对氨基苯甲酸乙酯(苯佐卡因)的合成

设计性实验

对氨基苯甲酸乙酯(苯佐卡因)的合成实验大纲查阅资料，掌握以对硝基甲苯为原料合成苯佐卡因的工艺路线和反应条件。初步拟写出采用的实验方案。根据工艺路线，查出所用的试剂、合成的中间体和最终产物的理化性质。或优化的可能（）工艺路线。时硫酸的加入方式，酯化反应时所用的试剂和仪器必须干燥等。对实验进行总结和讨论，找出实验过程中发现的问题并提出改进的方法。按要求完成实验报告。实验目的设计从对硝基甲苯合成对氨基苯甲酸乙酯的不同路线，从中选择相应路线；掌握有机化学实验相关资料的查找和整理及实验报告的制订；通过苯佐卡因的合成，了解药物合成的基本过程；掌握氧化、酯化和还原反应的原理及基本操作；练习多步骤合成的实验操作技术；巩固回流、过滤和结晶等基本操作技术。实验原理苯佐卡因有多种合成方法，若以对硝基甲苯为原料可有三种不同的合成路线：（1）33CH 33还原

CH3乙酯化3

COOH氧化

COOCH25酯化水解. NO2（2）

NH NHCOCH2 3

NHCOCH NH323CH3

COOH还原氧化还原

COOH酯化

COOCH252NO2 NO2 NH2 NH2（3）CH3氧化COOH酯化（3）CH3氧化COOH酯化NO2NO2

COOCH25还原NO2 第一条路线步骤多，产率较低；第二、第三条路线步骤少，产率较高。参考文献［1］马俊林，刘栓柱．苯佐卡因的合成研究[J]．十堰职业技术学院学报，2001,14(2):74~77.［2］丁常泽．苯佐卡因的实验室合成方法研究[J]．当代化工，2009,38(3):228,229,271.［3］朱卫国，罗虹．有机化学实验[M]．湘潭：湘潭大学出版社，2010:312~314.［4］刘太泽．苯佐卡因的合成研究[D]．南昌：南昌大学化学与环境工程学院，2010.［5］于丽颖．苯佐卡因的合成[J]．广州化工，2012,40(24):112~113.［6］卢忠．苯佐卡因的制备方法[J]．数理医药学杂志，2000,13(5):445~446.方法（一）主反应：CH3CH3CH3Fe/HClNO2 NH2副反应：COOH COOK COOK COOH+KOH

