2022年医学专题-肝内胆汁淤积-武汉

肝内胆汁(dǎnzhī)淤积北京地坛(dìtán)医院郭利民第一页，共一百零八页。肝内胆汁(dǎnzhī)淤积胆管系统的解剖胆汁的转运,代谢(dàixiè),排泄过程IHC的发生机制IHC的临床特点IHC的病因分型IHC的治疗腺苷蛋氨酸的地位第二页，共一百零八页。第三页，共一百零八页。胆小管的组织(zǔzhī)解剖相邻肝细胞膜形成由紧密连接(liánjiē),桥粒组成的连接(liánjiē)复合体,封闭胆小管周围的细胞间隙,防止胆汁外溢Heringcanal,卵圆细胞,胆管上皮细胞相邻(xiānɡlín)肝细胞的质膜面局部凹陷而成的微管道,0.5–1m肝细胞胆小管面形成许多微绒毛,突入管腔基底(肝窦面)膜顶端(毛细胆管面)膜侧膜第四页，共一百零八页。胆总管右肝管肝段胆管区胆管间隔胆管小叶间胆管胆小管Hering管第五页，共一百零八页。胆总管右肝管肝段胆管区胆管间隔胆管小叶间胆管胆小管Hering管肝细胞胆汁(dǎnzhī)炎症,药物(yàowù)酒精,胆酸激素…PSC,PFICBRIC,ICP

囊性纤维化PBC胆石肿瘤PFIC:家族性进展性肝内胆汁淤积(yūjī);BRIC:良性复发性肝内胆汁淤积;ICP:妊娠肝内胆汁淤积;第六页，共一百零八页。胆红素的分类(fēnlèi)非结合胆红素血红蛋白(xuèhóngdànbái)形成的游离胆红素,间接胆红素脂溶性,与白蛋白配位结合在血循环中运输结合胆红素胆红素与葡萄糖醛酸基相结合形成,直接胆红素胆红素葡萄糖醛酸脂,约占胆红素总量的75%胆红素双醛糖酸脂,占正常胆汁的70%-80%胆红素单醛糖酸脂,占20%-30%蛋白非结合型胆红素未饱和白蛋白及葡萄糖醛酸结合的游离胆红素

第七页，共一百零八页。胆红素高效(ɡāoxiào)液相色谱分析

-组份胆红素-非结合胆红素-组份胆红素-即单葡萄糖醛酸结合胆红素-组份胆红素-即双葡萄糖醛酸结合胆红素-组份胆红素结合型胆红素和白蛋白以共价键结合在血液中生成凡登白试验直接反应胆蛋白-与血清蛋白牢固结合,不能被肝细胞摄取肝炎,肝硬化,胆汁淤积随病情(bìngqíng)进展逐渐增高8-90%清除率低,尿结合胆红素消失,血浆中仍可测出第八页，共一百零八页。血清蛋白配位(pèiwèi)结合点LigandbindingsitesonSerumAlbuminCarterDC,AdvancesinProteinChemistry(45);1994第九页，共一百零八页。肝细胞内外(nèiwài)胆红素的转运bilirubin第十页，共一百零八页。胆汁(dǎnzhī)转运机制血窦面胞膜Na+/K+ATP酶-维持膜两侧电化学梯度Na+牛磺胆酸盐复合转运(zhuǎnyùn)多肽(NTCP)有机阴离子转运多肽(OTAP)Na无关转运蛋白-有机阴离子,胆汁酸和胆红素有机阳离子转运泵(OCT1)Na相关转运蛋白-甘氨酸/牛磺酸结合胆汁酸第十一页，共一百零八页。胆汁转运(zhuǎnyùn)机制毛细胆管面胞膜多重耐药蛋白(MDR)I大分子疏水(阳离子)化合物多重耐药蛋白(MDR)III分泌磷脂酰胆碱多重耐药相关蛋白(MRP)有机(yǒujī)阴离子转运蛋白-胆红素-葡萄糖醛酸化合物小胆管胆盐外运泵(BSEP)氯/碳酸氢盐交换泵(AE2)囊性纤维化跨膜传导(chuándǎo)调节蛋白(CFTR)第十二页，共一百零八页。胆汁转运(zhuǎnyùn)机制肝细胞内胆汁酸转运3--羟类固醇脱氢酶内质网膜微粒体囊泡胞转远端小胆管细胞(xìbāo)阴离子交换泵(AE2)Na+/H+交换;Na+/HCO3-同向转运胆汁酸胆-肝短路主动交换吸收熊去氧胆酸第十三页，共一百零八页。胆红素的转运(zhuǎnyùn)代谢非结合胆红素在肝血窦处脱蛋白经Disse间隙到肝细胞的微突而被摄取进入肝细胞后,由胞质载体蛋白Y和Z携带运到光面内质网内的线粒体部分在微粒体内经葡萄糖醛酸转移酶催化(cuīhuà)结合胆红素经高尔基复合体至毛细胆管微突bilirubin第十四页，共一百零八页。先天性胆红素代谢(dàixiè)异常慢性非溶血性非结合型高胆红素血症

