(课件)慢性心衰心肌能量代谢与有氧运动Chronicheartfailure

慢性心衰心肌能量代谢与有氧运动Chronicheartfailuremyocardialenergymetabolismandaerobicexercise大庆油田总医院范志清

主要内容正常心肌能量代谢有氧运动对CHF的有效性和安全性CHF心肌能量代谢变化有氧运动对CHF能量代谢影响小结

慢性心衰治疗理念的进步20世纪90年月中期以后，已生疏到导致心力衰竭发生和进展的根本机制是神经体液〔细胞因子〕系统被激活，以及由此导致的心肌重构。心肌重构是由一系列简单的分子和细胞机制导致的心肌构造、功能和表型的变化。这些变化包括：①病理性心肌细胞肥大伴胚胎性基因再表达；②心肌细胞的凋亡与坏死；③细胞外基质过度沉积或降解增加。临床表现为心肌质量、心室容量增加和心室外形的转变。RAAS激活是主要机制之一。近年来，学者们渐渐生疏到心力衰竭是一种慢性代谢病，心肌底物利用障碍和能量物质供给缺乏将促进心肌重构和慢性心衰的病程进展。2023年，vanBilsen等提出了衰竭心肌的代谢重构(metabolicremodeling)这一概念。即心力衰竭时，心肌细胞葡萄糖、脂肪酸、乳酸、氨基酸等物质代谢紊乱引起心脏能量代谢途径转变，导致心肌构造和功能特别的现象。VanBilsenM,etal.CardiovascRes,2023,61:218-226.慢性心衰治疗理念的进步心脏底物利用转变线粒体功能受损心肌高能磷酸盐削减心肌代谢重构VanBilsenM,etal.CardiovascRes,2023,61:218-226.慢性心衰治疗理念的进步随着争论的不断深入，越来越多的证据显示心衰时的代谢重构紊乱直接和间接促进了心肌收缩功能不全和左室重构的进展，在心衰的发生进展中起重要作用。正常心肌能量代谢心肌是机体内耗氧最高的组织之一。心肌组织的超微构造打算了心肌有很强的有氧氧化力量。心肌的收缩和舒张需要能量，心脏将储存在脂肪酸和葡萄糖中的化学能转化为心肌纤维中肌动蛋白和肌球蛋白相互作用的机械能。这一转化过程由三局部组成：〔1〕脂肪酸及葡萄糖等产能底物的利用；〔2〕在心肌细胞内线粒体的呼吸链中进展氧化磷酸化产生能量；〔3〕ATP的转运和利用。TuunanenH,etal.CardiovascRes,2023,90:251-257.正常心肌能量代谢在正常有氧氧化条件下，心肌优先利用脂肪酸。心肌所需能量的60～90%来自FFA的β氧化。脂肪酸在心肌的氧化过程可分为三个阶段：〔1〕活化：脂肪酸在细胞质活化生成脂酰辅酶A；〔2〕转移：脂酰辅酶A在肉碱脂酰转移酶-1〔CPT-1)的转运下进入线粒体；〔3〕β-氧化：脂肪酸进展β-氧化生成乙酰辅酶A,最终进入三羧酸循环产生ATP。TuunanenH,etal.CardiovascRes,2023,90:251-257.心肌细胞线粒体ATP主要是由FFA和葡萄糖氧化产生，乳酸、酮体和氨基酸则是能量的次要来源。脂肪酸氧化过程正常心肌能量代谢正常成人10～40%的能量由葡萄糖、乳酸、丙酮酸等供给。心肌细胞葡萄糖首先经过糖酵解产生丙酮酸，乳酸则在乳酸脱氢酶〔LDH〕作用下产生丙酮酸，最终在丙酮酸脱氢酶〔PDH〕作用下，转变为乙酰辅酶A进入三羧酸循环供给能量。TuunanenH,etal.CardiovascRes,2023,90:251-257.心肌细胞线粒体ATP主要是由FFA和葡萄糖氧化产生，乳酸、酮体和氨基酸则是能量的次要来源。葡萄糖氧化过程

