天然产物化学课件

第五章天然产物化学NaturalProductsChemistry广义：所有在自然界存在的物质：例如矿石、水、空气、动物、植物、微生物等等。狭义：在自然界的生物体内存在或代谢产生的有机物：例如树木、石油、酶、尿素、糖、蛋白质等等。天然产物往往是指自然界动植物体内存在或能够代谢产生的有机化合物。何谓“天然产物”？化学物质无机物有机物矿物水空气植物石油动物生物体机体产生机体产物和代谢产物微生物次级（二级）代谢产物对生命体的生命活动起辅助作用，保证生命体的某些生命活动特征。例如激素、维生素、生物碱等等，即不是生命所必需的，但对于生命体健康生长却有决定作用或促进作用的这类物质，就称之为次级或二级代谢产物。天然产物与有机化学的关系了解天然产物中的特定分子的化学结构与生命体的生理活性之间的关系，使有机合成能够合成出与天然产物相等或相似的结构的分子，在生物、医药领域去攻克各种疾病或隐患。有机化学起源于研究天然产物对天然产物的研究也促进了有机化学的发展天然产物化学天然产物生物来源结构组成化学性质有关反应生理功能提取合成有关应用天然产物化学研究的对象提取：从自然界的生命体中提取生命有效成分、分离、提纯结构阐明：用各种化学及仪器方法测定有效成分的化学结构功能：结合结构与天然产物的性能比较，得出其生理功能合成：用有机合成手段合成该结构的化合物生源：了解、探讨该物质的生物来源，即原料来源应用：将该物质应用到所需领域中去天然化学研究的对象——次级（二级）代谢产物。天然产物化学研究的内容生物碱的发现和发展1806年从鸦片中提取出吗啡；1819年W.Weissner命名此类为alkali-like、alkaloids;1820年发现奎宁；1831年发现颠茄碱；1860年发现古柯碱；1887年发现麻黄碱……对生物碱的提取和研究，最终导致了药物化学的萌发。生物碱的来源和种类很多植物中都含有生物碱，如：茄科类、百合类、罂粟类、毛莨科大多数生物碱均为无色化合物；极少数有颜色，如小蘖碱为黄色。生物碱一般都有苦味，有些能刺激唇舌，有焦灼感。多数生物碱能呈碱性反应，使红色石蕊试纸变蓝，但有些由于碱性微弱而不能显现蓝色，如胡椒碱。游离的生物碱一般不溶于水，但能溶于醇、氯仿、或苯等有机溶剂；