UDP-葡萄糖醛酸转移酶缺乏/缺陷Gilbert‘s综合征(家族(jiāzú)性溶血性黄疸)Crigier-Najjar综合征I型Crigier-Najjar综合征II型遗传性结合型高胆红素血症

结合胆红素排泌功能障碍Dubin-Johnson综合征(膜载体,微绒毛)Rotor‘s综合征(载体蛋白)第十五页，共一百零八页。Gilbert's综合征Crigier-Najjar综合征I型Crigier-Najjar综合征II型发病率7%人群极罕见不常见遗传因素常染色体两性遗传?常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传胆红素水平*餐后或无溶血时<317-50,通常>207-45,通常<20临床特点常早年发病,常在饥饿后出现婴幼儿,青壮年黄疸或核黄疸通常为无症状性黄疸相关检查50%患者轻度溶血,BSP†清除率40%无无苯巴比妥试验阳性阴性阳性治疗无需治疗首选肝移植苯巴比妥慢性(mànxìng)非溶血性非结合型高胆红素血症*mg/dl;†溴磺酞钠第十六页，共一百零八页。Dubin-Johnson综合征Rotor's综合征发病率不常见罕见遗传因素常染色体隐性遗传常染色体隐性遗传胆红素水平*2-5,约60%为结合型,雌激素和妊娠时增高2-5,约60%为结合型临床特点幼年出现无症状黄疸,偶见肝脾肿大无症状黄疸BSP†清除初始减缓,90min继发性增高显著减缓,无继发性增高口服胆囊造影显影模糊或不显影一般正常肝脏组织学小叶中央细胞褐色素沉着正常治疗使用雌激素可加重黄疸无有效疗法遗传性结合(jiéhé)型高胆红素血症*mg/dl;†溴磺酞钠;粪卟啉总量80%第十七页，共一百零八页。排泌功能胆小管内胆汁流速减慢甚而停滞(tíngzhì)临床生化应由胆汁排泄的物质排出受阻胆盐,胆红素,胆小管酶等在血液中积聚形态学肝细胞和胆管内胆汁积聚胆汁(dǎnzhī)淤积(Cholestasis)定义SherlockS,DooleyJ.DiseasesoftheliverandBillarySystem.9thEdit,1993第十八页，共一百零八页。肝外胆汁郁积以肝脏外机械性梗阻为特征的胆汁流动障碍肝内胆汁郁积参与肝内胆汁形成和分泌的单位肝细胞,胆小管形态和功能完整性受到破坏长期(chángqī)肝外胆汁郁积,梗阻未能解除胆汁(dǎnzhī)郁积

(IHC)的分类第十九页，共一百零八页。胆汁(dǎnzhī)转运机制MRP2MDR3BSEPNTCPOATPCFTR胆酸有机阴离子磷脂HCO3CI-CIFIC1磷脂ABCG5/G8胆固醇Be07-06阴离子交换(jiāohuàn)泵有机阴离子转运(zhuǎnyùn)多肽Na+-牛磺胆酸盐复合转运泵小胆管胆盐外运泵囊性纤维化跨膜传导调节蛋白有机阳离子转运泵(OCT1)P型ATP酶(FIC1);小胆管胆盐外运泵(BSEP)第二十页，共一百零八页。

肝内胆汁(dǎnzhī)淤积(IHC)的机制肝细胞膜质膜脂类改变(gǎibiàn)膜流动性降低膜转运系统障碍Na+/K+ATP酶/其他载体抑制细胞骨架破坏微管,微丝,连接系统bilirubin第二十一页，共一百零八页。质膜流动(liúdòng)性取决于膜上磷脂/胆固醇之比,及磷脂动态流动(liúdòng);磷脂自膜内至膜外的流动变化取决于磷脂甲基化的程度质膜流动性(<80%:20%)第二十二页，共一百零八页。Na+/K+ATP酶活性下降(xiàjiàng)CH3化作用Na+/K+ATP酶活性膜电化学梯度改变胆汁酸等钠依赖性同向转运系统障碍胆汁流速减缓肝内胆汁郁积第二十三页，共一百零八页。

