吴传斌仿制药高端制剂国际化的研发策略课件

药物制剂的创新(chuàngxīn)与国际化吴传斌教授(jiàoshòu)中山大学药学院

仿制(fǎngzhì)药高端制剂国际化的研发策略吴传斌教授中山大学药学院，成都仿制药研发策略与申报要求及质量控制研讨会第一页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略非专利药物国际(guójì)市场非专利药物在美国药物市场也占据很大的比例。仿制药制剂占所有处方药的69％。美国目前非专利药物的市场价值是330亿美元，占全球(quánqiú)非专利药物市场的42%。直到2011年，非专利药物在美国均将以两位数增长。由于非专利药物与专利药物有着巨大的价格差异,各国政府均大力提倡和鼓励生产非专利药物。对首家生产和仿制非专利药物（简称首仿药），从政策上给与优惠。比如，在美国，首仿药将享有六个月的独家销售权。第二页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略

药物制剂国际化现状(xiànzhuàng)目前出口的化药制剂以仿制药为主，创新制剂所占比重非常低国内研发的创新制剂未获得国际(guójì)认可国内高端的药物制剂产品难以进入国际市场竞争

国际化创新制剂的研究和开发的意义第三页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略新药(xīnyào)开发的代价平均每5,000种药物中有5种药可以申报进行人体临床试验，而仅有一种可以被批准开发(kāifā)化合物新药平均花费八亿美元发现和开发一种新药耗时

12-15年第四页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略制剂(zhìjì)的创新由于新药投入风险愈来愈大，技术要求显著(xiǎnzhù) 提高，化合物新药开发相对放缓药物研发已进入制剂创新时代新型高端制剂的研究已成为药物创新的前沿第五页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略创新制剂(zhìjì)新药和化合物新药分类CRS(创新制剂新药)NCE(化合物新药)过程生物等效/临床临床时间(年)2–810–12花费(百万美元)2–30350成功率中/高低(万分之一)第六页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略欧美创新(chuàngxīn)制剂分类NDA(创新制剂)ANDA(仿创制剂)试验临床生物等效性花费(百万美元)20-302–5时间(年)*5–82–3*不包括申请批准所用的时间第七页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略成功国际(guójì)药业公司公司创办人首期投资(万美元）上市时间超亿美元资产时间Andrx(ADRX)Dr.Chih-MingChen200-3004年(92-96)8年50亿IVAX(IVX)Dr.CharlesHsiao

300-4004年(87-91)6年40亿IMPAX(IPXL)Dr.CharlesHsiao100-2004年(95-99)8年15亿Watson(WPI)Dr.AllenChao300-5007年(84-91)9年30亿第八页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略制剂市场(shìchǎng)分析国际高端制剂国际主流市场的低端制剂国际非主流市场制剂国内高端制剂国内普通制剂国际(guójì)市场竞争力第九页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略失去专利保护药物的创新(chuàngxīn)制剂近70种超过10亿美元销售额的原料药失去专利保护，为仿创制剂新药开发带来巨大市场占现有市场上药物的40%左右(zuǒyòu)对失去专利保护的化学原料药,利用新制剂技术开发仿创制剂新药过去(guòqù)五年内：第十页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略全球的仿制药市场快速增长国内新药研发政策环境日趋良好企业自身(zìshēn)国际化条件逐渐成熟高端药物制剂国际化机遇(jīyù)第十一页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略政策(zhèngcè)环境机遇1新药创制重大专项推动药物研发国际化2国际合作机制的建立，为制剂产品走向世界创造良好环境3政府在保护知识产权上的积极措施4中小制药企业开拓国际市场的支持第十二页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略药企自身(zìshēn)国际化条件成本(chéngběn)优势跨国药企转移(zhuǎnyí)生产中国药企成熟条件研发投入自身优势跨国制药公司来华设立研发中心或扩大研发投资,培养了大批优秀人才政府与企业对药业的投资加大企业获取欧美医药企业OEM定单及CRO机会越来越多研发创新和cGMP质量规范的推行,缩小与世界制药先进水平的差距 第十三页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略制剂(zhìjì)国际化外部优势中国(zhōnɡɡuó)药企的国际竞争力国际(guójì)资源优化整合国际化分工协作CRO市场形成未来几年内欧美市场将有所增长重磅专利药的过期国际资本青睐中国药业第十四页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略资金短缺，制剂研发需要强大资金做后盾关键的国际制剂人才团队缺乏国际化的挑战(tiǎozhàn)制剂(zhìjì)产品国际化的挑战国外制药企业(qǐyè)的涉足管理软件不足，不能达到国际注册要求的数据和cGMP条件第十五页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略制剂(zhìjì)产品国际化的策略开发以特异化为核心(héxīn)竞争力的仿创制剂兼顾国际和国内两个高端市场制剂产品的研发立足国内市场，加强国际合作,参与国际竞争建立良好的机制以培养和使用具有跨国管理经验的高素质综合性人才第十六页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略高端制剂(zhìjì)产品研发的八大策略第十七页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略(一)开发高端制剂产品替代普通(pǔtōng)制剂产品，延长产品的生命周期，增强国际市场竞争力高端制剂产品(chǎnpǐn)研发第十八页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略在专利期满前2-4年进行开发使用释药技术，提高疗效，减少不良反应，增加新适应症延长产品的生命周期选择理想(lǐxiǎng)的开发合作伙伴，以维持专利到期后的市场份额开发高端制剂(zhìjì)产品第十九页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略普通制剂和高端制剂