生物碱和无机酸或有机酸成盐而溶于水。生物碱的分类有机胺类（如：麻黄碱、美登素、肾上腺素等）托品类（如古柯碱、颠茄碱等）喹啉和异喹啉类（如：吗啡、海洛因、奎宁等）吡咯烷类（党参碱等）咪唑类（如毛果芸香碱、咖啡因、茶碱等）吲哚类（蕃木鳖碱、麦角碱、扁豆碱等）其他类（如秋水碱、一叶荻碱等）等麻黄碱也叫麻黄素，麻黄科麻黄属植物中的活性成分。是著名的中药，用于发汗药和兴奋止咳药。中医以茎枝入药，性温，味辛、苦，有发汗、散寒、平喘、利水等功效，治风寒感冒、咳喘、支气管哮喘、支气管炎、水肿。麻黄根亦入药，性平、味甘，功能止汗，用于治自汗、盗汗。麻黄碱衍生物托品比较重要的有阿托品、莨菪碱、樟柳碱、山莨菪碱等，为医疗上比较重要的药物。它们都是由托品衍生的醇类与不同的有机酸结合而成的酯类，易水解，生成有机酸和氨基醇。托品类的生物碱是由一些茄科植物，主要是颠茄、莨菪、蔓陀罗、洋金花等以及和它们相似的品种中提取得到的一类生物碱硫酸阿托品阿托品常以硫酸阿托品形式存在，临床作用为平滑肌痉挛、胃和十二指肠溃疡、盗汗、胃酸过多、扩散瞳孔，以及麻醉前给药、治疗有机磷农药中毒等氢溴酸东莨菪碱是东莨菪醇与酸形成的酯。除了有阿托品的作用外，还能抑制中枢神经，具有镇定作用，用于防治晕车、晕船、晕飞机等，通过结构与实验证明，该生物碱是中药麻醉剂的主要成分。合成解痉药由于阿托品既能兴奋中枢神经，又能抑制副交感神经，药理作用比较复杂，能同时影响到人体的许多器官，可能产生较多的不良副作用，例如扩瞳时间比较长，在眼科验光后视力模糊时间要2~3天，影响视物。所以合成了相类似的许多药物对相应的药理作用进行改进。这些合成药物有后马托品（扩瞳用）、胃复康、优托品（肠胃道解痉）、普鲁本辛（治胃肠炎、胰腺炎）等等。古柯碱主要成分有三种：①古豆碱类：是四氢吡咯的衍生物，无药用价值；②莨菪醇和伪莨菪醇的酯类，具有局部麻醉作用；③爱康宁（Ecgonine）的衍生物，一般指的古柯碱就是指爱康宁的衍生物。爱康宁和甲醇及苯甲酸缩合所成的二元酯就是古柯碱。古柯碱为优良的表面麻醉剂，具有很好的穿透力。但有一定的毒性，且有容易上瘾的副作用。类似化合物有普鲁卡因、优卡因、阿洛方、苯佐卡因等。1—普鲁卡因2—-优卡因3—-优卡因4—阿洛方5—新阿洛方6—苯佐卡因金鸡纳生物碱金鸡纳生物碱的通用结构式如下：奎宁的喹啉环上的甲氧基被证明对喹啉系的抗疟药物是很重要的，它能增强抗疟作用、降低毒性。金鸡纳生物碱的分子结构中有四个手性碳原子，故有对映异构体。同时在C3和C8上的取代基空间取向不同，就有不同的立体异构体，奎宁和金鸡尼丁在C3和C8上的两个取代基为反式；奎尼丁和金鸡宁则为顺式：喜树生物碱喜树生物碱都是具有一个喹啉环、内酯和内酰胺的五环化合物：喜树生物碱对消化系统肿瘤如胃癌、结肠癌、直肠癌等疗效较好，对急性白血病、慢性粒细胞型白血病、葡萄胎、绒毛膜上皮癌也有一定的疗效，毒性较大。异喹啉衍生物一类具有类似喹啉结构（但含氮杂环与苯环不一定相连）或类似结构的生物碱。典型代表就是吗啡、可待因、海洛因、黄连素、延胡索乙素、依米丁等。主要从罂粟、黄连、延胡索、吐根等植物中提取得到的。阿片生物碱吗啡在化学上属于阿片生物碱中的一类，阿片生物碱是通过罂粟或白花罂粟未成熟的果实用刀割裂渗出的白色汁液，经干燥而成黑色膏状物。吗啡1806年从阿片中提取得到纯品的吗啡1952年通过人工合成与天然的比较确认结构，手性C5、C6、C14上的氢与连在C9~C13的乙胺呈顺式排列。吗啡及其衍生物的构型与它们的镇痛作用有密切的关系。吗啡为中枢抑制药，具有镇痛、镇静、镇咳及抑制肠蠕动的作用，但有便秘、呕吐和抑制呼吸的副作用，易上瘾。