药物的变质反应之水解

第二章

药物的变质反应和代谢反应第一节药物的变质反应药物由于化学结构的不同，其变质反应也不一样，水解和氧化是药物降解的二个主要途径。其他如异构化、聚合、脱羧等反应，在某些药物中也有发生。有时一种药物还可能同时产生两种或两种以上的反应。一、水解水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酰胺）等。（一）水解反应的类型1、酯类药物的水解含有酯键药物的水溶液，在H+或OH-或广义酸碱的催化下，水解反应加速。特别在碱性溶液中，由于酯分子中氧的负电性比碳大，故酰基被极化，亲核性试剂OH-易于进攻酰基上的碳原子，而使酰-氧键断裂，生成醇和酸，酸与OH-反应，使反应进行完全。酸催化水解是可逆的，碱催化水解是不可逆的。R1COOR2+H2O R1COOH+R2OH盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇，此分解产物无明显的麻醉作用。水解后的对氨基苯甲酸还可继续氧化，生成有色物质，同时在一定条件下又能脱羧，生成有毒的苯胺。对阿司匹林的水解过程曾作过详细的研究，在所研究的范围，有六个不同的降解途径。酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物灭菌后pH下降，即提示有水解可能。内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。2、酰胺类药物的水解酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物。氯霉素是常用抗生素中化学稳定性较好的一种，但其水溶液仍易水解。在水中的分解主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。R1CONHR2+H2O R1COOH+R2NH2

在pH2~7范围内，pH对水解速度影响不大。在pH6最稳定。在pH2以下或8以上水解作用加速。而且在pH>8时还有脱氯的水解作用。氯霉素水溶液120C加热，氨基物可能进一步发生分解生成对硝基苯甲醇。水溶液对光敏感，在pH5.4暴露于日光下，变成黄色沉淀。对光解产物进行分析，结果表明可能是由于进一步发生氧化、还原和缩合反应所致。青霉素类药物的分子中存在着不稳定的-内酰胺环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效。如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为氨苄青霉酰胺酸。氨苄青霉素水溶液最稳定的pH为5.8。pH6.6时，t1/2为39天。本品只宜制成固体剂型（注射用无菌粉末）。注射用氨苄青霉素钠在临用前可用0.9%氯化钠注射液溶解后输液，但10%葡萄糖注射液对本品有一定的影响，最好不要配合使用，若两者配合使用，也不宜超过1h。乳酸钠注射液对本品水解有显着的催化作用，二者不能配合。3、其它药物的水解阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。本品在pH6.9时最稳定，水溶液经稳定性预测t0.9约为11个月左右，常制成注射粉针剂使用。另外，如维生素B、地西泮、碘苷等药物的降解，主要也是水解作用。（二）药物的化学结构对水解的影响在羧酸衍生物中，离去酸的酸性越强的药物越易水解。RCOX中的X-为离去基团，与H+形成H+X，称为离去酸。常见离去酸的酸性强弱：HX＞RCOOH＞ArOH＞H2NCONH2

＞H2NNH2

＞NH3常见羧酸衍生物的水解速度为：酰卤＞酸酐＞酚酯＞醇酯＞酰脲＞酰肼＞酰胺（三）影响药物水解的外界因素1、水分的影响对于易水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定。含有非水溶剂的注射液如苯巴比妥注射液、安定注射液等。或将其制成固体药剂（片剂、胶囊剂、颗粒剂等）来使用贮存时避免与潮湿空气接触2、pH的影响许多酯类、酰胺类药物常受H+或OH-催化水解，一般来说溶液的pH增大，越易水解。如盐酸普鲁卡因最稳定的pH为3.5左右，据研究本品水溶液t0.9与pH的关系如下表。由此可见，pH对本品稳定性影响极大。盐酸普鲁卡因注射液《中国药典》（2005年版）规定pH为3.5~5.0，实际生产一般控制在4.0~4.5。若pH=8，则37C时的t1/2仅为66.5小时。盐酸普鲁卡因pH与t0.9的关系（20C）pH值5.05.56.06.57.0t0.9/d28009002809028表：一些药物的最稳定pH药物最稳定pH药物最稳定pH盐酸丁卡因盐酸可卡因溴本辛溴化内胺太林三磷酸腺苷对羟基苯甲酸甲酯对羟基苯甲酸乙酯对羟基苯甲酸丙酯乙酰水杨酸头孢噻吩钠甲氧苯青霉素3.83.5~4.03.383.39.04.04.0~5.04.0~5.02.53.0~8.06.5~7.0苯氧乙基青霉素毛果芸香碱氯氮氯洁霉素地西泮氢氯噻嗪维生素B1吗啡维生素C对乙酰氨基酚（扑热息痛）65.122.0~3.54.05.02.52.04.06.0~6.55.0~7.03、温度的影响一般来说，温度升高，反应速