销售(xiāoshòu)比例的转换产品6个月1年2年Effexor68%43%23%EffexorXR32%57%77%Lodine59%42%17%LodineXL41%58%83%Tegretol86%76%63%TegretolXR14%24%37%Voltaren45%34%20%VoltarenXR55%66%80%平均一天两次65%49%31%平均一天一次35%51%69%第二十页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略研究(yánjiū)周期较短，成功率较高经济风险(fēngxiǎn)小，投资回报率高技术含量高，便于(biànyú)市场宣传缓控释制剂缓控释制剂的研发开发缓控释制剂是药物高端制剂国际化的最重要途径之一第二十一页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略(二)掌握创新制剂技术平台(píngtái)，实现产品升级换代，将高端制剂产品打入国际主流市场高端制剂产品(chǎnpǐn)研发第二十二页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略IDPCT微丸压片新技术(jìshù)平台IDPCT:InstantDisintegratedPellets-ContainingTablets第二十三页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略微丸片特点：兼具微丸和片剂的优点遇水迅速崩解成一粒一粒的小丸，具有多单元制剂的特点:①避免局部药物浓度过高，减少刺激

②胃肠道转运更加恒定，提高生物利用度

③个别单元的制备缺陷不会导致整体释药 行为的改变(gǎibiàn)剂量上可以像片剂一样进行精确分割第二十四页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略第二十五页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略IDPCT技术平台(píngtái)的应用咀嚼不便，长期用药(yònɡyào)的病人儿童每日一次的缓释片剂老年痴呆患者的用药替代缓控释型混悬剂开发具有知识产权的新制剂第二十六页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略盐酸(yánsuān)多西环素调释微丸制剂1988年澳大利亚Flauding药厂开发了盐酸多西环素迟释胶囊（Doryx)，该制剂不同于肠溶制剂，其特点在于药物到达(dàodá)胃之前不释放，在胃酸环境中才溶解，因此无上消化道刺激症状．由于工艺处方较难，至今其他研究者鲜有研制该产品年销售总额高达１亿美元第二十七页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略盐酸(yánsuān)调释微丸片研究第二十八页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略