吗啡的衍生物吗啡衍生物药物在镇痛的同时，常常也增强了毒性、成瘾和欣快性更严重，不适合临床应用，已经被列为禁用的麻醉药品。吗啡由于具有一定的镇痛、镇静作用，但副作用大利用结构上的羟基等可反应基团进行改造，制备了一系列的吗啡衍生物，如乙基化得到乙基吗啡，乙酰化得到海洛因，利用重排反应得到大老地特等等吗啡的衍生物黄连素由黄连、黄柏及三颗针等植物中提取，有抗菌作用，对痢疾杆菌、葡萄球菌和链球菌等均有抑制作用，主要用于治疗细菌性痢疾和肠胃炎，没有抗药性和副作用是它的最大优点。延胡索生物碱延胡索也是属于罂粟科植物，品种和分布均很广。从中提取的延胡索生物碱如延胡索乙素有镇痛和催眠作用，适用于内科疼痛，如消化性溃疡痛、产后子宫收缩痛、月经痛及紧张性失眠等。吐根生物碱吐根为茜草科植物的根部，有催吐、发汗和祛痰的作用，其中含有多种生物碱，主要的就是吐根碱，又称依米丁（Emetine）。吲哚衍生物品种有蕃木鳖生物碱、麦角生物碱、萝芙木生物碱、毒扁豆生物碱和长春花生物碱等。生物碱分子结构中含有吲哚的结构，故将它们归入吲哚类生物碱部分。蕃木鳖生物碱番木鳖又称马钱子，是马钱科植物的干燥种子，含有多种生物碱，统称番木鳖生物碱。番木鳖生物碱主要成分有番木鳖碱（士的宁）和马钱子碱，供药用的就是士的宁。临床小剂量用作苦味剂和健胃剂，中剂量为中枢神经兴奋剂，大剂量可用于苏醒药，但易中毒。麦角生物碱麦角是寄生植物上所形成的菌核，从中分离得到的生物碱就称为麦角生物碱。麦角生物碱可临床用于子宫收缩药，也可用于治疗偏头痛。麦角碱及衍生物萝芙木生物碱萝芙木属于夹竹桃科的植物。1952年从印度萝芙木根中分离出利血平，发现有很好的降压和镇静作用。后来从萝芙木从中提取了几十种生物碱。利血平及衍生物毒扁豆生物碱原产于非洲西部海岸老卡拉巴及尼尔河河口的一种名为卡拉巴豆的干燥成熟种子称为毒扁豆，是属于豆科植物，含有多种生物碱，统称毒扁豆生物碱。能抑制人体组织中的胆碱酯酶的活动，用于抗胆碱酯酶药。具有收缩瞳孔、降低眼压的能力，主要用于治疗青光眼。咪唑及黄嘌呤生物碱此类生物碱主要存在于芸香科植物毛果芸香或其他同属植物的干燥小叶中，主要是咪唑类生物碱。另外茶叶、咖啡、可可豆等中含有黄嘌呤衍生物，也是一种生物碱，例如茶叶中含有咖啡因、少量茶碱和可可豆碱等。毛果芸香生物碱来自毛果芸香，能缩小瞳孔、降低眼压，用于治疗青光眼。有兴奋平滑肌和腺细胞的作用，对唾液和汗腺作用明显，可用作强烈的发汗剂。黄嘌呤生物碱在茶叶、咖啡和可可豆中含有黄嘌呤衍生物类的生物碱，有扩张血管和支气管，松弛平滑肌强心等作用，可以用作利尿和冠状动脉扩张药，治疗支气管哮喘、急性心力衰竭和心绞痛等。维生素维生素——“Vitamin”,来源：“Vital（有生命力的）”“Amine（胺）”表示“有生命活力的胺”，VitamineVitamin当时在谷物中发现对于人类的脚气病有治疗作用，由于其带有胺的成分，故得此名。经过大量研究，发现许多维生素中并不含有胺的成分，但此称呼一直延用至今，只不过将当初的“Vitamine”改为了“Vitamin”。维生素的命名☆按照维生素被发现的先后顺序来依次按照A、B、C、D、E…等命名的☆另外有些维生素发现后，命名后，发现与前面发现的维生素结构一样，则将此维生素的名字就空缺着；☆以发现维生素的功能来命名，如维生素U有治疗溃疡的作用，是依Ulcer（溃疡）命名的；☆有些维生素经过分离，发现是由一些混合物组成，故有衍生物的名称，如B1、B2、B6、B12等。维生素的分类用提取维生素时所采用的溶剂（水和脂肪烃）来进行分类水溶性维生素和脂溶性维生素脂溶性维生素维生素A族（A1、A2）；维生素D族（D2、D3、D4、D5、D6）；维生素E族（、、、）；维生素K族（K1、K2、K3、K4）。水溶性维生素

