3-分子学疗效监测的意义-从CML的现状与未来说起幻灯片

分子学疗效监测的意义

——从CML的现状与未来说起CML百年发展历程与现状

——我们面临什么样的机遇与挑战？CML：慢性粒细胞性白血病一百多年以来，人类对CML认识不断深入Bennett和Virchow先后报告两例白血病尸检病例Virchow将这种病命名为leukemiaNeumann观察到白血病细胞起源于骨髓

Ehrlich证实白血病中的主要细胞类型为粒细胞1984年1985年1990年1973年1960年1891年1872年1847年1845年1960年Nowel&Hungerford在CML患者中发现费城染色体Rowley发现费城染色体是9#和22#染色体相互易位形成的易位基因确定为BCR和ABL确定BCR-ABL融合基因和p210-Bcr-Abl确定BCR-ABL融合基因是CML形成的始动事件1.GoldmanJM,etal.MyeloproliferativeDisordersHematologicMalignancies2007,1-13.

2.DeiningerMW.ASH50thAnniversaryReviews.P418.3.DeiningerMW.HematologyAmSocHematolEducProgram.2008:419-26.CML：慢性粒细胞白血病经验疗法减瘤治疗靶向治疗靶向治疗的代表性疾病：CML治疗理念的重大变革1992年Levitzki建议使用ABL抑制剂治疗CML1865年，Lissauer使用砷剂治疗白血病1950s白消安可有效控制血细胞数目1982年IFN可诱导持续的CCyR并延长生存1976年羟基脲—首个证实可延长患者生存的药物1970s

SeattleGroup首次发现接受异体移植的患者体内费城染色体消失1920s脾照射缓解症状同时科学家合成一种强效ABL抑制剂—GCP57148B，也就是现在的伊马替尼随后BrianDruker开始开展大型临床研究，为CML治疗带来重大变革1.GoldmanJM,etal.MyeloproliferativeDisordersHematologicMalignancies2007,1-13.

2.DeiningerMW.ASH50thAnniversaryReviews.P418.3.DeiningerMW.HematologyAmSocHematolEducProgram.2008:419-26.CML：慢性粒细胞白血病IFN：干扰素CCyR：完全细胞遗传学反应新一代TKI的问世进一步提高治疗目标直至治愈白血病治疗目标不断提高使用砷剂、脾照射等方法缓解症状2000199019701950使用白消安控制血细胞数目使用羟基脲延长患者生存IFN临床研究证实可诱导持续的CCyRIRIS研究报告CCyRENESTnd、DASISION、GIMEMA、SWOG-032、以及BELA研究报告MMR和CMRFDA抗肿瘤药物临床试验终点定义完全缓解为白血病的临床获益终点2010IRIS研究报告MoIRRadichJP.HematologyAmSocHematolEducProgram.2010;2010:122-8.TibesR,etal

LeukemiaResearch,2012,36:664-671.TKI：酪氨酸激酶抑制剂IFN：干扰素CCyR：完全细胞遗传学反应MMR：主要分子学反应CMR：完全分子学反应FDA：美国食品和药品监督管理局CMR，即UMRD，未检测到残留BCR-ABL分子学监测对于CML治疗策略的重要意义

——面对挑战，我们该如何应对？CML：慢性粒细胞性白血病治疗监测相互促进共同发展白消安治疗方法IFN

TKI分子学监测方法细胞遗传学血液学CML治疗手段与疗效监测相互促进CML领域的进步要求监测的进步，

反之亦然，监测推动CML领域的进步HughesTP,etal.HematologyAmSocHematolEducProgram.2009:477-87.CML：慢性粒细胞白血病TKI：酪氨酸激酶抑制剂IFN：干扰素疗效监测没有达到治疗目标在既定治疗方案基础上进行调整达到治疗目标维持既定治疗方案继续治疗研发新的治疗药物，推动领域进步疗效监测引导达到更高治疗目标达到更高治疗目标达到更高治疗目标KantarjianH,etal.Blood,2008;111:1774-1780.其中分子学监测尤为重要达到更高的治疗目标后需要更灵敏的监测手段准确判断疾病负荷以指导下一步治疗！分子学监测是目前用于监测TKI疗效和预测疾病进展最灵敏的监测手段，动态监测结果可帮助医生快速评价疗效、预测结果、调整治疗方案。疗效监测预测复发指导治疗123PCR监测权威指南推荐采用分子学疗效监测Baccarani

M,etal.JClinOncol,2009,27:6041-6051.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinChronicMyeloidLeukemia.version4.2013.TKI：酪氨酸激酶抑制剂分子学监测

可精确判断肿瘤负荷，准确评价药物疗效只有PCR技术能够检测到0.0032%甚至更少的残留BCR-ABL，精确判断疾病负荷，准确评价药物疗效Baseline100%CHR10%PCyR1%-10%CCyR1%MMR0.1%MR4.50.1%1001010.10.0032BCR-ARL1/ABL1(%)PCR技术高度灵敏RadichJP.Blood.2009;114:3376-3381.CHR：完全血液学反应PCyR：部分细胞遗传学反应CCyR：完全细胞遗传学反应MMR：主要分子学反应分子学监测可早期预测疾病进展/复发P=0.003自诊断后的时间（月）无进展生存率（%）分子学监测结果显示，治疗3个月后BCR-ABL水平≤10%的患者疾病进展风险显著低于>10%的患者HanfsteinB,etal.Blood.2011;118(21):355-356[abstract783].PFS：无进展生存率分子学监测指导临床治疗方案调整BCR-ABL检测结果临床意义BCR-ABL