微管(wēiɡuǎn)破坏微丝破坏(pòhuài)连接(liánjiē)系统受损

肝细胞内转运胆小管收缩力胆汁流速

胆管与血窦之间连通细胞骨架结构受损第二十四页，共一百零八页。

肝功生化指标(zhǐbiāo)特征胆汁(dǎnzhī)淤积TBIL,DBIL均增高DBIL/TBIL>60%TBA增高ALP及γ-GT增高肝细胞损伤ALT及AST均增高AST>ALT第二十五页，共一百零八页。肝细胞损伤(sǔnshāng)与毛细胆管损伤(sǔnshāng)多能(duōnénɡ)祖细胞肝细胞胆小管细胞(xìbāo)表面抗原类型不同肝炎病毒免疫反应第二十六页，共一百零八页。肝细胞损伤(sǔnshāng)与毛细胆管损伤(sǔnshāng)AST/ALP>5肝细胞损伤(sǔnshāng)为主AST/ALP<2毛细胆管损伤为主2<AST/ALP<5肝细胞-毛细胆管混合性损伤第二十七页，共一百零八页。淤胆型肝炎(ɡānyán)的临床特征酶疸分离TBIL显著增高,常>171mol/LALT,AST增高幅度相对较小ALT,AST峰值下降时,TBIL持续上升黄疸(huángdǎn)程度与症状分离无肝性脑病黄疸达高峰时,消化道症状缓解黄疸程度与PT分离PTA>40%第二十八页，共一百零八页。与重型(zhòngxíng)肝炎的鉴别VitK依赖性凝血因子生成减少严重消化道症状,导致VitK摄入不足长期瘀胆,胆汁向肠内排泌障碍引起脂溶性VitK吸收不良VitK纠正(jiūzhèng)试验予以确认注射单剂维生素K110mg,24h后,PTA上升30%以上连续注射3d后PTA恢复正常凝血因子IIVIIIX和X等在肝细胞内合成,需由维生素K参与,通过细胞膜释放至细胞外故当VitK缺乏(quēfá)时,将影响依赖维生素K凝血因子的生成第二十九页，共一百零八页。长期淤胆的潜在(qiánzài)危害细胞变性坏死(huàisǐ)潜在的肝细胞毒性-肝细胞凋亡和坏死局部炎症反应,门脉及其周围纤维化细胞免疫性损伤调控MHC-1在肝细胞上的表达上调抑制肝细胞再生潜在性肾小管损害作用“黄疸肾”,不同于肝肾综合症MHC-1:主要(zhǔyào)组织相容性抗原复合体I第三十页，共一百零八页。IHC的常见病因病毒性肝炎淤胆型急性/慢性淤胆型肝炎重型(zhòngxíng)肝炎,肝衰竭药物性/中毒性肝炎酒精性肝炎/酒精性肝病自身免疫性肝炎妊娠期黄疸第三十一页，共一百零八页。淤胆型肝炎(ɡānyán)

Cholestatichepatitis以IHC为主要表现的病毒性肝炎又称“毛细胆管型肝炎”可发生于病毒性肝炎的急性期或慢性期发生率约占病毒性肝炎的3%病程长,恢复(huīfù)慢一般病程3-4个月个别可迁延半年以上第三十二页，共一百零八页。淤胆型肝炎(ɡānyán)急性淤胆型HBV约占36.5%HAV的发生率为2.7-4.59%HEV的发生率为0.19-20%