丙酮酸

葡萄糖

脂肪酸

糖酵解脂酰CoA合成酶乙酰CoA丙酮酸脱氢酶〔PDH〕

有氧状态

脂酰CoA脂酰CoAβ-氧化三羧酸循环CO2+NADHMitochondriacytoplasmBlood肉毒脂酰转移酶〔CPT〕正常心肌能量代谢过程-底物的利用正常心肌能量代谢正常状况下，当氧化反响进展时，H+通过氢泵作用被排斥到线粒体内膜外侧〔膜间腔〕，从而形成跨膜pH梯度和跨膜电位差，驱动ATP合成酶，使ADP磷酸化，产生ATP。ATP中的高能磷酸键与肌酸结合，形成磷酸肌酸〔PCr〕。PCr可以弥散到肌纤维中，在肌酸激酶的催化下，重新释放出高能磷酸键，用作心肌收缩和舒张的能量。TuunanenH,etal.CardiovascRes,2023,90:251-257.从氧消耗量来看，脂肪酸β氧化是耗氧量更高的一种供能方式。供给同样数量ATP，脂肪酸氧化大约要多消耗11%的氧。线粒体外膜线粒体内膜ⅠⅡⅢⅣQH+H+H+O2H2OH+ⅤATP合酶ADP+PiATPNADH＋HNAD＋FADH2FAD三羧酸循环游离脂肪酸β氧化Mitochondria正常心肌能量代谢过程-氧化磷酸化

心脏收缩能量穿梭机制

MitochondriacytoplasmATPADP+

线粒体肌酸激酶+肌酸〔Cr〕磷酸肌酸〔PCr〕肌纤维肌酸激酶ADP+磷酸肌酸〔PCr〕+肌酸〔Cr〕ATP正常心肌能量代谢过程-ATP转运和利用

与底物、激素浓度、冠脉流量、氧的利用率、心肌的收缩状态及养分状态〔空腹/进食〕等亲密相关。HussJM,KellyDP.Circulationresearch,2023,95:568-578.正常心肌能量代谢的调整因素

与年龄有关：胎儿阶段，主要依靠葡萄糖代谢；诞生后至成人，FFA成为主要的供能底物；随着年龄的增长，心肌FFA代谢渐渐下降，提示在老年人群中葡萄糖在底物代谢中的作用相对增加。

主要内容正常心肌能量代谢有氧运动对CHF的有效性和安全性CHF心肌能量代谢变化有氧运动对CHF能量代谢影响总结

CHF心肌能量代谢的转变RazeghiP,etal.Circulation,2023,102:2923-2931.PaolissoG,etal.Metabolism,1994,43:174–179.Recchi等用快速起搏诱导犬心衰模型的争论显示，心肌底物代谢从利用脂肪酸向利用葡萄糖渐渐过渡。另一项临床争论显示：在DCM患者中心肌葡萄糖代谢增加，而FFA代谢削减。同时，PCr/ATP比值的下降与预后的恶化相关联：PCr/ATP比值下降患者的死亡率为40%，而正常者仅为11%。在心衰的动物模型中，心肌的代谢变化取决于血流淌力学状态和心衰的严峻程度。胰岛素反抗也使终末期心衰时对心肌代谢底物的选择发生了转变。CHF心肌能量代谢的转变

