慢性肾病(CKD)相关性矿物质及骨代谢紊乱(CKD-MBD)课件

慢性肾病（CKD）相关性矿物质及骨代谢紊乱（CKD-MBD）CKD-MBD

背景1

机制2

诊断3

治疗4CKD-MBD

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机制2

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治疗4CKD-MBD

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治疗3

小结4CKD-MBD

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机制2

治疗3

小结4FGF23钙磷代谢紊乱SHPT异位钙化肾性骨病CKD-MBD机制CKDMBDFGF23钙磷代谢紊乱SHPT异位钙化肾性骨病CKD-MBD机制CKDMBD机制：钙磷代谢紊乱与SHPTLevinA,BakrisGL,MolitchM,etal.PrevalenceofabnormalserumvitaminD.PTH,calcium,andphosphorusinpatientswithchronickidneydisease:resultsofthestudytoevaluateearlykidneydisease[J].KidneyInt,2007,71(1):3138.继发性甲状旁腺功能亢进肾单位减少磷潴留低钙血症1，25-（OH）2D3水平肠道钙吸收肠道钙吸收甲状旁腺功能亢进FGF23钙磷代谢紊乱SHPT异位钙化肾性骨病CKD-MBD机制CKDMBDFGF23钙磷代谢紊乱SHPT异位钙化肾性骨病CKD-MBD机制CKDMBD机制：肾性骨病维生素D是机体调节钙磷平衡的重要因子，其主要作用是增强机体对钙、磷的利用，促进新骨形成，维生素D可促进肠道对钙、磷的吸收及肾小管对钙、磷的重吸收，使血浆中钙、磷浓度增高，还可通过维生素D受体作用抑制甲状旁腺分泌PTH[1]。CKD患者SHPT可进一步引起肾性骨病，初始时可无症状，随着疾病进展，到后期时可出现骨关节疼痛，骨畸形和骨折等临床表现。[1HolickMF.VitaminDandthekidney[J].KidneyInt,1987,32(6):912929.

机制：肾性骨病高转运性骨病：甲状旁腺功能亢进性骨病和纤维性骨炎，特征是骨重塑增加和骨量异常

（甲状旁腺功能亢进性骨病特点：破骨细胞数量和活性增加，骨髓纤维化和骨转化速率增加）低转运性骨病：表现为骨矿化和骨形成的减少，包括骨软化症和无动力性骨病

（骨软化症：骨矿化过程受阻，成骨细胞和破骨细胞活性下降，铝中毒可引起该病）

（无动力性骨病：成骨细胞减少，骨矿化减少，病因包括高钙血症、铝中毒、高龄、糖

尿病、SHPT过度治疗。患者对钙的缓冲能力下降，易发持续的高钙血症）混合性骨营养不良：特征为甲状旁腺功能亢进性骨病和骨矿化障碍并存。高转运，骨量可以正常，骨矿化异常FGF23钙磷代谢紊乱SHPT异位钙化肾性骨病CKD-MBD机制CKDMBD机制：成纤维细胞因子23成纤维细胞生长因子23(FGF23)是调节磷代谢平衡的最重要因子[1]FGF23通过抑制肾近曲小管上皮细胞的钠与磷协同转运蛋白减少磷的重吸收，从而使磷酸盐排出增多。FGF23也能使1α羟化酶活性降低，导致1,25(OH)2vitD3的生成减少，从而降低血磷[2]。Shimada等[3]发现FGF23基因敲除小鼠出现高磷血症，1,25(OH)2D3水平增加。血磷增高可能是刺激FGF23分泌的最主要因素。CKD患者血浆中的FGF23水平比正常人群明显增高，目前FGF23在CKD中的作用尚完全未明了。由于FGF23是下调维生素D的细胞因子，因此，血浆中增高的FGF23有可能促进维生素D的缺乏，最后导致SHPT。[1]MarsellR,GrundbergE,KrajisnikT,etal.Fibroblastgrowthfactor23isassociatedwithparathyroidhormoneandrenalfunctioninapopulationbasedcohortofelderlymen[J].EurJEndocrinol,2008,158(1):125129.[2]ShimadaT,HasegawaH,YamazakiY,etal.FGF23isapotentregulatorofvitaminDmetabolismandphosphatehomeostasis[J].JBoneMinerRes,2004,19(3):429435.