AUC0-t

AUC0-infCmax

Ratio94.56%94.76%92.17%90%GeometricC.Ｉ86.47%to103.41%86.16%to104.22%87.76%to97.93%Intra-SubjectCV9.22%9.82%5.63%微丸片制剂生物(shēngwù)等效性试验第二十九页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略高端制剂产品(chǎnpǐn)研发（三）研发(yánfā)有一定技术壁垒和专利保护的制剂，拥有自主知识产权，实现高端制剂产品国际化第三十页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略专利信息在新药(xīnyào)研发中的作用世界上每年发明成果的90%到95%都可以在专利文献中找到专利文献检索是新药研发(yánfā)过程中不可或缺的重要内容专利信息在新药研发过程中的作用，主要体现在新药研发的选题立项方面第三十一页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略ImportantPoints国际制剂专利的相关知识实验记录--重要的原创依据欧美制剂的知识产权法规绕开专利保护的策略(cèlüè)专利的检索工具知识产权保护的基本策略第三十二页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略专利保护的主要(zhǔyào)条件新颖性：国内外未发表，国内未使用，无他人在先申请创造性：比已有技术有突出的实质性特点和显著的进步实用性：能够制造或使用，有积极效果充分公开：使本领域技术人员能够实施修改限制：先申请制，不许增加(zēngjiā)新内容第三十三页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略PartsofaPatent(1)FirstPagePatentNumberDateofPatentIssuanceNameofinventorsTitleofinventionFilingdatesofpreviouspatentapplicationsPriorartthatwasconsideredAbstractoftheInvention第三十四页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略PartsofaPatent(2)SpecificationandClaimsFiguresBackgroundoftheInventionSummaryoftheInventionDescriptionoftheDrawingsDetailedDescriptionoftheInventionExamplesClaims第三十五页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略PatentTermsTheRule:TermofaUSpatentis20year formtheearliestUSfilingdateHowever,ifpatentapplicationwasfiled beforeJune8,1995,thepatenttermis17yearsformissuanceofthepatentor20yearsformstheearliestUSfiling, whichevertermislonger第三十六页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略第三十七页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略PatentExtensionsCanextendpatentfordelaysintheUSPatentandTrademarkOfficeduringprosecutionofthepatentUpto5yearsextensionLengthofextensionisstatedonfirstpageofpatentCanextendpatentfordelaysintheFoodandDrugAdministrationduringreviewofanewdrugapplication(DNA)Upto5yearsextension,subjecttocaponeffectivepatentlifeof14yearsNotstatedonfirstpageofpatentNeedtolookatOrangeBook第三十八页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略第三十九页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略药品(yàopǐn)专利的“有效生命期”药品专利从注册到商品化上市要经过多年(duōnián)药品制剂的研究，包括如动物毒理试验，一、二、三期的临床试验等，到整理资料申报，最终被批准上市，平均花费约8年的时间。所以到药品上市时专利的实际有效生命也-般只剩下12年左右。为鼓励新药的研发，补偿专利持有者在药品研发和等候审批过程所失去的时间，美国国会在1984年通过的《药品价格竞争和专利期恢复法》允许药品专利获得长达5年的专利期延长。但药品批准后的附有延长的总专利期不得超过14年。第四十页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略FDA授予(shòuyǔ)的市场专营保护期实体(NCE)——5年保护期外加的临床研究——3年保护期罕见病药品——7年保护期儿科实验(shíyàn)——6个月保护期首次仿制药(专利第四段声明)——180天保护期第四十一页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略质子泵抑制剂的挑战(tiǎozhàn)化学(huàxué)稳定性对潮湿(cháoshī)敏感超过100个专利对高温敏感第四十二页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略

压制后的肠溶包衣材料包衣薄膜

片芯双重(shuāngchóng)肠溶衣片设计第四十三页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略知识产权保护(bǎohù)的申请策略1.申请之前不能公开发表，需要先进行检索(jiǎnsuǒ)，初步估计授权的可能性

2.写好申请文件,既合理概括又留好退路

3.遵守审批程序,及时缴费和答复各种审查意见通知书第四十四页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略知识产权保护(bǎohù)的策略

1.有能力独自满足市场需求的企业可以独占实施，不再许可其它企业进入市场，便于发现和制止可能出现的侵权现象2.没有能力生产(shēngchǎn)或满足市场需求时，则应当设法许可他人生产(shēngchǎn)，以获取适当的许可使用费，增加经济收入的总值

第四十五页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略知识产权(zhīshíchǎnquán)保护的策略(1)设法绕开对方的专利，以避免(bìmiǎn)侵权(2)对无法绕开的对方专利提出无效请求，千方百计清除障碍

(3)在对方专利的基础上改进，取得依存专利，反过来限制对方第四十六页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略（四）利用创新制剂关键技术解决制剂产业的质量(zhìliàng)问题，创制安全稳定的制剂产品．高端制剂(zhìjì)产品研发第四十七页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略水性薄膜包衣(bāoyī)的老化Wu&McGinity,Pharm.Dev.Tech,8(1):109-116,2003020406080100茶碱释放度024681012Time(hr)48hrsat40°C24hrsat40°C9hrsat40°C3hrsat40°C1hrat40°CInitial第四十八页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略凝聚(níngjù)和粘联

高温操作

高含量的增塑剂潜在(qiánzài)问题: 药物释放不稳定第四十九页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略传统(chuántǒng)的抗粘联方法不可(bùkě)溶解的助流剂:Talc单硬脂酸甘油脂(yóuzhī)