慢性(mànxìng)淤胆型慢性肝炎中发生率约32％肝硬化中的发生率约43％HBV占80-87％,HCV占6％HBV+HCV占10.8-15％第三十三页，共一百零八页。淤胆型肝炎(ɡānyán)临床特点重度黄疸高胆红素血症全身消化道症状相对较轻黄疸达高峰时,消化道症状缓解肝脏轻度肿大,很少其它特征(tèzhēng)不同于慢性阻塞性黄疸与血清转氨酶增高不成比例无高活动性病变PT无明显延长重度黄疸,非重度肝炎第三十四页，共一百零八页。病毒性肝炎(ɡānyán)淤胆型的治疗抗炎保肝退黄治疗皮质激素腺苷蛋氨酸中药制剂人工肝血液(xuèyè)净化第三十五页，共一百零八页。腺苷蛋氨酸治疗急性(jíxìng)黄疸性肝炎前瞻性,随机(suíjī),多中心(25)对照试验序贯治疗思美泰组茵栀黄+丹参静脉给药1g/d2W30ml/d2W例数124例113例1,2W疗效+++口服给药1g/d4W30ml/d4W例数74例74例4,6W疗效+++STB,SCB,ALT平均值及STB,SCB正常(zhèngcháng)或降低50%的比率均优于对照组水平第三十六页，共一百零八页。腺苷蛋氨酸治疗慢性(mànxìng)黄疸性肝炎前瞻性,随机(suíjī),开放,多中心(28)对照试验序贯治疗思美泰组茵栀黄+丹参静脉给药1g/d4W30ml/d4W例数131例141例1,2W疗效+++口服给药1g/d4W30ml/d4W例数89例92例4,6W疗效+++STB,SCB平均值及STB,SCB正常或降低50%的比率均显著(xiǎnzhù)优于对照组水平第三十七页，共一百零八页。茵栀黄腺苷蛋氨酸治疗(zhìliáo)后血清总胆红素(STB),结合胆红素(SCB)均值明显优于对照组组间比较,P<0.01腺苷蛋氨酸治疗(zhìliáo)慢性肝炎的退黄疗效第三十八页，共一百零八页。，治疗期间丙氨酸转氨酶(ALT),冬氨酸转氨酶(AST)降幅(jiànɡfú)均以腺苷蛋氨酸治疗组明显高于对照组(组间比较P<0.05,P<0.01)腺苷蛋氨酸治疗慢性肝炎(ɡānyán)的降酶疗效茵栀黄腺苷蛋氨酸第三十九页，共一百零八页。腺苷蛋氨酸治疗组治疗后血清总胆红素(STB),结合胆红素(SCB)均值明显(míngxiǎn)优于对照组(组间比较P<0.05)候世荣等<中华传染病杂志>1999年5月第17卷第2期，思美泰与苦黄治疗(zhìliáo)

黄疸型病毒性肝炎的疗效观察茵栀黄腺苷蛋氨酸第四十页，共一百零八页。

腺苷蛋氨酸治疗组丙氨酸转氨酶(ALT)、门冬氨酸转氨酶(AST)降幅(jiànɡfú)均以显著高于苦黄对照组(组间比较P<0.05)思美泰与苦黄治疗

黄疸型病毒性肝炎的疗效(liáoxiào)观察第四十一页，共一百零八页。临床(línchuánɡ)病例1.男性(nánxìng),48岁,糖尿病史3年,乏力,纳差,尿黄1周ALT>1000U/L,TBil>205mol/LCORE(+),抗HBe(+),抗HEV(+)B超:肝弥漫性病变,胆汁淤积,脾稍大PTA33.3%,44.3%,1周后92.8%血糖持续>6.5mmol/L常规抗炎退黄治疗第2周Dexamthason短程冲击3天第7周思美泰2.0g序贯治疗4周第四十二页，共一百零八页。病例(bìnglì)1.实验室肝功检查ALTASTTBilDBiLALPTBA入院24271852314.9167.4158286第1周32890350.1211.2131230第2周7987379.0233.3124176第3周119137390.4232.4第4周5489289.4183.3148105第6周53101290.4208.214839第8周3861154.2111.411971第9周3353107.482.913313第11周484254.039.99826第四十三页，共一百零八页。临床(línchuánɡ)病例2.男性,57岁,糖尿病史10年,乏力,纳差,尿黄5天门诊ALT>1000U/L,TBil205mol/L抗HEV(+)B超:肝弥漫性病变,胆汁(dǎnzhī)淤积血糖持续>9mmol/L常规抗炎退黄治疗第2周思美泰2.0g序贯治疗第四十四页，共一百零八页。病例(bìnglì)2.实验室肝功检查ALTASTTBilDBiLALPTBA入院990685214.4165.4194280第2周23677604.2410.6205127第3周5442450.3307.321865第4周5665256.7182.624822第5周4142138.1101.721313第6周273091.167.614713第7周202064.049.014810第8周332853.638.41479第四十五页，共一百零八页。病例1.2.血清(xuèqīng)胆红素变化第四十六页，共一百零八页。内科(nèikē)综合治疗支持治疗通过静脉补给肝脏代谢的基质(jīzhì)FFP,凝血因子不做预防性补给改善代谢,减轻肝细胞损伤还原型谷胱甘肽(GSH),N-乙酰半胱氨酸腺苷蛋氨酸(SAMe)抗炎,免疫调节治疗皮质激素,甘草甜素类胸腺素类第四十七页，共一百零八页。腺苷蛋氨酸代谢(dàixiè)流程图蛋氨酸腺苷蛋氨酸合成酶ATP腺苷蛋氨酸CH3转甲基化反应转硫化通路S－腺苷高胱氨酸高胱氨酸腺苷胱硫醚半胱氨酸牛磺酸丝氨酸胱硫醚合成酶谷胱甘肽硫酸盐磷酸内源性氨基酸,普遍存在于机体所有(suǒyǒu)组织,生物活性仅次于ATP,在肝脏经腺苷蛋氨酸合成酶催化,由蛋氨酸和ATP合成,参与两大重要生化反应-转甲基和转硫基第四十八页，共一百零八页。病毒性肝炎的激素(jīsù)治疗抑制免疫性损伤,控制炎症不利于抑制病毒复制;各种不良反应适应症急性重型肝炎早,中期合并脑水肿,合并甲亢淤胆型肝炎建议用法(yònɡfǎ)中等剂量短程冲击第四十九页，共一百零八页。临床(línchuánɡ)病例5.患者,男性,32慢性活动型乙型病毒性肝炎(重度)89.06.12入院-07.24死亡06.14-07.21共应用(yìngyòng)Dexamethason104mg06.27WBC13700/mm3,07.18WBC16000/mm3,N均>90%07.09持续发热07.12X线胸片发现病灶,07.14出现咳嗽等症状第五十页，共一百零八页。X线胸片-肿瘤(zhǒngliú)？第五十一页，共一百零八页。实验室肝功检查(jiǎnchá)ALT(u/L)TBIL(mg/dl)ALB(mg/dl)PTA(%)入院2天前3302.8入院4254.833.76100入院1周15213.333.5151入院2周7519.743.5255入院3周7524.223.2560入院4周7519.513.1148入院5周6315.572.3757第五十二页，共一百零八页。ALT(U/L)TBIL(mg%)Alb(mg%)PTA(%)6.14–Dexamethason102mg