维生素B族（B1、B2、B3、B6、B12等）；维生素C;

维生素H;

维生素M;

维生素P;……维生素A瑞士的P.Karrer

在1930年首次确定了维生素A的结构PaulKarrer(Switzerland)April21.1889-18.June18.1971

Switzerland,ZürichUniversity"forhisinvestigationsoncarotenoids,flavinsandvitaminsAandB2".

——NobelPrizeforChemistry,in1937维生素A的来源来源主要是动物性食品，动物的肝脏、鱼卵、禽蛋和乳制品中，如鱼肝油、鸡蛋、牛奶、猪肝等；在植物中一般不含维生素A，但却含有能在人体内转化成维生素A的维生素A原——胡萝卜素，如蔬菜中的胡萝卜、菠菜、青椒、南瓜、油菜等中含有胡萝卜素，被人类食用后能够在人体内转化成维生素A，供人体营养之用。维生素A的吸收与代谢进入机体的维生素A包括维生素A、维生素A酯和存在于食品中的胡萝卜素。维生素A酯化合物吸收前需经酶分解成维生素A、维生素A和胡萝卜素在胆汁作用下进入粘膜细胞为肠粘液所吸收，此时有相当数量的胡萝卜素转化为维生素A，高质量的蛋白质对胡萝卜素向维生素A转化过程有促进作用，从这个意义上说素食者摄入足够数量的蛋白质非常重要。维生素A的生理功能①维持视觉②促进生长③增强生殖力④清除自由基维持视觉眼球视网膜上有光的感受器，其中在暗光下视觉杆体起作用，亮光及色觉靠视觉锥体，它们所含的主要视色素就是视紫红质和视紫蓝质，是由相同的维生素A（视黄醇）和不同的视蛋白组成。光线→视网膜→视紫红质→脱色成另一种视色素（视黄质）→部分维生素A与视蛋白分离→刺激大脑（通过光神经纤维）→大脑命令被分离的大部分维生素A与视蛋白重新结合成视紫红质→消耗掉部分维生素A。由于视紫红质的脱色和还原过程中由部分维生素A损失，如果维生素A缺乏，就会形成所谓的“夜盲症”。视觉的生理化学反应过程促进生长人体有许多上皮组织，包括覆盖在机体外表面的起保护作用的皮肤、眼睛中的透明角膜和上皮细胞等。大部分上皮细胞都会分泌粘液，如果缺乏维生素A，这种功能就会丧失，导致上皮细胞粗糙、干燥、扁平并逐渐成鳞状脱落，即皮肤的角质化过程。眼睛角膜的角质化其结果就是阻塞泪管、泪腺停止分泌、最终引起角膜上皮细胞浑浊、溃疡甚至破裂，造成“干眼病”。增强生殖力研究表明，维生素A对维持精子产生、性激素的合成和分泌有重要的意义。精子所含的多种酶（如三磷酸腺苷乳酸脱氢酶）活力受维生素A水平所影响，只有足够的维生素A的水平才能保证精子的正常数量和活力。另外维生素A缺乏还会表现出妊娠不良、早期发育异常、胎盘受损，前三个月的流产率会增加。清除自由基-胡萝卜素有很好的抗氧化作用，能通过提供电子抑制活性氧的生成达到清除自由基的作用，另外维生素A上的众多双键也能接受并消耗部分氧，防止了氧化作用的产生。摄入足量的维生素A以保持机体的生理功能是有益的。但过量摄取也是不可取的，会造成一定的症状，如：食欲不振、头痛、视线模糊、骨质增生、昏昏易睡、易激动、肝脾肿大等。机体过量的胡萝卜素会使皮肤发黄，减少摄入量就会减轻或消除此症状。维生素A的副作用维生素D公元前500年，人们就知道并发现了骨异常症，即被现在称为的“佝偻病”，随着对此症的深入研究，人们逐渐对维生素D有了新的认识。维生素D的发现和合成1918年，英国的E.Mellanby首先证实有一种脂溶性的维生素能够预防“佝偻病”；1922年，McCollum发现维生素D；1932年德国的Windans和英国的Askew分离出维生素D2的晶体；1936年德国的Brockmann分离出了维生素D3晶体；1952年，HarverdUniversity的R.B.Woodward首次全面合成了维生素D。维生素D的来源维生素D是一种类固醇衍生物，主要是VD2和VD3。某些类固醇物质经光照或紫外线照射后，也具有抗佝偻病的功能，这些物质称为维生素D原或前维生素D。来源主要是海鱼类，其他在蛋黄、黄油、家禽肝脏、牛乳中也有少量的存在。维生素D的结构式纯VD是白色、无味的结晶物质，不溶于水，易溶于脂肪和脂溶剂（如醚、三氯甲烷、丙酮和醇等），在中性和碱性溶液中耐高温和氧化，在酸性溶液中易分解。VD2熔点为115~117℃,VD3熔点为82~83℃。VD的生物合成VD的性质维生素D的吸收人体获得VD的途径：①皮肤合成；②膳食中获得①７-脱氢胆固醇→光照→VD原→３天→VD3→结合蛋白由皮肤进入循环系统；②摄入的VD由肠道吸收（胆汁帮助下可提高吸收）→与微小的脂肪颗粒结合→进入淋巴系统→附着于蛋白载体→通过血浆进入肝脏。维生素D的生理功能①促进钙、磷吸收，维持正常血钙和磷酸盐水平；②促进骨骼与牙齿的生长发育；③维持血液中正常的氨基酸浓度；④调节柠檬酸代谢。促进钙、磷吸收，