(GMS)HPMC外层包衣传统的抗粘联方法第五十页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略10%Eudragit®RS30D包衣含有(hányǒu)

40%布洛芬的微丸在23ºC下储存后溶出度Wu，AAPSPharmSciTech,2(4):24,2001020406080100PercentIbuprofenInSolution024681012Time(hr)12months3months1months5monthsInitial第五十一页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略混合高聚物的包衣处方(chǔfāng)组成EudragitRS30D/L100-55茶碱(chájiǎn)微丸成分EudragitRS30DEudragitL100-55TriethylCitrateTalcWater含量(g)9096.318.0278.7FormulationExample:第五十二页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略EudragitRS30D/L100(3:1)混合高聚物包衣的茶碱(chájiǎn)微丸的释放度020406080100PercentTheophyllineinSolution024681012Time(hr)7daysat60°C3daysat60°C24hrsat60°C6hrsat60°C2hrsat60°CInitial第五十三页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略

(五)学习印度(yìndù)制剂企业，利用自身API成本低的优势，快速抢占国际制剂市场。高端制剂产品(chǎnpǐn)研发第五十四页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略中印制剂(zhìjì)国际化比较印度有70个制药厂通过FDA检查，印度希望注册的ANDA申请将会达到150-200个目前(mùqián)印度公司生产的制剂占整个市场的5%左右，在今后五年这个数字可能会增涨到10%。目前中国在美国市场上的药品为0目前国内仅有几家企业的制剂通过FDA的现场检查中国制药业落后印度至少10年。第五十五页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略高端制剂(zhìjì)产品研发（六）利用(lìyòng)创新制剂技术解决制剂瓶颈问题，促进高端制剂产品产业化．第五十六页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略蛋白质多肽药物(yàowù)是国际新药研发的前沿和主流长效药物微球可以长时间发挥体内疗效作用,减少给药次数,降低药物毒副作用年销售额达到十多亿美元的“亮丙瑞林长效注射微球”产品被成功开发以来，国际大型药业公司投入大量研发经费开发长效微球制剂高端制剂(zhìjì)—长效注射微球制剂第五十七页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略目前制备技术产业化与临床应用

目前微球制备技术:

相界面分离法 乳化液中干燥(gānzào)法

缺陷:

产品的产率和包封率较低,重复性差 大量使用有机溶剂使蛋白质多肽失活 产品的溶剂残留毒性长效微球产业(chǎnyè)技术瓶颈第五十八页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略专利:一种(yīzhǒnɡ)微球制造方法及制造设备，专利公号:ZL2.3第五十九页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略突破已有思路(sīlù)新理论技术避免(bìmiǎn)有机溶剂和表面活性剂制备条件(tiáojiàn)温和解决药物稳定性促进微球产品发展智能化、易操控、工业化自主知识产权超微粒制备系统（UPPS）突破药物微球规模化制备技术瓶颈第六十页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略 （七）挑战品牌药厂的专利(zhuānlì)，与大药厂打官司，为自己产品进入国际市场不懈努力。高端制剂(zhìjì)产品研发第六十一页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略Ranbaxy在与Pfizer立普妥的专利官司案中，成功阻止Pfizer的专利延长(yáncháng)，还为自己首先进入北美市场赢得了非常宝贵的机会成功挑战ParagraphIV专利的首仿制剂可以享有180天市场独占权挑战制剂(zhìjì)专利第六十二页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略ANDA第-申报者和180天保护期1984年的“Waxman—Hatch”法条款之一：给予向品牌药专利挑战机会。对品牌药品的首次仿制药申报，如果申报者向FDA递交了相当完整的仿制药申请(ANDA)材料，并且材料中包括了对所参照药品的专利第四段声明书(ParagraphⅣcertification)，即，向所参照药品的专利进行挑战，声明所列专利不成立、无法实行或未侵权。如果该声明没有受到专利持有着的法律申诉(shēnsù)，或仿制药公司法律胜诉，FDA将给予该仿制药申报者180天的市场专营保护期。这180天保护期从该仿制药上市的第-天，或从仿制药公司法律胜诉的当天，按其中最早开始的日子计算。第六十三页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略45天期限向法院(fǎyuàn)申诉在接到仿制药(ANDA)申报了FDA的通知后，品牌药厂有45天的时间期限向法院申诉仿制药申报者侵权。一旦品牌药拥有者在45天内向法院递交了诉讼，FDA对仿制药申请(ANDA)的批准就得自动推延30个月，即FDA给予专利持有者30个月的时间解决诉讼案子。在这期间FDA并不停止对仿制药申请(ANDA)材料的评审，评审完成无其他问题后，FDA便向仿制药(ANDA)申报者发出预备批准件(tentativelyapproved)，等候法律诉讼的解决。如果法院在30个月之前判决了案子，FDA则按判决结果决定ANDA批准与否。但如果诉讼案子在30月到期(dàoqī)后仍未结束，FDA便可以批准仿制药上市。第六十四页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略30个月专利(zhuānlì)诉讼遏止期该条款的目的在于给予法律纠纷以解决的时间期限，却同时又成为了品牌药持有者利用法律的手段阻止(zǔzhǐ)和拖延仿制药的上市机会法律诉讼的等候是在效果上给予了药品专利到期后的额外30个月保护期。而品牌药品在重新计时的30个月中赢利将远远大于法律诉讼费用的开销。自2003年8月18日起，品牌药品公司只限予一个30月遏止期机会解决专利诉讼问题。第六十五页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略“橙皮书”的专利(zhuānlì)登记FDA发表出版所有(suǒyǒu)经安全性和有效性评价批准的药品名单，并按月更新内容。俗称“橙皮书”(OrangeBook)。