–7.216.127.25皮质激素应用(yìngyòng)示意图第五十三页，共一百零八页。青霉素先锋(xiānfēng)必氨苄头孢他定丁胺卡那邻氯痰培养(péiyǎng)绿脓疑似(yísì)酵母菌左颈部包块X线胸片有表现低血压,肾衰左下肢病变7.097.12第五十四页，共一百零八页。尸解病理检查(jiǎnchá)结果大体左肺尖和中部分别见447cm大小包块,肺底见355cm包块右肺尖和中部分别见457cm的包块肺膜下见有栗子大小包块包块内充满(chōngmǎn)黄褐色粘稠脓性液肝表面布满米粒大小颗粒第五十五页，共一百零八页。尸解病理检查(jiǎnchá)结果镜下肺膜部分破坏肺泡及肺泡壁大部分断裂脱落,大量坏死组织填充支气管上皮变性坏死脱落,腔内充满坏死组织肺内小血管破坏,局部出血坏死组织内,血管周围及肺膜下可见大量曲霉菌,菌丝细长,有分隔(fēngé),呈45°角分支,嗜碱性肝细胞呈桥状和亚大块坏死,淤胆和胆栓形成第五十六页，共一百零八页。临床(línchuánɡ)病例6.患者,男性,28急性病毒性肝炎(ɡānyán),甲型95.11.23入院-96.01.26死亡12.07因淤胆Dex5mg+5mgqod312.14Dex2mgqod3,12.20Dex10mgqd312.23Dex5mgqod3,12.27Dex2mgqod301.05出现咳嗽,少痰,01.17开始持续发热01.20WBC15100/mm3,N90%01.23X线双肺弥漫性片状棉絮状影第五十七页，共一百零八页。实验室肝功检查(jiǎnchá)ALT(u/L)TBIL(mg/dl)ALB(mg/dl)PTA(%)入院14294.014.893入院1周13616.964.586入院2周7218.034.578入院3周6219.874.2入院4周8420.714.190入院5周9619.314.0入院6周8819.33.4100入院7周7420.143.4入院8周6318.363.4发热,WBC,肺阴影入院9周5515.972.293第五十八页，共一百零八页。ALT(U/L)TBIL(mg%)Alb(mg%)PTA(%)12.7––12.3111.131.26皮质激素应用(yìngyòng)示意图Dexamethason77mg第五十九页，共一百零八页。青霉素头孢米诺钠环丙沙星先锋(xiānfēng)IV氟康唑甲类链球菌金葡菌甲类链球菌金葡菌阳性(yángxìng)球菌尿疑似(yísì)酵母菌WBC1510014300290004600062300N90%85.7%91%82.4%88.2%X线胸片1.17第六十页，共一百零八页。药物性肝病

