外泌体与子代神经精神疾病诊治的研究进展

外泌体与子代神经精神疾病诊治的研究进展杨燕平;常清贤【期刊名称】《《医学综述》》【年(卷),期】2019(025)016【总页数】6页(P3184-3188,3194)【关键词】外泌体;神经发育;生物标志物;胎儿;自闭症;子代神经精神疾病【作者】杨燕平;常清贤【作者单位】南方医科大学南方医院妇产科广州510515【正文语种】中文【中图分类】R74病风险vesicles,EV40～120nm。2080胞中被发现，后被命名为“exosome”,随后发现神经细胞、间充质干细胞等多种类型的细胞均可分泌外泌体到细胞外环境。外泌体内含蛋白质、脂质以及RNAs等多种活性分子，介导体内不同类型细胞间的通讯，从而影响机体生理和病理状态[3]。作为一种新型的细胞间通讯方式，外泌体可靶向运输特异性蛋白质及微RNAs(microRNAs,miRNAs) 等遗传物质，参与胚胎神经发育及神经精神疾病如自闭症、精神分裂症等的病理生理过程腹水、脑脊液等生物体液中发育及子代神经精神疾病的关系的研究进展予以综述。外泌体概述body,MVB)内出芽形成MVBMVB中，4MVB，然后与细胞膜融合向细胞外环境释放外泌体。在降解MVB中，内体囊泡与内体腔膜融合，随后与溶酶体融合降解形成外泌体。目前MVBMVB的蛋白标志物。此外，可能还存在其他GTP酶、MVB锚定机制、Rab家族因子等miRNAs等多种活性内RNA酶的降解，同时逃避免疫系统的影响，因此外泌体有良好的循环稳定性，且易通过血脑屏障、血脑脊液屏障、胎盘屏障等生物屏障外泌体在突触间选择性修剪非活性突触，调节神经突触的可塑性外泌体与胚胎神经发育外泌体在神经细胞间传递信息，与神经发育及功能密切相关miRNAs，其中大部分被包裹在[2,8,12650与胎儿神经发育2005年首次在小鼠胚胎脑发育过程中发现神经管腔外泌体的存在[17]，随后发现，神经胶质细胞衍生的外泌体可促进神经细胞的生长和存活。Feliciano等[18]研究表明，人类胚胎神经干细胞源性外泌体携带特异性miRNAs和蛋白质，可激活胰岛素样生长因(insulin-likegrowthfacoIGF)哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1(mammaliantargetofrapamycincomplex1,mTORC1) 通路，促进神经干细胞扩增。神经源性外泌体在神经细胞间传递信号，对神经发育的影响主要取决内容物。脑组织中富含miRNAs，其在转录后水平负调控基因的表达，对脑神经发育和分化过程以及神经细胞功能起关键作用。Moreau等RNA测序技术对胎儿、产后早期以及成人的脑组织进行检测miRNAs的时间表达谱。研究显示，miRNAs在胎儿、早期出生后以及成年脑组织中的表达特征显著不同，大脑发育相关的特异性miRNAsmiR-124和miR-9miRNAs在出生后表达下调。与自闭症、精神分裂症以及抑郁症等相关的基因组中，差异表miRNAs靶点高度富集miRNAs的表达、DNA甲基化以及组蛋白修饰，影响胎儿的内分泌机制和大脑发育过程，增加子代神经和精神疾病的发生风险miRNAs外，外泌体也含有丰富的蛋白质，如热激蛋白、四次跨膜蛋白，参与细胞间通讯NotchWnt等的调控外泌体在神经精神疾病中的诊断作用自闭症谱系障碍(autismspectrumdisorder，ASD)ASD是目前最热门的研究领域之一，是以持续的社会缺陷和有限重复的行为模式为核心症状的一组神经发育障碍GoetzlASD的发生率。ASDmiRNAs的水平会发生改变miRNAs非常稳定，可作为一种非侵入性的诊断标志物ASDmiRNAs(hsa-miR-181b-5p、hsa-miR-328)预测靶基因富集于ASD相关的神经通路，提示hsa-miR-181b-5p等miRNAsASD相关的潜在的早期诊断生物标志物miRNAs可作为早期诊ASD发病风险的无创性方法之一。但目前缺乏关miRNAsASDmiRNAs[22]。1%升高儿出生后精神分裂症的风险差异表达显著增加miRNAs参与了精神分裂症的病理过程，并可作为循环生物标志物330例精神分202例健康者的荟萃分析中，精神分裂症患者外周血单核细胞中差异miRNAs(miR-181b-5p提示可作为诊断精神分裂症的生物标志物miRNAs与精神分裂症之间的具体关系还不明确，即外泌体源性miRNAs的变化是精神分裂症发病机制的一部分，还是一种适应性代偿改变，尚需行进一步的大样本研究证实。(Alzheimer′sdiseaseAD)TauP-S396-tau)AD的发生miRNAsAD患者早期诊断困难的有力工具、长链非编码RNAs等可作为新型生物标志物，前景良好。外泌体可从癌症患者的血清或脑脊液中分离出来，其中神经肿瘤来源的外泌体miRNAs的表达水平与肿瘤的诊断具有显著的相关性miRNAs外泌体在神经精神疾病治疗中的作用潜在的治疗靶点ADTauTauTau清楚。AsaiADTauTauAD的靶点。体外实验显示，人类脂肪细胞中的间充质基质淀粉样蛋白ADBACE1(RNAsBACE1明显下调，这表明外泌AD的一种新途径miRNAs的水平可改变行为RNA的外泌体可使亨廷顿患者35%miRNAs沉默表达，从而使其行为表现改变。此外，基于外泌体的肿瘤免疫疗法有望将外泌体作为“疫苗”用于预防传染性疾病或胎儿疾病的宫内治疗性好的外泌体RNAs，并在受体细胞中翻译，产生特定的蛋白质，提供重要信号，进而调节受体细胞的功能理想载体，有望成为用于靶向治疗胎儿发育异常及相关疾病的一种新型的内源性天然药物载体，从而减少药物对母体造成的不良影响。目前也存在一些问题，如缺乏统一的外泌体分离和量化方法、潜在的不良反应，未来需进一步大样本临床研究去验证[34]。