1-药理学幻灯幻灯片

长效CCB的药理学解析主要内容长效CCB的演化L、N双通道阻滞药物相互作用光学异构体特异性分类第一代第二代第三代分子长效（天然）IIa—剂型改良（人工）IIb—新化合物二氢吡啶类硝苯地平硝苯地平缓释剂/控释剂非洛地平络活喜®非洛地平缓释剂尼莫地平拉西地平尼索地平尼群地平苯噻氮卓类地尔硫卓地尔硫卓缓释剂苯烷基胺类维拉帕米维拉帕米缓释剂参考文献：Toyo-okaT,NaylerWG,1996钙拮抗剂的演化发展络活喜的诞生本身就是一个CCB的优化过程ArrowsmithJetal,JMedChem,1985检测40种化合物络活喜胜出优化之旅

良好的亲脂、亲水性近100%的生物利用度30小时的半衰期理想的血流动力学反应：和缓、持久第17号化合物:络活喜普通片（络活喜）的崩解、溶出示意图崩解时限：≤

15分钟主要吸收部位：小肠上段

完整的药片迅速崩解分散溶出络活喜与缓释/控释片在胃肠道的转运AbrahamssonB,etal.InternationalJournalofPharmaceutics.1996;140:229-35.胃排空： 3–5小时小肠传输： 3小时结肠传输： 8-14小时总计传输： 14–22小时络活喜:小肠上段缓释/控释片：小肠下段、结肠空肠、结肠解剖结肠吸收药物的不确定性：吸收不完全受胃肠道自身影响：PH值、动力易与食物发生相互作用药代动力学特性血药浓度达峰时间(小时)血浆半衰期(小时)生物利用度(%)苯磺酸氨氯地平6-1235-5064-80硝苯地平-普通片0.5234-43-缓释片2234-43-控释片6234-43非洛地平缓释片2.5-511-1620卡托普利0.5-1.5270-75依那普利41140苯那普利1.52128-37KaiserGetal.1990,UlmEhetal,1982,SalvethA,1990络活喜控制清晨血压显著优于硝苯地平控释片FerrucciA,etal.Clin.DrugInvest.1997;13(Suppl1):67-721401301201109080706556810121416182022242血压(mmHg)一天中的时间点络活喜硝苯地平控释片络活喜：更持久降压同等条件下，络活喜T/P比值最高CanJCardiol.1998May;14(5):682-8.硝苯地平控释片60mg络活喜10mg非洛地平缓释片10mgDBPSBPDBPSBPDBPSBPT/P比值68%88%50%53%82%34%0%20%40%60%80%100%120%美国FDAT/P下限络活喜：更平稳降压主要内容长效CCB的演化L、N双通道阻滞药物相互作用光学异构体

关于二氢吡啶类CCB作用的Ca2+通道亚型既往研究成果L-型Ca2+通道是二氢吡啶类CCB的主要作用位点二氢吡啶类CCB的降压疗效源自抑制L-型Ca2+通道最新进展多种二氢吡啶类CCB还可抑制其他Ca2+通道亚型：N、T、P/Q-型Ca2+通道抑制非L-型Ca2+通道带来更多收益抑制非L-型Ca2+通道完善了单纯L-型CCB的缺陷络活喜同时作用于L、N、P/Q-型Ca2+通道络活喜同时阻断L、N、P/Q-型Ca2+通道硝苯地平、非洛地平仅阻断L型Ca2+通道JPET1999;291:464–473硝苯地平络活喜非洛地平N-型Ca2+通道的分布Bioorg.Med.Chem.Lett.16(2006)798–802大量分布于交感神经末梢在调控交感神经活性中发挥重要作用N-型Ca2+通道选择性抑制剂可以阻断去甲肾上腺素释放抑制N-型Ca2+通道的临床收益①：心血管收益比较CCB对心率、左室肥厚和左室舒张功能的影响同时抑制L/N-型Ca2+通道的CCB络活喜西尼地平单纯抑制L-型Ca2+通道的CCB硝苯地平Vs.ClinicalandExperimentalHypertension2003;25:525-535升高1.6次/分P<0.05络活喜同时作用于N-型Ca2+通道，未增加心率络活喜和硝苯地平控释片治疗6个月心率的变化-2.5-2-1.5-1-0.500.511.52硝苯地平控释片(n=15)络活喜(n=15)降低2次/分P<0.05治疗后心率较基线的改变(次/分)ClinicalandExperimentalHypertension2003;25:525-535抑制N-型Ca2+通道的临床收益②：肾脏收益KoichiHayashi,etal.CirculationResearch.2007;100:342-353.通常的观点CCB主要扩张入球小动脉→肾小球压力↑

→对肾小球产生不利影响新证据(2007年发表)不同CCB对出、入球小动脉的作用不同，取决于CCB作用的Ca2+通道亚型N-型Ca2+通道：

同时分布于出/入球小动脉阻断N-型Ca2+通道同时扩张出/入球小动脉，降低肾小球压L-型Ca2+通道：

仅分布于入球小动脉阻断L-型Ca2+通道主要扩张入球小动脉，升高肾小球压KoichiHayashi,etal.CirculationResearch.2007;100:342-353.氨氯地平同时作用于

