2022年医学专题-恶性淋巴瘤伴乙肝

非霍奇金淋巴瘤合并乙型肝炎病毒感染经化疗(huàliáo)后再肝炎病毒再激活的

余双第一页，共四十一页。乙肝病毒感染(gǎnrǎn)发生率全世界大约(dàyuē)1/3人口感染过HBV超过3.5亿人口为乙肝病毒携带者我国卫生部调查结果1992年，全国HBsAg阳性者占总人口的9.75%。2006年，1-59岁人口HBsAg阳性占7.18%，15-59岁人口阳性率最高占8.57%。而1-4岁儿童阳性率最低，仅占0.96%(近10年计划免疫成效)。按人口推算，我国约9300万人为乙肝病毒携带者。第二页，共四十一页。恶性(èxìng)淋巴瘤伴乙肝感染发生率中山大学肿瘤医院的病例对照(duìzhào)研究，HBV感染率（HBsAg+,HBeAg+,HBeAb+,HBcAb+)B细胞淋巴瘤30.2%T细胞淋巴瘤19.8%其他恶性肿瘤14.8%

Cancer2007;109:1360–1364第三页，共四十一页。恶性淋巴瘤接受(jiēshòu)化疗后乙肝病毒再激活

血液系统恶性肿瘤接受化疗后发生乙肝病毒激活的报告最早见于1975年。至今，已经广泛(guǎngfàn)认识到细胞毒药物化疗和其他免疫抑制治疗与乙肝病毒的再激活有关。化疗导致的免疫抑制使肝细胞内乙肝病毒复制增加。免疫重建时，细胞毒T淋巴细胞杀伤含乙肝病毒的肝细胞，使肝细胞大量破坏，发生急性肝炎甚至爆发性肝炎。第四页，共四十一页。恶性淋巴瘤接受(jiēshòu)化疗后乙肝病毒再激活发生率伴有HBsAg（+）或HBcAb（+）淋巴瘤患者接受化疗或免疫抑制治疗时，HBV再激活风险(fēngxiǎn)高HBsAg阳性：20-50%HBcAb阳性：3-45%第五页，共四十一页。乙肝病毒再激活导致急性(jíxìng)肝炎的发生率乙肝病毒再激活导致急性肝炎甚至爆发性肝炎发生率14％－50％乙肝病毒再激活后表现无症状的肝功能损害急性肝炎：大片肝坏死肝功能衰竭甚至死亡(sǐwáng)，死亡率5％－12％HBsAg阳性的NHL患者化疗后，乙肝病毒激活的发生率约20％－50％第六页，共四十一页。利妥昔单抗利妥昔单抗是人鼠嵌合型抗CD20的单克隆抗体，广泛应用于B细胞恶性淋巴瘤的治疗。临床研究显示主要不良反应是输注相关反应，未增加患者感染(gǎnrǎn)的发生率。已经认识到利妥昔单抗治疗后导致病毒感染发生机会增加带状疱疹、巨细胞病毒、JC疱疹病毒等感染。利妥昔单抗加化疗后发生乙肝病毒再激活，甚至爆发性肝炎而死亡。

2004年美国FDA发出警告，乙肝病毒携带者接受利妥昔单抗治疗时应警惕乙肝病毒再激活的危险第七页，共四十一页。利妥昔单抗治疗(zhìliáo)与乙肝病毒再激活浆细胞不表达CD20，利妥昔单抗治疗不会影响浆细胞分泌免疫球蛋白。随着CD20细胞(xìbāo)被清除，记忆B细胞数量减少，导致免疫球蛋白水平下降。多疗程利妥昔单抗治疗后，HBV抗体滴度下降或消失，乙肝病毒抗原重新出现。Anti-HBs滴度下降和利妥昔单抗治疗次数有关，抗体滴度下降和HBVDNA负荷升高也有关。停止利妥昔单抗治疗至抗体滴度恢复可能需要6个月。第八页，共四十一页。利妥昔单抗+化疗后病毒(bìngdú)血清学的变化Tsutsumi等监测(jiāncè)了5个NHL接受利妥昔单抗+化疗患者的病毒血清学的变化。3个anti-HBs阳性的患者经R+化疗后发生了病毒激活性肝炎anti-HBs滴度下降HBsAg转阳HBVDNA可检测到