NeubauerS,HornM,CramerM,etal.Circulation,1997,96:2190-2196.Davila-RomanVG,etal.JAmCollCardiol,2023,40:271-277.Davila-RomanVG,etal.JAmCollCardiol,2023,40:271-277.心衰早期，FFA氧化率正常或轻度增加，葡萄糖摄取和糖酵解可能加速，心肌细胞处于代偿状态。代谢关键酶CPT-1和丙酮酸脱氢酶〔PDH〕的表达和活性均无显著转变。心衰进一步进展，FFA的利用明显削减。由于胰岛素反抗，葡萄糖的利用也会削减。线粒体构造特别，氧化磷酸化受损，线粒体中电子转运复合物活性和ATP的产生均降低或削减。底物代谢转变还伴随着多种FFA和葡萄糖代谢通路关键酶表达和活性的转变。CHF心肌能量代谢的转变RazeghiP,etal.Circulation,2023,102:2923-2931.PaolissoG,etal.Metabolism,1994,43:174–179.心衰晚期，心肌脂肪酸有氧氧化力量进一步受损，糖酵解加速。主要的心肌能量来源从脂肪酸β氧化变为糖酵解。即向“胚胎性代谢模式转变”，包括心肌细胞再次消失胚胎型基因和蛋白质的表达。心肌组织ATP含量削减，ADP含量增加，作为能量储藏指数的PCr/ATP比值明显下降。随着CHF进一步恶化，糖酵解的表达也下降，衰竭心肌ATP生成全面削减，线粒体功能严峻障碍，导致心肌进展性能量衰竭。衰竭的心脏像一台缺乏燃料的发动机能量缺乏加速了心肌的代谢重构外源性配体〔调脂药〕内源性配体〔长链脂肪酸〕PPARαCD36/FATFABPFACSmCPT-1MCAD,LCADUCP3脂肪酸氧化〔FAO〕基因细胞核StanleyWC.PhysiolRev.2023,85:1093-1129KarbowskaJ,etal.CellMolBiolLett,2023,8:49-53PPREPPARα

重要的核受体转录因子-过氧化物酶体增殖物激活受体PPARα

CHF心肌能量代谢的基因调整调整心肌线粒体功能及脂肪酸氧化。重要的核转录共活化因子—PPARγ帮助激活因子PGC-1αPGC-1α生物学效应CHF心肌能量代谢的基因调整脂肪酸氧化增强

葡萄糖氧化减弱

线粒体生物合成增加可与PPARα等多种核转录因子结合心KarbowskaJ,etal.CellMolBiolLett,2023,8:49-53有氧运动抑制脂肪酸的摄取增强线粒体呼吸链功能基因调节降低心肌能量消耗直接促进葡萄糖代谢

抑制脂肪酸的β氧化CHF心肌能量代谢的调控策略

主要内容正常心肌能量代谢有氧运动对CHF的有效性和安全性CHF心肌能量代谢变化有氧运动对CHF能量代谢影响总结

有氧运动对CHF能量代谢的影响Haykowsky等人荟萃分析了运动训练对心衰病人的影响，争论结果显示有氧耐力训练能够逆转临床上稳定性的心衰患者左室代谢重构。John等人对HCM转基因小鼠进展6个月中等强度的运动后,争论结果显示运动可以阻挡HCM小鼠纤维化、心肌排列紊乱,降低心肌肥大标志蛋白的表达，调整和掌握HCM小鼠心肌细胞凋亡系统。HaykowskyMJ,etal.JAmCollCardiol,2023,49:2329-2336.JonhilasJP,etal.CardiovascularResearch,2023,98:540-548.有氧运动对心衰患者潜在的好处是显而易见的,具体的心脏康复训练打算和标准可见于ACC/AHA定期公布的系列指南。有氧运动对CHF能量代谢的影响〔1〕有氧运动不仅可削减交感神经紧急和神经激素活性，改善内皮功能，增加副交感张力，还可以明显降低血管紧急素、心钠素、醛固酮及抗利尿激素的水平。〔2〕有氧运动改善冠脉血流量和内皮依靠性血管舒张功能，增加阻力血管对腺苷的敏感性，改善心肌氧和底物供给。同时削减心肌氧化应激，从而改善细胞内能量。Renee,etal.CardiovascularResearch.2023,73:10-18.有氧运动对CHF能量代谢的影响Renee,etal.CardiovascularResearch.2023,73:10-18.运动干预CHF心肌能量代谢是近年来争论的热点。已经有多项争论证明白有氧运动对改善心肌重构和能量代谢的好处。〔3〕有氧运动增加患者的最大摄氧量，增加运动耐量并且可以延迟无氧代谢。争论结果说明，长期的运动训练，对于稳定的慢性心力衰竭患者，可起到反抗心室重构的作用。有氧运动对CHF能量代谢的影响IzaakFrederikKoddeA,etal.ComparativeBiochemistryandPhysiology.2023,146:26-39.IleanaL,etal.Circulation,2023,107:1210-1225.通常短期的运动通过激素(胰岛素)或机械因素等影响心肌供能底物的选择以满足心肌能量需求，而量多的底物会抑制量少的底物供能途征。长期有规律的运动可能启动多条代谢信号通路，从基因和蛋白调控上使心肌代谢相关酶和心肌构造发生适应性变化。ACC/AHA发表的“运动与心力衰竭指南”系统阐述了运动防治心衰的作用及应用，但尚缺少运动影响CHF患者MEM相关机制的阐述。有氧运动对CHF能量代谢的影响有氧运动激活和强化心肌代谢AMPK信号通路有氧运动干预使心肌AMP/ATP比值适度下降，进一步激活CHF心肌腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK),促进了心肌GLUT4的转位：(1)直接磷酸化AS160，使AS160失活，从而活化Rab-GTP直接诱导GLUT4移位；(2)AMPK活化可提高胰岛素依靠性的PKB/Akt活性;(3)通过Akt-eNOS-NO途径增加心肌胰岛素敏感性，以利于NO舒血管功能的发挥。KramerHF,etal.JBiolChem.2023,281:31475-31485.VernonW,etal.AmJPhysiolHeartCircPhysiol,2023,291:H2557-H2569.MaH,etal.CardiovascularResearch.2023,69(1):57-65.有氧运动干预对CHF能量代谢信号通路的影响1有氧运动对CHF能量代谢的影响有氧运动通过影响心肌PGC-1α调控的代谢信

CHF中过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARα)和核转录活化因子PGC1-α的下调对心肌有益，由于它长期间接地促进Glu的使用来代替FFA氧化，提高氧利用效率。但是，适宜的运动作为间歇性的生理刺激，可能不同于长期的心肌压力超负荷病理性刺激。运动使心肌PCG1-α上调,从而加强心肌FFA的代谢，削减心肌FFA和酸的积存，使PCG1-α代谢信号通路发挥有利的作用。VernonW,etal.AmJPhysiolHeartCircPhysiol,2023,291:H2557-H2569.MaH,etal.CardiovascularResearch.2023,69(1):57-65.有氧运动干预对CHF能量代谢信号通路的影响2号通路来干预MEM有氧运动对CHF能量代谢的影响有氧运动激活心肌PKB/Akt等转录因子，增加

蛋白激酶B(PKB/Akt)作为节点分子参与多条信号通路，它是信号通路网络的节点,对CHF的MEM有重要影响。心肌重构相关的各种转录因子，如MEF2、转录因子GATA结合蛋白4(GATA4)、NFAT和HDACs，均可能影响MEM调控。AMPK、PGC-1α、HIF-1α等分别从代谢底物调控、线粒体功能及缺氧性适应等方面发挥作用。有氧运动干预对CHF能量代谢信号通路的影响3PKB/Akt表达，影响MEM调控。BrianNFinck,etal.Circulation,2023,115:2540-2548.JamesO,etal.Nature.2023,451:919-928.

主要内容正常心肌能量代谢有氧运动对CHF的有效性和安全性CHF心肌能量代谢变化有氧运动对CHF能量代谢影响总结

Heart2023;96:2025-2031有氧运动对CHF的有效性和安全性2023年HF-ACTION大型临床试验结果公布。它是由美国心肺血液争论所〔NHLBI〕资助的一个大样本、多中心的临床随机比照试验，其目的在于评价运动熬炼在慢性收缩性心衰患者的作用及其安全性。3试验共入选2331例心衰患者，涉及3个国家，82个医学中心，历时4年。入选人群均承受合理药物治疗6周以上仍有病症的收缩性心衰患者〔NYHA分级II-IV级，LVEF小于35%〕。O，VConnorCM,WhellanDJ,LeeKL,etal.JAMA,2023,301:1439-1450.3HF-ACTIONTrial3入选患者中位年龄59岁。全部患者入选时均进展心肺运动试验。随机分组后，一般组不进展强制运动，运动组在一般治疗根底上进展强制性的运动熬炼。实际上由于无法耐受及依从性问题，训练组在第10-12个月开头就有大约25%的患者停顿了实际运动。而在随访期间，一般组有22%-28%的患者有自发的运动熬炼。对试验结果造成肯定影响。O，VConnorCM,WhellanDJ,LeeKL,etal.JAMA,2023,301:1439-1450.在该试验中，90%以上患者承受β-R阻滞剂和ACEI或ARB类药物治疗，45%的患者在入选前已经植入ICD或双心室起搏器，患者的治疗几乎完全遵循目前心衰循证医学指南。HF-ACTIONTrialAll-CauseMortalityorAll-CauseHospitalization(Primary)HR0.93(95%CI:0.84,1.02),P=0.13*AdjustedHR0.89(95%CI:0.81,0.99),P=0.03HR0.92(95%CI:0.83,1.03),P=0.14AdjustedHR0.91(95%CI:0.82,1.01),P=0.09*Adjustedforkeyprognosticfactorsatbaseline:etiology+atrialfibrillation,exerciseduration,Beckdepressionscore,ejectionfractionHF-ACTION主要结果CVMortalityorHFHospitalizationHR0.87(95%CI:0.75,1.00),P=0.06*AdjustedHR0.85(95%CI:0.74,0.99),P=0.0300.700.511.522.53Event

RateYearsfromRandomizationUsualCareExerciseCVMortalityorCVHospitalization

基线调整后运动组全因死亡率或再住院率降低11%，心血管死亡率或心衰再住院率降低15%。JAMA.2023;301(14):1439-1450HF-ACTION结论ExerciseTrainingdidn’tincreaseCardiacandexerciserelatedAdverseEventsHF-ACTION安全性结果即使已承受目前全部循证医学治疗，如坚持合理的有氧运动熬炼，其预后仍会有进一步改善。今后还需要更多的循证医学证据来支持。有氧运动对CHF的有效性和安全性该试验在评价心衰熬炼有效性的同时，也证明心衰患者有氧运动熬炼的安全性。123O，VConnorCM,WhellanDJ,LeeKL,etal.JAMA,2023,301:1439-1450.

主要内容正常心肌能量代谢有氧运动对CHF的有效性和安全性CHF心肌能量代谢变化有氧运动对CHF能量代谢影响总结

1.慢性心衰治疗策略已经从单纯改善血流淌力学转变为阻断神经内分泌的过度激活，抑制心室重构的长期的、修复性策略。2.心肌能量代谢与心室重构互为因果，改善心衰患者的心肌能量代谢是阻断心肌代谢重构的重要环节。3.有氧运动训练是改善心肌能量代谢的有益手段，在慢性心衰的指南中被广泛推举。

总

结4.依据病人危急分层及个体化评估，实行适宜的有氧运动处方是病人获益的保证。强度过高、运动量过大，使生理性刺激向病理性刺激转变。获益削减，风险增加。5.依据ACC/AHA心衰分期，哪一期、哪个人群有氧运动康复获益更大？不同病因所致CHF能量代谢不完全一样，运动训练方案是否应有所区分？期盼今后更多的根底医学争论和循证医学争论能给出进一步的答案。

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