Druginducedliverdisease在治疗剂量药物应用过程中,由于其毒性或过敏反应所致的肝脏损害全球药物性肝病的总发生率为3-9%约占急性或暴发性肝功能衰竭的20%药物导致(dǎozhì)肝损害的因素药物对肝脏的毒性机体对药物的反应第六十一页，共一百零八页。

药物性肝损害(sǔnhài)机制可预测(yùcè)与不可预测(yùcè)性主要是药物的直接毒性作用所致,较少发生大多数药物性肝损害系不可预测性代谢异常代谢特异质(metabolicidiosyncrasy),与个体的细胞色素P450遗传多态性密切相关过敏反应过敏特异体质(hypersensitiveidiosyncrasy)

第六十二页，共一百零八页。肝脏与药物(yàowù)代谢肠道肾脏及泌尿系统Ⅱ相Ⅰ相肝脏系统及胆道药物P450结合细胞色素C还原酶分子量>200者则由胆道排出分子量<200者经肾脏排泄氧化,还原,水解葡萄糖醛酸,糖苷,硫酸根,甲/乙基化,氨基酸,脂肪酸

第六十三页，共一百零八页。肝毒性(dúxìnɡ)机制药物(yàowù)毒性(dúxìnɡ)代谢物与大分子共价结合肝细胞损伤和坏死被GSH灭活补充腺苷蛋氨酸Ⅱ相反应P450I

相反应第六十四页，共一百零八页。药物性肝损害(sǔnhài)类型类型药物/制剂肝细胞坏死1区2区线粒体损伤CCL4等有关物质对乙酰氨基酚毒蕈急性肝炎异烟肼,利福平,甲基多巴,其他高血压药物脂肪肝胺碘酮,雌激素,钙通道阻滞剂,抗疟药纤维化肿瘤化疗药，类维生素A等慢性肝炎磺胺及其衍生物,NSAID,Ca通道阻滞剂,抗惊厥药,奎尼丁,奎宁,抗甲状腺药第六十五页，共一百零八页。药物(yàowù)性肝炎的临床表现淤胆型/混合型黄疸往往为首发症状,病程(bìngchéng)中存在IHC有者呈一过性,有者为进行性黄疸不同程度的肝脏肿大,肝区疼痛相对较轻急性/亚急性肝衰竭严重者有出血倾向和肝性脑病,酷似重型病毒性肝炎,短期内死于肝衰竭第六十六页，共一百零八页。

药物(yàowù)性肝炎的诊断明确的药物接触史药物接触史相一致的潜伏期免疫特异质者多为1-5周代谢特异质性者短则数周,数月,长则>1年排除肝损害或肝功能异常(yìcháng)的其他原因肝活检组织病理学检查可确诊第六十七页，共一百零八页。我院近年(jìnnián)药物/中毒性肝炎药物性中药:牛皮癣,白癜风,甲亢,减肥药…醋氨酚抗痨药:异烟肼+利福平中毒性(dúxìnɡ)有机溶剂毒蕈动物胆第六十八页，共一百零八页。：