DrugSaf.2005,4:599-608.第九页，共四十一页。乙肝病毒再激活(jīhuó)性肝炎的诊断诊断(zhěnduàn)乙肝病毒再激活导致的肝炎应除外其他原因所至的肝功能异常。化疗后肝炎定义为：血清ALT水平较正常值上限升高3倍或以上或ALT增高的绝对值超过100U/L。乙肝病毒再激活的诊断标准为：HBVDNA负荷是基线水平的10倍或以上或HBVDNA绝对值＞105拷贝/ml诊断乙肝病毒再激活性肝炎应同时符合上述两个条件。第十页，共四十一页。乙肝病毒再激活(jīhuó)的危险因素化疗前病毒负荷高HBeAg阳性(yángxìng)anti-HBs阴性第十一页，共四十一页。HBsAg阳性(yángxìng)首先(shǒuxiān)，检测HBVDNA水平治疗期间（不论HBVDNA水平如何），均应给予NAs第十二页，共四十一页。核苷类似物（HAs）第十三页，共四十一页。预防性抗病毒治疗(zhìliáo)研究拉米夫定是一种核苷类似物，具有抗乙肝病毒的作用，首先被批准用于慢性活动性乙肝的治疗。对于化疗或其他免疫抑制药物引起(yǐnqǐ)的乙肝病毒再激活，拉米夫定显示了治疗作用。之后，拉米夫定被用于接受化疗的HBV携带者的预防性治疗，所发表的一系列研究结果显示了拉米夫定的预防价值。第十四页，共四十一页。拉米夫定预防：历史对照(duìzhào)研究Yeo等：一项非随机的历史对照研究病例包括各种肿瘤类型，其中包含恶性淋巴瘤，所有(suǒyǒu)患者均HBsAg阳性。拉米夫定预防性治疗65例患者，化疗前7天起服用拉米夫定至化疗结束后8周停药。历史对照组193例各种肿瘤患者，仅接受化疗未接受拉米夫定预防。

JClinOncol2004,22:927-934.第十五页，共四十一页。拉米夫定预防：历史(lìshǐ)对照研究病例数乙肝病毒激活率（%）P值肝炎发生率（%）P值历史对照19324.4p<0.00144.6p<0.0001预防组654.617.5对照组发生乙肝病毒再激活(jīhuó)的危险因素：应用蒽环类药物和恶性淋巴瘤。

JClinOncol2004,22:927-934.第十六页，共四十一页。回顾性非随机(suíjī)研究Lee等回顾性分析了31例HBsAg阳性的接受化疗(huàliáo)的NHL患者拉米夫定预防组11例，非预防组20例乙肝病毒再激活的发生率预防组9%非预防组85%（p<0.001），其中非预防组1例发生肝功能衰竭而死亡。完成预计的多柔比星剂量强度预防组80%非预防组55%

JKoreanMedSci2003;18:849-854.第十七页，共四十一页。历史对照(duìzhào)非随机临床研究40例NHL和HL患者，化疗+拉米夫定预防历史对照组116例患者未接受预防性抗病毒治疗。拉米夫定预防组肝炎发生率17.5%，其中1例为病毒激活后肝炎，YMDD突变。非预防组肝炎发生率51.7%，其中6例（5.2%）因肝炎死亡(sǐwáng)。但非预防组未检测HBVDNA。Cancer2006;106(6):1320-1325.第十八页，共四十一页。预防性拉米夫定VS治疗(zhìliáo)性拉米夫定Lau等，小样本临床试验随机(suíjī)比较了化疗同时预防性给予拉米夫定或乙肝病毒负荷增加后治疗性给予拉米夫定HBV再激活比例：0和53％急性肝炎发生率：0和47％应用拉米夫定治疗乙肝一年后32％患者产生耐药性病毒突变。Gastroenterology,2003,125:1742-1749.第十九页，共四十一页。台湾随机(suíjī)试验比较预防性应用拉米夫定和病毒激活后应用拉米夫定治疗的差别。所有患者为新诊断的NHL将接受CHOP化疗，同时为HBV携带者。预防组：拉米夫定在化疗第一天起应用，至化疗结束后2个月。治疗组：ALT升高到正常值上限1.5倍时治疗性应用拉米夫定。主要研究终点(zhōngdiǎn)：化疗开始后12个月内乙肝病毒再激活的发生率。