+H2O +H2SO4

+KHSO4NHCOCH3实验步骤：对甲基苯胺的制备

NHCOCH3

NHCOCH3

NHCOCH3250mL10g细铁屑和90mL水。在微微加热和搅拌下，加入浓盐酸（9.2g对硝基甲苯分批加入瓶中，并使反应在90℃进行回流1.5h[1]。还原反应完成后，加入0.9g汽蒸馏法[2][3]5g。纯对甲苯胺为白色片状结晶，熔点44~45℃。对甲基乙酰苯胺的制备100mL5g2.7mL装上回流冷凝管，将反应物在水浴上加热回流0.5小时。将此温热的反应液倒入100mL冷水中，不10mL乙醇[4]6g。纯对甲基乙酰苯胺为单斜晶体，熔点148.5℃。对乙酰氨基苯甲酸的制备12g9g[5]350mL500mL4.5g[6]在不断振荡下用石棉网回流煮沸1~2h[7][8]，加10~15mL10%氢氧化钠使反应液呈碱性，然后趁热抽滤[9]。将无色透明的滤液用稀硫酸酸化至弱酸[10][11]洗涤后压干，再用红外灯烘4.5g。纯对乙酰氨基苯甲酸为针状结晶，熔点256.5℃。[12]100mL4.5g13mL95%乙醇中，再加入2mL浓硫酸（比重1.8，投入沸石后装上回流冷凝管，将反应物用水浴加热回流1~1.5。冷却，加水60mL50%[13]。产量：1~2g。纯对氨基苯甲酸乙酯为白色针状晶体，熔点92℃。注意事项：［］若还原时间延长（例如放置过夜，产率可明显提高。［2］水蒸汽蒸馏时，对甲苯胺易在冷凝管中凝结而堵塞通道，遇此情况可暂停通入冷凝水。［3］如果产品颜色较深或呈油状物，可用蒸馏法精制，收集195~200℃馏分即为产品。［］对甲基乙酰苯胺难溶于水0.09g/100m，可溶于醇8.05g/100mL，易溶于热醇。［5］高锰酸钾系一氧化剂，在碱性或酸性介质中的变化分别为：2KMnO4＋H2O 2KOH＋2MnO2＋3[O]2KMnO4＋3H2SO4 K2SO4＋2MnSO4＋3H2O＋5[O]由于乙酰氨基在碱性介质中会有被水解成氨基的可能，而芳香族伯胺又可进一步被氧化。故在氧化反应中加入适量的硫酸镁，可使大部份生成的氢氧化钾转变为中性的硫酸钾和氢氧化镁沉淀，上述副作用便可避免。［6］由于反应较激烈及沉淀的生成反应时易发生暴沸现象，帮分批加入氧化剂。［7］也可在回流约45分钟后放置过夜使反应完全。［8］氧化作用完全时，反应液呈棕色，但若有稍过量的高锰酸钾存在，反应液也可能呈紫色。［9］(2MnO2·H2O)转变成水溶性的盐类，可使抽滤较方便。［10］滤液中的对乙酰氨基苯甲酸盐遇硫酸后转变成难溶于水的对乙酰氨基苯甲酸以沉淀析出。［11］水洗的目的是去除夹杂在产品中的硫酸盐。［12］在本合成方法的4步反应中，本步（水解与酯化作用）产率最低，故操作中须注意。［13］也可用稀醇重结晶。方法（二）氧化：CH3COOHCH3+Na2Cr2O7+4H2SO4NO2

+Cr2(SO4)3+Na2SO4+5H2O步骤：本实验步骤采用机械搅拌装置[1]250mL6g18g22mL[2]30mL反应温度迅速上升，料液颜色逐渐变深。注意要严格控制滴加浓硫酸的速度，严防反应混合物高于沸腾温度（滴加时间约20~30[3[4，使[5]。停止加热。冷却后，慢慢加入76mL冷水[6]，然后关闭搅拌器。将混20mL水分两次洗涤，粗制的对硝基苯甲酸呈深黄色固体。将固体放入100mL烧杯中暂存。第一次实验到此为止。为了除去粗产物夹杂的铬盐，向烧杯中加入76mL5%氢氧化钠溶液，温热（不超过60℃）使粗[7]。冷却后抽滤。在玻璃棒搅拌下将滤液慢慢倒入盛有60mL15%黄色沉淀立即析出。用试纸检验溶液是否呈酸性。呈酸性后抽滤，固体用少量水洗至中性，抽干后50%[8]，可得到浅黄色小针状晶体。产量：约4g。纯对硝基苯甲酸为浅黄色单斜叶片状晶体，熔点242℃。注意事项：［1］本氧化反应十分激烈。采用机械搅拌和滴加硫酸的方法可使反应较平稳、安全。装置安装完毕后应经教师检查无误后再加料使用。［2］滴液漏斗在使用前要检查其考克的密封性是否完好。［3］若滴加硫酸时烧瓶内有较多白色烟雾或火花出现，则应迅速减慢或暂停滴加，必要时用冷水浴冷却烧瓶。［4］反应温度过高，一部分对硝基苯甲酸会挥发，冷结于冷凝管内壁上。此时可适当关小冷凝水，让其熔融滴入。［5］观察沸腾情况时，可将搅拌器暂停片刻，当看到反应物在微微起泡则可继续搅拌反应。若因故无法搅拌，也可以采用分批加硫酸、不断振荡烧瓶的方法进行实验。［6］也可将反应混合物在玻棒搅拌下倒入水中。但由于反应物较干粘而难以倒净，反之加入水时可以充分利用搅拌器。反应式为(SO)＋6NaOH 2Cr(OH)＋3NaSO而

