìngzhēng)入脑增多抑制真性神经递质生成(shēnɡchénɡ)促进假性神经递质生成BCAAAAA第五十三页，共七十页。氨基酸失衡(shīhénɡ)引起脑病的机制(detrimentaleffectofaaimbalanceonencephalopathy)第五十四页，共七十页。苯丙氨酸酪氨酸色氨酸血浆(xuèjiāng)血脑屏障脑苯丙氨酸羟化酶中性(zhōngxìng)氨基酸苯丙氨酸酪氨酸多巴多巴胺去甲(qùjiǎ)肾上腺素苯乙胺苯乙醇胺β-羟化酶酪胺羟苯乙醇胺5-羟色氨酸5-羟色胺色氨酸脱羧酶色氨酸羟化酶FNT苯丙氨酸色氨酸FNT中性氨基酸5-羟色胺FNT脱羧酶ß-羟化酶第五十五页，共七十页。苯乙胺苯乙醇胺脱羧-羟化酪胺羟苯乙醇胺脱羧-羟化AAA↑BCAA↓血脑屏障5-羟色氨酸5-羟色胺↑羟化脱羧多巴多巴胺↓去甲肾上腺素↓×××苯丙aa酪aa色aa第五十六页，共七十页。氨基酸失衡引起(yǐnqǐ)脑病的机制1.CerebralFNT↑2.CerebralNNT↓3.Cerebral5-HT↑

5-HT既是抑制性介质(jièzhì)，又是假性神经介质！第五十七页，共七十页。假性神经递质学说与血浆氨基酸失衡(shīhénɡ)学说的挑战1.大鼠脑多巴胺和去甲肾上腺素减少，动物仍清醒；脑内+羟苯乙醇胺，不昏迷；肝病（无脑病）患者(huànzhě)BCAA/AAA均降低3.部分肝性脑病患者+BCAA，纠正失衡，脑病未见改善第五十八页，共七十页。1硫醇、酚及短链脂肪酸对脑神经细胞的毒性

含硫氨基酸------HS-CH3,HS-CH2CH3

酪氨酸/酪胺----酚短链脂肪酸-----8个碳原子以下抑制Na+-K+ATP酶

2毒性物质甲基吲哚与吲哚的毒性作用(zuòyòng)

色氨酸-----甲基吲哚、吲哚抑制脑细胞呼吸（五）其他神经(shénjīng)毒质在肝性脑病发病中的作用第五十九页，共七十页。

毒性(dúxìnɡ)的协同作用毒性的协同作用氨、硫醇、和短链脂肪酸的协同增强毒性氨与GABA的协同作用

氨抑制GABA转氨酶的活性GABA氨与氨基酸比例失调

高血氨胰高血糖素血糖胰岛素BCAA

、AAA

第六十页，共七十页。当前(dāngqián)的观念高血氨与血浆氨基酸失衡相互依赖，互为因果，共同(gòngtóng)促进昏迷发生第六十一页，共七十页。

血氨

血氨胰高血糖素胰岛素BCAA/AAAGABA能神经(shénjīng)传导氨基丁酸转氨酶脑内GABAGABA毒性(dúxìnɡ)脑内谷氨酰胺生成(shēnɡchénɡ)

氨基酸代谢紊乱促进高血氨形成与维持分泌(+)(+)（-）第六十二页，共七十页。综合(zōnghé)学说血氨增高(zēnggāo)胰高血糖素↑胰岛素↑谷氨酰胺↑GABA转氨酶活性↓促进(cùjìn)AAA进入脑内氨基酸失衡FNT、5-HT↑正常递质↓脑内GABA↑+谷氨酸第六十三页，共七十页。氮负荷增加：

高蛋白摄入，消化道出血，肾功能不全血脑屏障通透性增强：

缺氧(quēyǎnɡ)、水电紊乱、酸碱失衡脑敏感性增强

镇静剂，麻醉剂，止痛剂等三、肝性脑病的诱发(yòufā)因素第六十四页，共七十页。四、肝性脑病防治的病理(bìnglǐ)生理基础(一)去除(qùchú)诱因严格限制蛋白质摄入量