Hepatology2008;47:844-853.第二十页，共四十一页。台湾随机(suíjī)试验病例数HBV再激活%乙性肝炎发生率%乙肝复发率%P值恩替卡韦616.6%8.2%0P<0.05拉米夫定6030%23.3%13.3%第二十一页，共四十一页。台湾随机(suíjī)试验化疗结束后，预防组2例患者分别在结束化疗的第173天和182天因HBV激活而死亡。治疗性应用拉米夫定不能改变HBV相关的肝炎严重程度(chéngdù)。研究结论：拉米夫定预防而非治疗应用，可以减少化疗相关HBV激活的发生率和严重程度。Hepatology2008;47:844-853.第二十二页，共四十一页。利妥昔单抗+化疗(huàliáo)：拉米夫定预防韩国(hánɡuó)Kim等

24例HBsAg阳性NHL患者接受拉米夫定预防性治疗，化疗方案中75%含激素，25%含利妥昔单抗。4例患者接受过自体外周血干细胞移植。1/24例发生乙肝病毒再激活HBeAg阳性患者中：1/14例HBeAg阴性的患者:0/10例1例在停用拉米夫定2月后发生乙肝病毒再激活YonseiMedJ2007,48:78-89第二十三页，共四十一页。HBsAg阴性、HBcAb阳性(yángxìng)患者的病毒再激活过去感染过乙肝，现已缓解：HBsAg阴性anti-HBc阳性(yángxìng)

anti-HBs+/-血液中已经清除了HBsAg，但在肝细胞和外周血单核细胞中仍然会长期存在少量病毒复制。一些病例报告显示了利妥昔单抗治疗后，使HBsAg阴性，anti-HBc阳性患者的乙肝病毒再激活，甚至发生爆发性肝炎致死第二十四页，共四十一页。HBsAg阴性(yīnxìng)、HBcAb阳性患者的病毒再激活今年，ASCO会议上报道的前瞻性研究：121例接受RCHOP化疗的HBsAg阳性的DLBCL，25例接受CHOP化疗，无一例发生乙肝病毒再激活。21例接受RCHOP化疗，5例发生乙肝病毒再激活，其中1例死于肝衰竭（p=0.0148）。不良预后因素：男性、anti-HBs阴性和应用利妥昔单抗。接受RCHOP乙肝病毒再激活发生率为24%作者建议应密切监测患者(huànzhě)至免疫化疗后6个月，或预防性应用抗病毒治疗。JClinOncol2009,27:605-611.第二十五页，共四十一页。HBsAg阴性、HBcAb阳性(yángxìng)患者的病毒再激活50thASH会议上的一项报告233例NHL患者中80例（34%）为HBsAg阴性，HBcAb阳性，提示仅检测HBsAg是不够的，还应该(yīnggāi)检测HBcAb。46例患者完成足疗程RCHOP，仅1例发生病毒激活，发生率仅2%。Targhetta等报告此类患者乙肝病毒再激活的发生率为2%。第二十六页，共四十一页。HBsAg阴性(yīnxìng)、HBcAb阳性患者的病毒再激活日本Fukushima等HBsAg阴性,HBcAb阳性，占37.8%（48/127)前瞻性分析24例（24/48例签署(qiānshǔ)同意书），回顾性分析24例治疗：单CT或CT+RT4.1%（2/48）发生HBV激活恩替卡韦治疗有效。AnnalsofOncology20:2013–2017,2009第二十七页，共四十一页。*R121例HBsAg阳性的DLBCL患者(huànzhě)接受R-CHOP恩替卡韦拉米夫定