药物(yàowù)过敏性肝炎参考指标用药后1-4周出现肝功能损害征象发热,皮疹,瘙痒和黄疸全身乏力,肝区痛等相对较轻嗜酸性粒细胞上升(>6%),或有血白细胞增加停药后,血清ALT应为8d后开始逐步下降,并于30d内不再上升激发(jīfā)试验阳性,再次使用该药可出现类似症状第六十九页，共一百零八页。药物/中毒(zhòngdú)性肝炎病因及特异性治疗药物肝炎,立即停用一切(yīqiè)相关药物对乙酰氨基酚N-乙酰半胱氨酸(NAC)口服首剂140mg/kg,70mg/kg×17,q4h5%GS液静脉点滴,最初15min150mg/kg,以后4h40mg/kg,最后16h内100mg/kg毒蕈中毒青霉素G30-100万U/kg静脉点滴水飞蓟素30-40mg/kg,3-4d口服或静点第七十页，共一百零八页。药物(yàowù)/中毒性肝炎的治疗人工肝血液净化清除导致肝损害的病因物质清除肝功障碍所产生的病理产物(chǎnwù)无低凝血症,血浆灌流,白蛋白透析…低凝血症,血浆置换,血浆滤过透…内科药物治疗抗炎和保护修复肝细胞膜药物补充外源性GSH减轻肝毒性肝内胆汁郁积者宜采用腺苷蛋氨酸第七十一页，共一百零八页。思美泰对中毒性(dúxìnɡ)IHC和肝损伤的作用毒性制剂作用临床适应症雌激素预防/逆转口服避孕药/妊娠性肝内胆汁郁积氯丙嗪预防/逆转精神药物引起的肝损伤对乙酰氨基酚预防/逆转药物性肝损/急性肝功能损伤环孢霉素A预防环孢霉素A肝毒性乙醇预防/逆转酒精性肝病,肝纤维化四氯化碳预防/逆转肝纤维化第七十二页，共一百零八页。思美泰®预防(yùfáng)和治疗药物性肝损害多中心对照研究肾移植术后采用三联免疫(miǎnyì)抑制剂治疗上海长征医院,北京友谊医院,北京朝阳医院,广州南方医院,2002年6月-12月第七十三页，共一百零八页。思美泰预防(yùfáng)组的疗效***P<0.01第七十四页，共一百零八页。思美泰治疗(zhìliáo)组的疗效第七十五页，共一百零八页。思美泰治疗(zhìliáo)精神药物性肝损伤-GT(/l)1418例使用精神药物和抗惊厥药后血清-GT升高的患者(huànzhě)口服腺苷蛋氨酸的疗效研究第七十六页，共一百零八页。酒精性肝病临床诊断(zhěnduàn)标准有长期饮酒史,一般超过5年折合酒精量男性≥40g/d,女性≥20g/d;或2周内有大量饮酒史,折合酒精量>80g/d但应注意(zhùyì)性别、遗传易感性等因素的影响临床症状为非特异性可无症状,或有右上腹胀痛,食欲不振,乏力,体重减轻,黄疸等随着病情加重，可有神经精神、蜘蛛痣、肝掌等症状和体征AST,ALT,GGT,TBIL,PT和MCV等指标升高禁酒后这些指标可明显下降,通常4周内基本恢复正常AST/ALT>2,有助于诊断肝脏B超或CT检查有典型表现排除嗜肝病毒的感染,药物和中毒性肝损伤等酒精(jiǔjīng)量换算公式为:g=饮酒量(ml)×酒精(jiǔjīng)含量(%)×0.8;符合第1,2,3项和5项或第1,2,4项和5项可诊断酒精性肝病;仅符合第1,2项和5项可疑诊酒精性肝病第七十七页，共一百零八页。酒精性肝病的临床(línchuánɡ)分型轻症酒精性肝病酒精性脂肪肝酒精(jiǔjīng)性肝炎重症酒精性肝炎酒精性肝纤维化酒精性肝硬化第七十八页，共一百零八页。酒精性肝病临床(línchuánɡ)分型轻症酒精性肝病肝脏生物化学(shēnɡwùhuàxué),影像学和组织病理学检查基本正常或轻微异常酒精性脂肪肝影像学诊断符合脂肪肝标准,血清ALT、AST可轻微异常酒精性肝炎血清ALT,AST或GGT升高,可有血清TBil增高重症酒精性肝炎是指酒精性肝炎中,合并肝昏迷,肺炎,急性肾功能衰竭,上消化道出血,可伴有内毒素血症第七十九页，共一百零八页。酒精性肝病临床(línchuánɡ)分型诊断酒精性肝纤维化症状及影像学无特殊未做病理检查时,应结合下列指标饮酒史血清纤维化标志物GGT,AST/ALT胆固醇,载脂蛋白-A1,TBil2巨球蛋白,转铁蛋白,稳态模式胰岛素抵抗这些指标并非十分敏感,应联合检测(jiǎncè)酒精性肝硬化有肝硬化的临床表现和血清生物化学指标的改变第八十页，共一百零八页。酒精性肝损害(sǔnhài)的机制直接损伤酒精对肝细胞的作用间接损伤内毒素-细胞因子激活免疫介导机制(jīzhì)纤维生成乙醛加合物免疫性损伤乙醛与蛋白杂合形成具有免疫源性的,是强有力的致敏原

第八十一页，共一百零八页。酒精性肝损害(sǔnhài)的机制乙醇-乙醛(yǐquán)-乙酸过程消耗辅酶I(NAD)NADH增高,肝细胞对脂肪酸氧化能力降低,引起肝内脂肪堆积,促进肝内脂肪变及胶原形成氧自由基损伤酒精在肝内细胞微粒体氧化过程中产生自由基,损伤胞膜系统乙醛的毒性作用具有强烈的脂质过氧化反应及毒性，破坏肝细胞胞膜及骨架营养缺乏肝内氨基酸及酶类减少,促进酒精的毒性第八十二页，共一百零八页。药物(yàowù)治疗酒精性肝硬化治疗药物证据等级益处糖皮质激素IS-腺苷蛋氨酸II-1抗氧化剂(甘草酸,多烯磷脂酰胆碱,水飞蓟素)II-1MARSII-1丙硫氧嘧啶II-1非随机对照试验(shìyàn),StewartSF,DayCP.JHepatol2003;38:S2-13