[3]ShimadaT,KakitaniM,YamazakiY,etal.TargetedablationofFGF23demonstratesanessentialphysiologicalroleofFGF23inphosphateandvitaminDmetabolism[J].JClinInvest,2004,113(4):561568.FGF23钙磷代谢紊乱SHPT异位钙化肾性骨病CKD-MBD机制CKDMBD机制：异位钙化CKDMBD的一种表现形式是异位钙化，在CKD的患者中冠状动脉及全身其他血管的钙化较普通人群更加普遍、更加严重。而且已发生钙化的血管其钙化的进展速度较普通人更快。可能的机制：血钙磷过饱和、PTH升高后钙磷的被动沉积、细胞介导的主导调节过程、炎症因子引起内皮细胞的损伤和平滑肌细胞增殖等。由于血管钙化限制了血管壁的扩张，不能适应心动周期中血压的变化，因此导致CKD晚期透析患者心血管事件病死率增加。CKD-MBD

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机制2

诊断3

治疗41．生化异常CKD-MBD的诊断依赖于生化参数的实验室检查因此何时开始检查这些参数显得非常重要。尽管CKD-MBD的生化异常可能从CKD3期开始，但其发生的比率和严重程度有很大的差异。因此，指南推荐CKD3期(儿童从CKD2期)开始监测血清钙、磷、甲状旁腺激素(PTH)和碱性磷酸酶活性水平。诊断PTH、钙、磷监测频率

iPTH3期每12个月1次6月内至少1次/月；6月后1次/3个月—视基线水平和CKD进展情况而定4期每3个月1次—每6-12个月1次5期或透析每3个月1次3月内至少1次/月；3月后1次/3月通常1次/3个月每3-6个月1次Ca3期每12个月1次3月内1次/月；3月后1次/3个月—每6-12个月1次4期每3个月1次—每3-6个月1次5期或透析每月1次1月内1次/2周；1月后1次/月至少1-2次/月每1-3个月1次P3期每12个月1次3月内1次/月；3月后1次/3个月—每6-12个月1次4期每3个月1次—每3-6个月1次5期或透析每月1次1月内1次/2周；1月后1次/月至少1-2次/月每1-3个月1次CKD分期K/DOQI1中国专家共识2JSDT3KDIGO4K/DOQI,AmJKidneyDis2003;42(4Suppl3):S1-S201.活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识,ChinJNephrol2005,21(11):698-699.JSDT,TherapeuticApheresisandDialysis2008;12(6):514-525.KDIGO,KidneyInternational2009;76(Suppl113)合理的监测间期CKD3期：血清钙、磷每6—12个月，PTH则根据基线水平和CKD进展情况决定。CKD4期：血清钙、磷每3-6个月，PTH每6—12个月。CKD5期：包括CKD5d(CKD5期并在进行血液透析)，血清钙、磷每1～3个月，PTH每3—6个月。CKD4期一CKD5d期：碱性磷酸酶活性每12个月，在PTH水平升高时要增加检测频度。2．骨骨活检在临床应用很少，所以骨病的诊断具有挑战性。临床上还没发现可靠的、易于使用的诊断肾性骨病的生化指标。骨质疏松的传统诊断方法为低骨密度(BMD)，而由于病理生理机制的不同，在CKD1-3期仍可称其为传统意义上的骨质疏松在CKD晚期(3—5期)随着矿物质代谢紊乱的出现，患者出现了肾性骨病，此时BMD的降低应诊断为“CKD-MBD伴低骨密度”诊断骨密度特发性骨质疏松和肾性骨营养不良均可导致骨骼的脆性增加和骨折，但两者的病理生理机制不同。CKD-MBD可导致骨骼质量的异常，而骨密度可正常甚至升高。因此，CKD3期～CKD5期患者，指南不建议常规进行BMD测定，因为不同于普通人群，BMD不能预测骨折风险，而且BMD不能预测肾性骨营养不良的类型。CKD5期及透析的患者骨密度明显低于普通人。但此时骨密度与骨折的相关性已不像普通人那么明显PTH和碱性磷酸酶PTH是与骨组织学相关的重要因子，碱性磷酸酶能反映了成骨细胞的活性。血清PTH及碱性磷酸酶与患者的临床预后相关(包括死亡的相对危险度)，与骨组织形态测定结果也有一定的相关性。血清PTH或骨特异性碱性磷酸酶测定用于评价骨病，其水平的显著增高或降低能够预测潜在的骨转化水平骨活检KDIGO工作组建议，对于CKD3～5期、包括透析患者(5D)，进行骨活检是应该的。包括不能解释的骨折、骨痛、低磷或高钙血症、罕见的铝中毒；骨活检还被用于除外动力性骨病需要给予双磷酸盐治疗的患者。诊断

3.血管钙化心血管系统的钙化与心血管事件和死亡呈正相关。不同的成像系统检测血管钙化的敏感性和特异性有所不同。CKD患者血管钙化的诊断标准为CT下的冠状动脉钙化积分。其他一些简便的方法如腹部侧位X线片、动脉脉搏波速度及超声心动图(瓣膜钙化)也可作为参考。在普通人群中通过电子束CT及多层螺旋CT诊断出来的冠状动脉钙化，与心血管事件呈显著正相关。CKD-MBD