L,N,-型通道硝苯地平仅作用于

L-型通道出入球小动脉Ca2+通道亚型的分布&CCB作用的通道亚型络活喜扩张入球和出球小动脉作用相似硝苯地平主要扩张入球小动脉，增加肾小球压力体内研究证实:络活喜扩张入球和出球小动脉作用相似00.51氨氯地平硝苯地平出球/入球小动脉扩张比率KoichiHayashi,etal.CirculationResearch.2007;100:342-353.抑制N-型Ca2+通道的临床收益小结心血管收益:预防二轻吡啶类CCB引起的压力感受性反射--无反射性增加心率有助于改善左室肥厚、改善左室舒张功能肾脏收益:同时扩张入球/出球小动脉，不增加肾小球内压Bioorg.Med.Chem.Lett.16(2006)798–802药物相互作用从1例特殊病例看药物相互作用对降压疗效的影响患者男性,68岁。2006年3月27日因“咳嗽、咳痰、发热1周”入院。诊断:高血压,高血压肾病,慢性肾功能不全,肺部感染,肝硬化,脾切除术后。治疗:硝苯地平控释片30mg每日晨服(qm),卡托普利25mgtid,特拉唑嗪2mg每晚服(qn),复方可乐定150μgq8h。血压控制在150~160/70~90mmHg时.2006年4月11日患者转入呼吸科,加用三联抗结核药物:利福平0.45gqm,异烟肼0.3gqm,乙胺丁醇0.75gqm;4月14日血压控制不理想,调整药物剂量为:硝苯地平控释片30mg

q12h,复方可乐定150μgq6h,卡托普利25mgqid,特拉唑嗪2mgqn。调整药物使用剂量后血压波动在140~160/60~75mmHg之间,并于5月6日出院。该患者因血压控制不佳(220~230/70~90mmHg)于5月下旬再次入院。改用硝普钠针剂30μg/min,硝普钠减量后,患者血压再次快速升至200mmHg以上。抗结核药物似乎对部分降压药物的效果有影响,但呼吸科会诊认为暂不停用利福平,故停用硝苯地平控释片而改用氨氯地平10mg。改药后10天左右血压呈下降趋势,并逐步降至150~155/60~70mmHg,随后出院。2007-01-25

络活喜硝苯地平控释片非洛地平缓释片有相互作用的药物未发现β受体阻滞剂地高辛西咪替丁西沙必利利福平酮康唑伊曲康唑氟康唑奎尼丁苯妥英苯巴比妥卡马西平西咪替丁酮康唑伊曲康唑红霉素利福平苯妥英卡马西平国内说明书相关数据络活喜迄今未见药物相互作用报道药物的相互作用

络活喜拜新同β受体阻滞剂合用安全一过性低血压;心衰苯妥英钠无疗效下降地高辛无导致地高辛清除率下降奎尼丁无奎尼丁浓度下降;硝苯地平浓度增加

西咪替丁无硝苯地平血药浓度增加利福平无影响利疗效,禁合用

地尔硫卓无减少硝苯地平的清除葡萄柚汁无升高硝苯地平血药浓度香豆素类抗凝药不改变其凝血时间有凝血时间增加的报道

(华法林)BallantyneCetal.ArchInternMed2003;163:553–564CorsiniA.CardiovascDrugsTher2003;17:257–277与CYP4503A4相互作用的常用药物心血管药物(华法令，他汀，氯吡格雷，贝特类，地高辛，烟酸)抗菌药(克拉霉素、红霉素)抗哮喘药物(茶碱)免疫抑制剂(环孢素)胃肠道药物(奥美拉唑)CYP4503A4药物间相互作用90%发生在代谢环节CYP450本身的活性可以被诱导或抑制药物之间在同一代谢酶水平的竞争，拮抗或协同血浆药物浓度升高或降低，产生药物间相互作用，影响药物疗效，不良反应增加络活喜不经过肝脏P4503A4酶代谢？表观分布容积

(Vd)是体内药量与血药浓度的比值(Vd=D/C)，是指体内药物总量平衡后，按测得的血浆药物浓度计算时所需的体液总容积，可反映药物的分布特征。

Vd是假想的容积，它不代表体内具体的生理性容积。但从Vd可以反映出药物分布的广泛程度或与组织中大分子的结合程度。ScholzH,etal.CardiovascDrugsTher.1997;10:869-72硝苯地平Vd(L/Kg)氨氯地平非洛地平氨氯地平:组织分布容积最高的CCB尼群地平地尔硫卓vd≈5L表示药物大部分分布于血浆vd≈10~20L表示药物分布于全身体液vd>40L表示药物分布于组织器官vd>100L表示药物集中分布至某个组织器官或大范围组织内两类CCB的体内分布特征血液血液全身组织络活喜硝苯地平非洛地平主要内容长效CCB的演化L、N双通道阻滞药物相互作用光学异构体Chirality手性在自然界中广泛存在氨基酸自然界中为L型核苷酸中的糖自然界中为D型手性药物不同对映体的生物活性NNHOOOONHNOOOONHHNClClOOHSCO2HHO2CSHNH2NH2HNNHNHHNOHOHHOHO(S)反应停

(R)致畸镇静(S)氯胺酮(R)麻醉致幻(S)青霉胺(R)抗关节炎诱突变(S,S)乙胺丁醇

(R,R)抗结核致盲开发单一异构体药物的5种经典模式其中一个异构体活性更强，另一个异构体可能是：

-无活性

-活性较弱-对活性的异构体有拮抗作用

-有另一种不同的适应证治疗作用-导致不良反应氨氯地平属于哪一模式？R-氨氯地平使犬冠脉微血管释放NO结论: