GMP检查认证指南分析

GM认证指南（建议收藏最全固体车蒲公英2015-06-06 蒲公英 验证文件类1.1.1.质量风险管理文件工艺验证前的风险管理、工艺验证后的风险回顾。验证的参数是否基于风险项目点。物料存放、运转是否具有防混淆措施。固体制剂应对物料粒度、制粒参数、终混参数、压片压力速度、内包热合温度等进行风评。相关测量仪器仪表的准确度确认，应在风评文件中体现。如温度显示或记录的数值可信程度，检查中可追踪仪器仪表的计量确认文件。中间产品分析方法是否经过确认，特别是验证中新增加的检验项目，其检验方法应经过验证。产品批量与设备的适应性评估。风险评估中应包括以前的偏差。设备验证的风险管理。设备验证应按URS、DQ、IQ、OQ、PQ进行。设备的权限管理，保证控制人员级别不同权限不同。设备四Q确认中应能与工艺过程参数相适应，对工艺参数中需要设备控制的项目均应确认。清洁验证的共线生产风险评估。明确共线生产品种。共线风险采取的措施。除共线设备，还特别注意共用容器、工具的区别使用。相应的验证方案。1.2.工艺验证文件工艺验证的目的应明确。工艺验证中应确认关联的前期确认完成情况，如设备应完成 OQ，公用系统（水、气、空调）应完成验证，洁净区环境应定级完成。仪表的确认应首先完成，计量器具台帐、计量追踪。检查上述文件之间的时间逻辑顺序，不得出现时间冲突现象。均应修订完成。SOP、BPR相应的工艺规程、对比工艺处方、工艺过程与注册处方工艺过程的一致性。相应的标准应完善，如成品标准、中间产品标准、原辅料标准。相应的检验操作规程应均制定完毕。工艺验证中取样计划应明确，取样量、取样点应明确。特别是终混取样过程应具有可操作性。取样工具应具备。取样后样品的存放方式、存放地点、存放记录均应明确。验证方案与验证报告的一致性。验证报告中原始数据收集情况检查。验证数据与方案中设定参数对比检查，同时对比工艺规程、 BPR、SOP三者一致性。验证过程中是否存在与方案有偏离的过程， 未达到验证要求的数据是如何处理的。对验证方案的培训是如何进行的，检查培训记录或提问验证过程一些细节问题。工艺验证过程中应注意以下方面：处方的一致性，法规符合性。外加辅料是如何计算的。 包衣材料是如何计算的。粘合剂的计算方式，特别是乙醇浓度计算。有没有单件鉴别取样、检测。粉碎目数的控制、检测方式。称量过程的复核手段，不应存在差错风险。称量数据的记录，最好有即时打印功能。称量前后物料的存放、保管如何控制。湿法制粒过程中一次制粒量与生产设备的容量的确认。湿法制粒粘合剂的温度，是常温还是固定温度。烘房干燥厚度控制，时间控制，温度控制。流化床干燥过程的进风量、进风温度、物料温度、干燥时间，终点水分控制。全部干燥过程的水分应跟踪记录，最后一次水分应多点取样，证明一致性。湿整粒与干整粒过程孔径与速度的控制。终混时间与转速应明确规定。 终混过程的梯度取样，取样点应多点分布，最不易混合点应明确，并作为取样点。考察终混均匀性（含量、水分、性状），其中颗粒特性的检测，如：粒度分布、松密度、紧密度、休止角 。根据松密度确认批量与设备的相适应性。含量均匀度的标准设定，应适当不能过松。压片机、充填机的模具与在工艺规程中明确规定，如压片用多少毫米冲头，胶囊充填用几号模具。压片过程中应有检测金属粒子的能力， 金检机检测能力应每班确认 。压片与充填的速度应明确规定，同时应验证压片压力与速度范围和两者之间的交叉关系，验证范围的合理性 。每个阶段所压出的产品应检测溶出度、硬度或脆碎度等项目。压片、充填过程对每个冲头稳定性验证的取样应有方法，应连续至少取一个压片周期的素片检测重量差异。包衣过程包衣液的配制后应有存放时间规定 。包衣过程包衣锅转速、片床温度、进风温度、进风量、出风量、蠕动均应有明确的规定。泵转速、筒内压力、包衣时间．内包装过程中应验证热合温度、上加热板温度、下加热板温度、压缩空气压力、冲裁速度。内包必须要确认密封性，通过密封性检测仪确认。首件复核过程的控制。验证应经过培训。1.3.设备验证文件设备验证应按四个阶段开展。设备资料应齐全，其中包括设备合格证、说明书、 URS、验收记录、操作规程、维护规程等。设备验证应基于风险评估的基础之上， 设备验证的项目与风险评估相一致。粉碎设备的粉碎方式与产品能否相适应，如热敏物质应用气流粉碎方式；粉碎设备的除尘方式应能保证粉尘尽可能受到控制。粉碎的加料方式与除尘罩应相适应。粉碎机应注意排风、除尘相关的评估，是否存在倒灌风险。建议厂房最低压差点监测与外界压差，以防厂房相对大气压负压。称量设备（称量棚）的自净能力应在验证文件中体现。（同时注意同一时 间段内称量区里只能有一种物料）．称量设备的流向测试应符合要求。称量设备的过滤单元的管理，初始压差的情况，应根据压差定期更换或使用时间定期更换，应注意初始风速与压差的关系， 设定初始压差时应最好明确风速。湿法制粒中，主药与辅药加入方式或顺序应有明确规定 ，特别是主药含量小的产品。湿法制粒应验证制粒终点的判断方式。湿法机的保护气、冷却水可能与药品接触，是否存在风险。整粒机可能产生的金属粒子风险评估确认。烘房干燥的均匀性验证必须要确认，水分均匀性确认。烘房温度分布应进行确认，温度显示与实际应一致，温度控制方式。流化床的水分均匀确认、抖袋材质的确认。流化床温度控制、进风量控制、空气过滤器管理（过滤器型号、压差、更换记录、现场标识）。终混机转速的确认（显示转速与实际转速应一致），设备计时确认。终混机安全保护措施。终混产量与设备相适应性。 终混机转速与实际转速一致性确认。压片、充填机速度确认、装量差异的控制手段。应对压片或颗粒灌装前进行 金属粒子检测机检测能力的确认 。包衣机的锅内负压、转速、进风温度、片床温度、进风量控制及空气过滤器管理。内包装的密封性检测手段。验证应经过培训。1.4.清洁验证文件清洁验证文件，应基于清洁验证评价及设备共线风险评估的基础之上。验证文件中应明确验证原因，验证目的。验证前应明确大清场与小清场关系。清洁规程中应明确清洁方式，清洁溶剂，清洁评价方法。清洁验证取样点应为最难清洁部位。清洁验证中应对不同材质的产品的取样回收率进行确认，应请化验室协助验证。取样点的编号应具有唯一性。 残留限度检测方法应经过确认。（分析方法与取样方法均应需要确认。）清洁验证需要做待清场周期验证，设备清洁存放周期验证。验证应经过培训。1.5.中间产品贮存期验证主要验证目的是确认中间产品储存时间。取样的中间产品存放方式应与大生产存放方式一样。主要考察微生物、中间产品水分及正常检查指标 。1.6.工作服清洁验证验证工作服清洁后存放时间、存放方式、运转方式、清洗周期。1.7.传递窗自净效果验证验证传递窗自净效果，确认风淋时间。操作规程类2.1.岗位类操作规程分为设备操作规程、设备维护规程、岗位操作规程 （设备清洁规程可包含在岗位操作规程中）2.2.车间内部应有公用操作规程，确保公司未详细规定的操作在车间内部有明确规定，如车间物品的编号，公司未有明确规定，但是车间应有规程规定。 ．2.3.对于每个岗位的多个操作规程之间的参数统一应作为一项检查重点。如设备操作规程中规定温度范围，岗位操作规程中应为同样的范围。2.4.规程规定的操作要求，应有记录，记录应与规程规定的频次一致。2.5.清洁规程中应明确规定清洁后的 物品应干燥存放。2.6.清洁后的管道两端应用洁净塑料袋扎口存放。2.7.操作人员或管理人员对规程规定内容应熟悉，能明确表达出来。2.8.最全面的应将所有物品制定管理规程。2.9.规程、记录、现场、人员回答应一致，四位一体的概念。2.10.规程的制定应能符合实际情况，应能实施。不能出现逻辑错误。2.11.规程制定后或变更后应得到培训，有相应培训记录。2.12.现场规程及记录应是最新版本。批生产记录3.1.批记录的制定应参照制定好的工艺规程，要保证相关参数与工艺规程一致与岗位操作SOP一致。3.2.产品生产操作的全过程均应在批记录中体现。所有生产过程中收集的数据均应记录在批生产记录 （包括批包装记录）中。3.3.3.4.所有的检测数据，以设备自动打印为优先。并应将打印记录附在批记录中。3.5.对于热敏打印的凭条应减少使用，如附记录应复印后，原件、复印件一并附入。3.6.批记录印刷、保管、领用、发放均应受控。现场4.1.原辅料暂存间原辅料应上锁管理原辅料存放间温度应受控，最好湿度也受控。原辅料帐物卡要一致。原辅料的包装应为原包装，如没有原包装，应确保有相应标签及相关要求的内容如批号、名称等。原辅料物料不能直接放在地方。物料要分类存放，液体原辅料与固体原辅料最好分开存放。存放间的卫生要符合要求。4.2.一般区洁具间洁具应标识存放。洁具与现场用途应相适应。洁具间上水、下水应有标识。4.3.物流通道一般区物流道与人流道应分开。原辅包材进入最好与成品出分开。一般区物流道进出处应有 防虫、防老鼠措施。一般区物流道最少应有两道门，能 互锁。一般区物流道如有可能应安装 摄像头。一般区物流道应上锁或从外面不能打开。进入洁净区的物流道应能互锁。物料进入洁净区应受控，有净化措施。进入洁净区的物流应有明确指示或物理间隔，保证人员不能从外界进入。洁净区缓冲间应有互锁装置。4.4.人流应有外来人员指导。应有消防逃生图。应有外来人员物品存放柜。人员净化设施如洗手池、水龙头数量应足够。人员进入洁净区应受控，有明确的规程规定人员净化程序。人流通道应有人员净化更衣指导图。更鞋处应有明确的物理隔离措施。洁净区更衣室应有明确的使用前与使用后工作服的存放区。手消毒时间应明确可行。人员应能清楚洗手步骤。4.5.粉碎粉碎现场应有防止噪声的防护用品。除尘装置应有效，布局合理。粉碎上料最好用真空上料。4.6.称量称量现场应只存在一种物料。 台称有校验合格证书，日常有监测程序，砝码对应该台称的原始值应明确，台称应水平。物料标签应牢靠，不应有脱落的风险，否则会造成物料混淆，最好用全贴式标签。称量时应区分工器具，API物料应单独使用称量器具。称量最好在称量棚中进行，如果没有应有相应的捕尘措施。称量棚应有过滤器更换标识，初始压差。如果能标明初始压差时的风速最佳。称量过程应有摄像监控。称量棚应有明确的风速规定。称量棚应有流形测试标明安全区与非安全区。称量好的物料，同一批应存放在同一区域，并有标识。4.7.制粒制粒现场所用到的压缩空气应经过过滤，有过滤器更换卡。制粒现场应有捕尘措施。制粒投料前应有复核过程。 涉及有机溶剂作为粘合剂的制粒应在防爆区进行。制粒终点控制方式应明确，是凭经验、固定时间、还是按扭矩电流作为终点。制粒设备内部、底部的卫生应作为重点检查。制粒间与外界相连的线管、水管、气管的密封好，不泄漏点。粘合剂的温度应有明确规定 ，是常温还是在某一温度范围内，现场操作人员应明确。现场操作人员应知道主药与辅药加入顺序。制粒相应的其它参数，是干混合时间、制粒搅拌时间、切碎时间是人为控制还是程序控制，应有明确，应记载。湿整粒所用的筛网的管理，筛网目数，筛网断裂检查应有措施。4.8.干燥烘房干燥与流化床干燥均应保证与物料接触的空气是洁净的，从外界进风的应保证三级过滤分别为 G4、F9、H13级别。从洁净区进风的应有高效过滤器H13。现场应有过滤器更换卡，应标明初始值与风速关系。换热器、烘房顶部的清洁方法。特别是布风板、烘房应有明确的清洁方式，烘房与流化床的温度探头应经过校验，烘房应做过温度分布验证。烘盘应无卷边，无卫生死角。流化床干燥所用的过滤袋应单品种专用。流化床的排风应有止回装置或有中效过滤袋并有管理规程。应检查流化床进风口的卫生状况、清洁方法，此处为难清洁部位。产品水分的检测方法，水分仪的检测方式应一致。烘房与流化床的防爆要求与产品要求相适应。流化床的在线清洗，操作人员能熟练掌握。现场应有相关的流程图指导操作人员进行在线清洗操作。4.9.终混混合的物料体积应为混合容积的 1/3-2/3 。混合时间应明确，混合转速应明确。混合时桶的密封性应良好，不应出现物料泄漏现场。现场应有安全控制措施。防止混合桶在旋转时人到现场受到伤害。现场的管线应与外界密封，压差应合格，如有可能应有与外界有压差表。如果现场下料的方式应有防止粉尘扩散的措施。 终混桶的清洁方法，现场操作人员应明确。外加辅料的加入方式，加入控制应明确。4.10.压片操作人员应明确了解片重范围与计算方式，片重调节方法。压片现场应有金属检测装置，金检机应有挑战性检测手段。压片所用的压缩空气应过滤。压片间与外界的管线应密封良好。压片过程的上料建议用真空上料，可解决粉尘扩散。压片过程的不合格应有明确存放地点。压片过程中检测的产品不应回收。压片过程使用的检测仪器应经过校验，天平应放置在天平台上，应水平，天平应日常监测。压片间的压差应与洁净走廊呈负压 。压片机所用的模具应有管理规程，模具应放置在食用级别的油中保存，应有台账和进出库使用记录。模具应上锁管理。4.11.包衣包衣间应设计为防爆型，所有的电器应防爆。包衣间进风系统应有三级过滤， 不应从洁净区取风，初效不应在洁净区更换。包衣所用的压缩空气应过滤。包衣机顶部的卫生与包衣锅轮毂外的卫生应作为检查重点。包衣机排风除尘应进行确认，确保粉尘后到控制。排风系统应有防止倒灌的措施。包衣液的配制应有专门场所，包衣液配制后存放时间应控制。4.12.胶囊充填胶囊充填间应与洁净走廊呈负压。胶囊充填所用的压缩空气应经过过滤。胶囊充填间的除尘系统应与操作间分开， 除尘管道不应对操作间的环境形成干扰。胶囊壳存放间应有温湿度控制，胶囊充填最好有单独的湿度控制措施。胶囊充填过程颗粒加料方式最好用真空上料，可避免粉尘扩散。 胶囊充填过程应有吹空套装置，生产过程液体石蜡应在控制规程中明确规定，并与申报处方一致。胶囊充填过程装量控制方式是手工还是自动。 从生产线上取出的胶囊不应回收。作为不合格品管