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治疗4CKD-MBD

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诊断3

治疗4SHPT治疗建议

中国专家共识专家共识建议的SHPT治疗原则活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识,ChinJNephrol,Nov.2005,Vol21,No.11.CKD3-5期的患者，血浆iPTH超过相应目标范围（CKD3期＞70pg/ml，CKD4期＞110pg/ml，CKD5期或透析＞300pg/ml）时，需给予活性VitD制剂；治疗前必须纠正钙、磷水平异常，使钙磷乘积小于55mg2/dl2。SHPT治疗建议

KDIGO指南重症SHPT药物治疗失败者，建议行甲状旁腺切除术CKD3-5期患者CKD5D患者KDIGO,KidneyInternational(2009)76(Suppl113):s50-s99.手术活性维生素D降磷调钙治疗手术活性维生素D降磷调钙治疗治疗-降磷调钙CKD4～5期及透析患者体内的总磷呈正平衡，治疗的策略是纠正这一平衡。具体措施：通过饮食的调整限制磷的摄入（推荐每日摄入磷限制在800～1000mg）；通过肠道磷结合剂的应用限制磷的吸收(碳酸钙、醋酸钙、碳酸镧、司维拉姆等)；透析患者还可通过改变透析的方式和时间来增强磷的清除（血液透析充分，增加透析频率也可以降低血磷）。最终目的是维持血磷在正常范围内。指南建议维持血清钙在正常范围钙剂、活性维生素D等治疗-降磷调钙CKD3期-CKD5d期伴高磷血症患者，如果存在持续、反复的高钙血症、动脉钙化、动力缺失性骨病、持续低血清PTH（<150pg/ml）应限制含钙的磷结合剂剂量和(或)骨化三醇或维生素D类似物的剂量。血磷高于7.0mg/dl，可以短期使用含铝的磷结合剂，但是不应超过4周，应避免长期使用含铝的磷结合剂。手术活性维生素D降磷调钙治疗手术活性维生素D降磷调钙治疗活性维生素DCKD-MBD的一个重要发病机制是1,25(OH)2vitD3缺乏和维生素D受体(VDR)异常补充维生素D直接上调VDR，抑制甲状旁腺增生和PTH分泌，间接作用于CasR上调钙浓度。由于维生素D增加肠道对钙磷的吸收，可有增高血钙和血磷的不良反应，过度使用时，还可引起动力缺失性骨病活性VitD制剂：骨化三醇、阿法骨化醇等。骨化三醇是治疗SHPT的重要药物

骨化三醇治疗CKD患者SHPT的作用机理骨化三醇是治疗SHPT的重要药物

KDIGO指南骨化三醇或VitD类似物对CKD3-5D期患者的作用改善体内异常的矿物质平衡减少SHPT发生和进展的风险VitD的适应证CKD3-5期：纠正了可调控因素后PTH仍进行性升高且持续维持在正常上限以上，建议使用骨化三醇或VitD类似物CKD5D期：PTH增高或正在升高，建议使用骨化三醇、或VitD类似物、钙激动剂、或钙激动剂与骨化三醇/VitD类似物联合用药。CKD5D期患者iPTH降至正常上限2倍以下时，减少或停用骨化三醇、VitD类似物和/或钙激动剂。在具有高钙、高磷血症的CKD5D期患者中，建议减少或停用骨化三醇或其他VitD制剂。KDIGO,KidneyInternational(2009)76(Suppl113):s50-s99.手术活性维生素D降磷调钙治疗手术活性维生素D降磷调钙治疗外科治疗Surgicaltreatments:当药物治疗无效时，可采用甲状旁腺切除手术治疗。甲状旁腺切除术手术指征为PTH明显增高(>800μg/L)，同时存在以下情况：(1)严重的高钙血症;(2)组织学进展性骨疾病;(3)严重瘙痒药物和透析治疗无效;(4)进展性骨外钙化或钙化防御。术后可能出现“骨饥饿综合征”，因此应密切监测血清总钙和离子钙水平。方法：1、次全切除2、全切除并把一个甲状旁腺移植到前臂3、全部切除其他药物其它骨质疏松治疗药物如二膦酸盐、生长激素等

应用二膦酸盐：建议治疗前进行骨活检钙敏感受体激动剂钙敏感受体激动剂是一种微小的有机分子物，对CaR产生变构激活作用，增进CaR对细胞外钙的敏感度，从而在较低于正常的血清钙水平时也能使受体活化，抑制PTH的分泌总结CKD-MBD与CKD患者(尤其是维持性血液透析患者)的预后密切相关对CKD-MBD的发病机制的研究，可为CKD-MBD的治疗时机和治疗方法的选择