是两性物质，在温度较高2 43 3 2 4 3时又会溶于碱中：2Cr(OH)＋NaOH NaCrO＋2HO,故加热溶解时温度须在60℃以下。3 2 2［8］本产品也可用升华法精制。还原：HOOC

NO2

SnHCl

HOOC

NH2

HCl NH3H2NH3H2OHClNH2

COONH4

COOH34CH3COOH +CHCOONH34NH2

NH2步骤：100mL4g20mL火加热至还原反应发生，移去热源，不断振荡烧瓶，必要时可再微热片刻以保持正常反应。20～30加入浓氨水，直至溶液对pH[1]，沉淀用少许水洗涤，合并滤液和洗液（若总体积超过55mL，在水浴上加热浓缩至45~55mL，浓缩过程中若有固体析出，应滤去[2]乃有白色晶体析出为止。在冷[3]，在空气中晾干后称重。产量：约2g。纯对氨基苯甲酸为无色针状晶体，在空气中或光照下变为浅黄色。m.p.为184～186℃，于186℃熔融并分解。注意事项：［1］还原反应后锡生成四氯化锡也溶于水，反应完毕，加入浓氨水至碱性，生成的氢氧化锡沉淀被滤去SnCl+4NH·HO Sn(OH)+4NHCl4 3 2 4 4［2］产品对氨基苯甲酸为两性物质，故酸化或碱化时都须小心控制酸碱用量，否则严重影响产品与质量。［3］为使产品少受损失，可采用分步抽滤的方法。即在有产品析出后，先滤集之，再将滤液加酸，如此反复抽滤，至无沉淀析出为止。酯化：COOH

CH3CH2OHH2SO4

COOC2H5Na2CO3

COOC2H5NH2

NH2H2SO4 NH2步骤：250mL2g对氨基苯甲酸，20mL无水乙醇，2.5mL浓硫酸[1]，混匀1～1.5h85mL冷水的250mL[2]10%溶液，使溶液对pH试纸呈中性，滤集沉淀，少量水洗涤，抽干，空气中晾干。必要时可用50%乙醇重结晶。产量：1~2g。注意事项：［1］加浓硫酸时要慢，且不断振荡烧瓶使之在反应液中分散均匀，以防加热后引起碳化。［2］加碳酸钠粉末时要少量多次，每次加入后必须等反应完全后再可补加，切忌过量。方法（三）对硝基苯甲酸的制备：同方法（二）酯化：COOH

COOC2H5C2H5OHH2SO4NO2 NO2250mL4g1.5mL浓硫酸，加热回流1.5。用小火蒸出一部分乙醇（约9m，趁热将残液倒入50mL[1，滤集析出的[2]，加5%5mL苯甲酸，抽滤，用少量水洗涤滤饼，抽干，得白色颗粒晶体。必要时可用乙醇重结晶。产量：2～3g。纯对硝基苯甲酸乙酯为无色结晶，熔点57℃。注意事项：［1］必须随时搅拌，这样析出的固体粒子比较细，便于以后处理。［2］如粒子很细，可不在研钵内研磨，只要在烧杯中用5%碳酸钠溶液洗涤就可以了。还原：COOC2H5

COOC2H5Fe+CH3COOHNO2 NH2步骤：100mL5.6g铁屑，18mL水，1mL10分钟使铁屑2g18mL95%乙醇1.5~2小时13mL10%[3]50%乙醇重结晶。注意事项：［1］用95%乙醇作溶剂，既可溶解对硝基本甲酸乙酯，使还原反应容易进行，又可使反应物控制在80度以下搅拌回流，以免产物在沸水中分解。［2］在加热回流过程中，先有红棕色氢氧化铁生成，最后反应物呈深棕色偏黑，这是因为有FeO34存在所致。［3］滤集FeO34

残渣中可能夹杂着少量产品，大量制备时可用热水或稀醇洗一次，以减少损失。思考题试提出其它合成苯佐卡因的路线并比较它们的优缺点。酯化反应为何先用NaCO10%NaCO溶液中和反应液？2 3 2 3如何以对氨基苯甲酸为原料合成普鲁卡因Procain。普鲁卡因（4--2-(二乙氨基)乙酯）有两种合成方法。第一种是从对氨基苯甲酸乙