FDA规定无论专利持有者在批准其创新药上市的当时上市准备是否充足，专利持有者必须在FDA新药批准的30天内登记所有有关的专利。有关药品的新专利还可在药品的有效生命期中随时在“橙皮书”上加列。只要是在专利商标局注了册的专利，FDA并不认真地核查其专利是否成立，是否有资格列入“橙皮书”。因为FDA是药品管理机构。而不是专利管理机构，专利本身是否够格注册专利是专利商标局的责任。第六十六页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略仿制(fǎngzhì)药的“专利声明书”所有对FDA指定参照药的进行仿制的药品都必须在申报简化新药申请(ANDA)时递交专利证明书，报明所参照药品的专利和保护期情况。

·专利第-段声明——申报者证明根据FDA“橙皮书”，所参照药并没有向FDA报告其专利信息；

·专利第二段声明——申报者证明所参照药品的专利已经全部过期；

·专利第三段声明——申报者报明所参照药品在“橙皮书”上登记的所有专利号和有效日期，并声明仿制药不打算在专利过期之前(zhīqián)上市销售；。

·专利第四段声明——申报者报明所参照药品在“橙皮书”上登记的所有专利号和有效日期，并声明这些专利无效、无法实行或该仿制药的生产制造和销售不侵权。第六十七页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略PatentCertificationsParagraphIParagraphIIParagraphIIIParagraphIV第六十八页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略ParagraphINopatentFiled

NoPatentsReferencingthelisted DrugintheOrangeBookFirmisawareofNon-ListedPatentAllowsforImmediateEffectiveDateofApproval第六十九页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略PatentHasExpired

PatentListedintheOrangeBookCitePatentNumberandProvideExpirationDateAllowsforImmediateEffectiveApprovalDateParagraphII第七十页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略ThePatentWillExpire

ListedpatentinForceatTimeofSubmissionofANDACitePatentNumberandProvideExpirationDateStateIntentionsNottoMarketUntilAfterPatentExpiresAllowsforApprovalImmediatelyAfter ExpirationoftheListedPatent.

ParagraphIII第七十一页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略PatentChallenge–Invalidity,Non-InfringementorUnenforceableIntenttoMarketPriortoExpirationofPatent45-dayClockforSuitAllowsforImmediateEffectiveDateof ApprovalifNoSuitBroughtwithin45daysIfSuitBroughtwithin45days,NoApprovalfor 30MonthsorUntilCourtDecision.Possible180-dayExclusivityParagraphIV第七十二页，共八十一页。吴传斌-仿制药高端制剂国际化的研发策略专利(zhuānlì)第四段声明对含有第四段证明的仿制药申请(shēnqǐng)，FDA仅能在三种情况下批准其上市：①专利在审批期间过期了②虽专利诉讼案未了结，但30个月等候遏止期已到期③仿制药申报者在专利诉讼案上胜诉第七十三页，共八十一页。吴传斌-仿制