>1.0%患者有部分甚至100%Ph+骨髓细胞处于分裂中期，提示患者可能继续对治疗有反应，也有可能复发BCR-ABL

>0.1%提示患者未达到或已丧失MMRBCR-ABL

≤0.1%患者获得MMRBCR-ABL

0BCR-ABL水平低于PCR检测的灵敏度，较基线值下降4logHughesT,etal.Blood.2006;108:28-37.分子学监测结果与临床治疗密切相关0.1110100CCyRMMR基线-3-2-1基线BCR-ABL含量（%）肿瘤负荷减少对数治疗后3个月治疗后6个月治疗后9个月治疗后12个月达标标准治疗后18个月PCyR<CCyR<MMR维持治疗方案的依据：每隔3个月定期监测，每次监测结果均显示达到治疗目标

需要调整治疗方案的依据：定期PCR监测结果显示疾病残留有增加趋势定期PCR监测结果显示没有在特定时间点达到治疗目标，如：治疗12个月后没有达到MMR可维持治疗方案疾病残留有增加趋势需要调整治疗方案分子学监测是优化治疗方案的关键依据没有达到治疗目标需要调整治疗方案PCyR：部分细胞遗传学反应CCyR：完全细胞遗传学反应MMR：主要分子学反应0.11CCyRMMR基线-3-2-1基线治疗后3个月治疗后6个月治疗后9个月治疗后12个月达标标准治疗后18个月PCyR<CCyR<MMR可维持治疗方案疾病残留有增加趋势需要调整治疗方案没有达到治疗目标需要调整治疗方案充分利用分子学监测为患者带来生存获益分子学监测vs.不监测的生存优势P≤0.0001一项纵向队列研究纳入410例接受TKIs治疗的CML患者进行回顾性分析，其中27%患者在治疗18个月内没有进行分子学监测，随访4年数据显示，接受分子学监测的患者生存率显著高于没有监测的患者。4年生存率（%）KolibabaKS,etal.JClinOncol31,2013(suppl;abstr7065)TKIs：酪氨酸激酶抑制剂CML：慢性粒细胞白血病定期分子学监测的药物经济学获益

纳入1205例接受TKIs治疗的CML患者自治疗开始后随访12个月，与没有进行分子学监测的患者相比较：监测3-4次的患者CML相关住院率减少37%(p=.017)，CML相关住院费用减少$4,000(p=.009)，监测1-2次的患者与没有监测的患者没有显著统计学差异。ChenL,etal.JClinOncol31,2013(suppl;abstr7093)监测3-4次vs.0次CML相关住院率减少37%(p=.017)住院费用$4,000住院率监测3-4次vs.0次CML相关住院费用减少$4,000(p=.009)TKIs：酪氨酸激酶抑制剂CML：慢性粒细胞白血病分子学监测的国际标准化分子学监测标准化的意义分子学监测标准化的意义准确测定CML的关键分子学治疗目标，并使国际不同实验室结果可进行直接比较测定的是残留疾病的绝对值，而不是相对值，更准确反映疾病负荷，使得临床研究数据报告形式得以统一分子学监测是测定CML患者疾病残留的常见标准，适用于科学文献中或者在临床研究中作为研究终点

，具有临床决策价值AkardLP,etal.ClinLymphomaMyelomaLeuk.2011;11(5):385-95.CML：慢性粒细胞白血病NIH建议采用国际标准（IS）报告PCR结果IS使得不同实验室间的评估结果达到统一IS主要包括2个评估标准：由IRIS研究确定标准的基线值(100%)MMR是指较基线下降3log(0.1%)100%[IRIS基线]10%1%0.1%[IRISMMR]0.01%0.001%转换因子/对照样本IS本地实验室BCR-ABL/ABLBCR-ABL/BCRBCR-ABL/GUSB（其他对照基因？）不同引物/探针TaqManLightCyclerRotorgene其他CrossNCP.BestPractResClinHaematol2009;22:355-365.HughesT,etal.Blood.2006;108:28-37.将在一个特定的实验室中得到的BCR-ABL值，与参照实验室特定样本得到的一组BCR-ABL值进行比较分析来获得CF，然后将各实验室的结果乘以转换因子，获得各个实验室的标准化结果，这样就可以对各个实验室的标准化结果进行相互的比较。HughesT,etal.Blood.2006;108:28-37.通过特异性转换因子（CF）将结果转换为ISCF：转换因子CF样本交换新实验室结果XIS标准化结果参照实验室新实验室欧洲分子学监测标准化项目-EUTOs国际标准化RQ-PCR分析BCR-ABL定量及监测BCR-ABL突变确定BCR-ABL突变的预后意义每个国家建立至少一个ELN认证的实验室，可以作为一个国家参考实验室对欧洲各地科学家和技术人员的交流计划使用标准化RQ-PCR方法进行传播质量控制常规控制使用患者材料（正常细胞中CML细胞裂解物），在所有监测慢性粒细胞白血病患者国家中将确保可靠结果最终目的–欧洲标准化欧洲标准化现状实验室间测定的BCR-ABL水平差异可能会限制这一检测方法的临床应用全欧洲倡议要实施标准化（IS）并在实施过程中形成实验室特定校正因子这一倡议可能成为全球标准化以及在全球实施分子学监测的一个典范MüllerMC,etal.Leukemia.2009.23:1957-1963.2009年在欧洲进行BCR-ABL定量标准化具有已验证校正系数的参照实验室的国家在不同的地区采用参照实验室的国家参照实验室有待验证的国家国际多家实验室

已通过IS将BCR-ABLmRNA水平进行了标准化

以阿德莱德实验室为参照，来自全球15个国家的38家实验室的分析系统进行测试并获得每个实验室特有的CF，然后将各自