恩替卡韦预防性治疗(zhìliáo)

第二十八页，共四十一页。HBsAg阴性、HBcAb阳性(yángxìng)患者注意事项在免疫化疗前应检测HBVDNA：可检测HBVDNA患者，其治疗与HBsAg阳性患者相似(xiānɡsì)

检测不到HBVDNA（不论抗HBs状态），应密切随访ALT和HBVDNA，一旦明确HBV复发，应在ALT升高之前予以NA治疗第二十九页，共四十一页。HBsAg阴性及anti-HBc阳性患者接受免疫化疗后乙肝病毒再激活(jīhuó)风险部分专家推荐：抗HBs阴性和/或不能保证密切监测HBVDNA，所有接受利妥昔单抗和/或联合方案治疗的抗HBc阳性的HBsAg阴性患者，推荐预防性拉米夫定治疗第三十页，共四十一页。慢性(mànxìng)乙肝患者免疫化疗前的检查

在包括中国在内的乙肝流行(liúxíng)区，所有恶性淋巴瘤患者在接受化疗或免疫化疗前都必需检查HBsAg,anti-HBs,HBeAg,anti-HBe,anti-HBcHBsAg、HBeAg、anti-HBc阳性的患者还应检查HBVDNA。第三十一页，共四十一页。预防性抗病毒治疗(zhìliáo)持续时间？较多研究设计为拉米夫定持续用药至化疗结束后2个月，但已经有延迟(yánchí)性乙肝病毒再激活的报道。对于接受利妥昔单抗加化疗的患者，目前大多数专家的共识是抗病毒治疗应持续至免疫化疗结束后6个月。第三十二页，共四十一页。2009版NCCN指南(zhǐnán)新增加了乙肝患者接受免疫化疗时的治疗指南HBsAg、HBeAg、anti-HBc和HBVDNA负荷阳性的患者，接受利妥昔单抗和化疗时可选择：应预防性应用拉米夫定；或化疗期间密切监测乙肝病毒负荷的变化(biànhuà)，一旦病毒负荷升高立即治疗性给予拉米夫定。第三十三页，共四十一页。2010v1版NCCN指南(zhǐnán)所有将接受利妥昔单抗治疗的患者(huànzhě)均应检测HBsAg和HBcAb。如果HBsAg和HBcAb任一项阳性，则用PCR法检测病毒负荷。高流行区域或人群，或HBV流行情况不明，建议对将接受免疫治疗、化疗或免疫化疗的所有患者进行以上检测。第三十四页，共四十一页。2010v1版NCCN指南(zhǐnán)任何HBsAg+或HBcAb+患者，在抗肿瘤治疗同时给予经验性（empiric）抗病毒治疗。用PCR法监测HBV病毒负荷。在整个治疗过程中，每月检测一次，治疗结束(jiéshù)后每3个月检测一次。如果病毒持续未检测到，抗病毒治疗被认为是预防性的。如病毒负荷未能降低，咨询肝病专家。预防性抗病毒治疗至少维持至抗肿瘤治疗结束后6个月。对于HBV有活性的患者，咨询肝病专家抗病毒治疗持续时间。第三十五页，共四十一页。抗病毒药物(yàowù)的选择拉米夫定长期应用存在耐药性病毒突变问题应用拉米夫定治疗乙肝一年后32％患者产生耐药性病毒突变。（对于预期治疗疗程低于12月，或基线HBV-DNA载量低于检测下限患者，可采用拉米夫定或替比夫定治疗）预防性治疗还可考虑新一代的抗病毒药物阿德福韦或恩替卡韦。但目前(mùqián)