第八十三页，共一百零八页。思美泰治疗(zhìliáo)酒精性肝病降低肝脏和血液中乙醇浓度(nóngdù)减轻酗酒患者酒精依赖症状和抑郁症状恢复肝脏谷胱甘肽含量减轻肝损伤降低肝损伤生化参数有效降低酗酒患者血清-GT水平预防肝纤维化延迟酒精性肝硬化进展至移肝移植第八十四页，共一百零八页。123例酒精性肝硬化的一项随机双盲,安慰剂对照随访(suífǎnɡ)两年的临床试验(口服腺苷蛋氨酸1200mg/天)显示:生存率与肝移植率P=0.025.JoseM.MatoJournalofHepatology1999;30;1081-1089安慰剂组腺苷蛋氨酸组腺苷蛋氨酸治疗(zhìliáo)AC死亡(sǐwáng)或肝移植第八十五页，共一百零八页。腺苷蛋氨酸治疗(zhìliáo)组两年生存曲线显著优于安慰剂Kaplan&Meier生存率分析(fēnxī)P=0.046第八十六页，共一百零八页。

妊娠期黄疸(huángdǎn)病毒性肝炎(ɡānyán)41%妊娠肝内胆汁(dǎnzhī)淤积21%

妊娠剧吐

5%

胆管梗阻(胆石症)6%其他*21%妊娠急性脂肪肝0.01%“黄疸ingravitate“*Drugs,AIH,PBC,PSC,Wilson‘sdisease,Budd-Chiari-S.,Dubin-Johnson-S.etc.Haemmerli.ActaMedScand1966;179(Suppl.):444妊娠高血压综合征(前兆)子痫6%Help综合征0.5%第八十七页，共一百零八页。妊娠肝内胆汁淤积(yūjī)诊断标准妊娠(rènshēn)第2和3期的瘙痒空腹血清TBA>10mmol/L临床和生化指标异常ALT,TBIL在分娩后2周内正常再次妊娠可出现同样的表现无必要进行肝活检第八十八页，共一百零八页。雌激素所致胆汁淤积(yūjī)的机理

OTAP:有机阴离子转运多肽;BSEP:小胆管胆盐外运泵;多重耐药蛋白(dànbái)(MDR)III–分泌磷脂Stiegeretal.Gastroenterology2000;118:422;Huangetal.,Hepatology2000;32:66;Debryetal.JBiolChem1997;272:1026MRP2BSEPNTCPOATP雌二醇

MDR3黄体酮

反式抑制(yìzhì)

BSEP顺式抑制MDR3第八十九页，共一百零八页。妊娠肝内胆汁(dǎnzhī)淤积治疗策略药物疗效及安全性熊去氧胆酸(UDCA)+腺苷蛋氨酸(思美泰)+地塞米松–消胆胺(+)苯巴比妥?SDFA批准的适应症:肝硬化前及肝硬化的肝内胆汁(dǎnzhī)预计和妊娠性肝内胆汁(dǎnzhī)淤积.本药可用于妊娠期和哺乳期第九十页，共一百零八页。思美泰治疗(zhìliáo)ICP55例ICP疗效与安全性研究(yánjiū)800mg,10-30d显著改善TBA等生化指标瘙痒症状73%消失;27%减轻30例ICP安慰剂对照单盲试验800mg,18dTBA,SCB,ALT,AST显著降低瘙痒明显改善第九十一页，共一百零八页。急性(jíxìng)妊娠脂肪肝肝衰竭症状出现前即有严重出血肾功能损害黄疸(huángdǎn)深,尿胆红素阴性产后出血,DIC发生率高脑水肿少B超有鉴别诊断价值第九十二页，共一百零八页。急性(jíxìng)妊娠脂肪肝病理变化大量的小泡性脂肪变肝小叶结构无紊乱,无坏死毛细胆管及肝细胞内淤胆Kupffer细胞增生,单个核细胞浸润,有时伴嗜酸粒细胞及浆细胞超微结构脂滴无包膜粗面内质网扩张线粒体大小(dàxiǎo)形状不一第九十三页，共一百零八页。急性(jíxìng)妊娠脂肪肝第九十四页，共一百零八页。急性(jíxìng)妊娠脂肪肝第九十五页，共一百零八页。急性(jíxìng)妊娠脂肪肝治疗终