监控病情状态或进展生物体液中的外泌体携带着特异性活性物质，可作为监测神经疾病状态的一种有效手段。研究表明，ADTau1-42水平的升高可帮助监测AD患者的疾病状态ASD与健康者尿液中的微生物群及其外泌体发现，与健康对照组相比，ASDASD患者尿液中细菌来源的外泌体可作为快速评估ASD患者微生物群改变以及监测ASD患者行为的有效工具[36]。胎儿DNA可穿过胎盘在妊娠早期母体的循环血中被提取分离出来，从母体血浆中分离纯化的特异性的胎儿神经源性外泌体可作为妊娠早期监测胎儿神经发育的一种有效指标。此外，中枢神经系统肿瘤相关特异性外泌体可用于监测癌症进展或新出现的耐药细胞，为疾病的精准预测、治疗和干预提供新途径[31]。但目前外泌体尚处于初步研究阶段，有待进一步临床验证。CD34+细胞、胚胎干细胞、间充质干细胞等多种类型细胞来源的外泌体目前关于胎儿神经系统再生的研究相对较少，且主要基于体外实验。胚胎、脐带等多种来源的间充质干细胞外泌体具备多向分化、免疫排斥小、致瘤风险小等优点，可用于神经组织的再生修复病提供新思路[40]。5小结外泌体作为一种新的细胞间通讯方式和载体，在胚胎神经发育和子代神经精神疾病因而需要大样本的体内和体外实验去验证参考文献【相关文献】BabenkoO,KovalchukI,MetzGA.Stress-inducedperinatalandtransgenerationalepigeneticprogrammingofbraindevelopmentandmentalhealth[J].NeurosciBiobehavRev,2015,48:70-91.GilletV,HuntingD,TakserL.Turingrevisited:RecodingthemicroRNAmessagesinbrainextracellularvesiclesforearlydetectionofneurodevelopmentaldisorders[J].CurrEnvironHealthRep,2016,3(3):188-201.志,2015,18(6):446-449.BudnikV,Ruiz-CaadaC,WendlerF.Extracellularvesiclesroundoffcommunicationinnervoussystem[J].NatRevNeurosci,2016,17(3):160-172.ZappulliV,FriisKP,FitzpatrickZ,etal.Extracellularvesiclesandcommunicationwithinthenervoussystem[J].JClinInvst,2016,126(4):1198-1207.ColomboM,RaposoG,ThéryC.Biogenesis,secretion,andintercellularinteractionsofexosomesandotherextracellularvesicles[J].AnnuRevCellDevBiol,2014,30:255-289.,2014,49(2):151-154.GoetzlL,DarbinianN,GoetzlEJ.Novelwindowonearlyhumanneurodevelopmentfetalexosomesinmaternalblood[J].AnnClinTranslNeurol,2016,3(5):381-385.志,2017,33(12):2062-2064.ValadiH,EkstrmK,BossiosA,etal.Exosome-mediatedtransferofmRNAsmicroRNAsisanovelmechanismofgeneticexchangebetweencells[J].NatCellBiol,2007,9(6):654-659.SynNL,WangL,ChowEK,etal.Exosomesincancernanomedicineandimmunotherapy:Prospectsandchallenges[J].TrendsBiotechnol,2017,35(7):665-676.RNA在疾病中的研究进展志,2016,96(19):1542-1545.Rufino-RamosD,AlbuquerquePR,CarmonaV,etal.Extracellularvesicles:Novelpromisingdeliverysystemsfortherapyofbraindiseases[J].JControlRelease,2017,262:247-258.RNA在急性心肌梗死中的研究进展述,2018,24(19):3756-3760.SalomonC,GuanzonD,Scholz-RomeroK,etal.Placentalexosomesasearlybiomarkerofpreeclampsia:PotentialroleofexosomalmicroRNAsacrossgestation[J].JClinEndocrinolMetab,2017,102(9):3182-3194.SalomonC,RiceGE.Roleofexosomesinplacentalhomeostasisandpregnancydisorders[J].ProgMolBiolTranslSci,2017,145:163-179.MarzescoAM,JanichP,Wilsch-BruningerM,etal.Releaseofextracellularmembraneparticlescarryingthestemcellmarkerprominin-1(CD133)fromneuralprogenitorsotherepithelialcells[J].JCellSci,2005,118(Pt13):2849-2858.FelicianoDM,ZhangS,NasrallahCM,etal.Embryoniccerebrospinalfluidcarryevolutionarilyconservedmoleculesandpromoteneuralstemcellamplification[J].PLoSOne,2014,9(2):e88810.QureshiIA,MehlerMF.Emergingrolesofnon-codingRNAsinbrainevolution,development,plasticityanddisease[J].NatRevNeurosci,2012,13(8):528-541.MoreauMP,BruseSE,JornstenR,etal.ChronologicalchangesinmicroRNAexpressioninthedevelopinghumanbrain[J].PLoSOne,2013,8(4):e60480.ZiatsMN,RennertOM.IdentificationofdifferentiallyexpressedmicroRNAsacrossdevelopinghumanbrain[J].MolPsychiatry,2014,19(7):848-852.NguyenLS,LepleuxM,MakhloufM,etal.ProfilingolfactorystemcellsfromlivingpatientsidentifiesmiRNAsrelevantforautismpathophysiology[J].MolAutism,2016,7:1.IsslerO,ChenA.DeterminingtheroleofmicroRNAsinpsychiatricdisorders[J].NatNeurosci,2015,16(4):201-212.RaghavanV,BhomiaM,TorresI,etal.Hypothesis:ExosomalmicroRNAsaspotentialbiomarkersforschizophrenia[J].MedHypotheses,2017,103:21-25.CannonM,JonesPB,MurrayRM.Obstetriccomplicationsandschizophrenia:Historicalandmeta-analyticreview[J].AmJPsychiatry,2002,159(7):1080-1092.MuraiK,SunG,YeP,etal.TheTLX-miR-219cascaderegulatesneuralstemproliferationinneurodevelopmentandschizophreniaiPSCmodel[J].NatCommun,2016,7:10965.LiuS,ZhangF,WangX,etal.Diagnosticvalueofblood-derivedmicroRNAsforschizophrenia:Resultsofameta-analysisandvalidation[J].SciRep,2017,7(1):15328.FiandacaMS,KapogiannisD,MapstoneM,etal.IdentificationofpreclinicalAlzheimer′sdiseasebyaprofileofpathogenicproteinsinneurallyderivedbloodexosomes:Acase-controlstudy[J].AlzheimersDement,2015,11(6):600-607.BarileL,VassalliG.Exosomes:Therapydeliverytoolsandbiomarkersdiseases[J].PharmacolTher,2017,174:63-78.KhanIN,UllahN,HusseinD,etal.Currentandemergingbiomarkersintumorsofcentralnervoussystem:Possiblediagnostic,prognosticandtherapeuticapplications[J].SeminCancerBiol,2017,52(Pt1):85-102.AsaiH,IkezuS,TsunodaS,etal.Depletionofmicrogliaandinhibitionofexosomesynthesishalttaupropagation[J].NatNeurosci,2015,18(11):1584-1593.KatsudaT,TsuchiyaR,KosakaN,etal.Humanadiposetissue-derivedmesenchymalstemcellssecretefunctionalneprilysin-boundexosomes[J].SciRep,2013,3:1197.ParkJS,SuryaprakashS,LaoYH,etal.Engineeringmesenchymalstemcellsregenerativemedicineanddrugdelivery[J].Methods,2015,84:3-16.CrivelliB,ChlapanidasT,PerteghellaS,etal.Mesenchymalstem/stromalcellextracellularvesicles:Fromactiveprincipletonextgenerationdrugdeliverysystem[J].JControlRelease,2017,262:104-117.RezaieJ,AjeziS,AvciB,etandtheirapplicationinbiomedicalfie