维持正常血钙水平和磷酸盐水平维生素D是调节钙、磷代谢的主要物质，若缺乏VD，即使摄入富含钙、磷食物也无法吸收。而VD存在，即使食物中钙、磷含量很低，也能被机体所充分吸收。VD在促进钙、磷吸收的同时，还可维持神经系统的稳定以及正常的心脏活动和血液凝固。促进骨骼与牙齿的生长发育VD之所以能促进新生骨质钙化，就是由于它能在血液中提供高浓度的钙和磷，而骨细胞的代谢活动是利用钙、磷而成骨，于是新生骨质趋于钙化，即成骨作用。如果缺乏VD，会导致儿童骨骼虚弱、颅骨变软、弓形腿，成人骨结构软化、骨质疏松。另外牙齿的牙质和珐琅质几乎全部是由钙和磷构成的，缺乏VD，牙质和珐琅质就不能正常发育，严重易导致龋齿。维持血液中正常的氨基酸浓度研究表明，VD影响肾小管中氨基酸的吸收，缺乏VD，尿中氨基酸的排泄量也会增加，故尿中的氨基酸水平能显示人体体内的VD状况，VD吸收正常，尿中氨基酸水平下降，反之则上升。调节柠檬酸代谢柠檬酸对于人体来说是一种很重要的有机酸，它具有许多重要的代谢功能，包括矿物质等的输送迁移等。VD能维持血液中正常的柠檬酸水平，缺乏VD，则血液中的柠檬酸水平下降，由缺乏VD造成的间接影响就是矿物质尤其是微量元素吸收的不平衡。维生素E1922年，美国加洲大学的Evans和Bishop首次发现存在于莴苣和麦胚中的、一种为大白鼠正常繁殖所需的脂溶性成分；1924年，阿肯色大学的Sure首次命名它为维生素E;1936年，Evans等从麦胚油中分离出结晶状VE，并命名为生育酚（Tocopherol）；1938年，Karrer首次合成了这种维生素。-生育酚是已知生物活性最大的一种生育酚，其他的就较差，如为其活性的10~50%，为10%，只有1%。1：型2：型3：型4：型主要区别就在于色满环上取代甲基的个数和位置。维生素E的吸收和代谢VE是脂溶性的，必须借助于胆汁才能从油脂溶液或含水乳浊液中吸收，吸收发生在小肠中。少量VE进入静脉，大多数穿过肠壁进入淋巴中，被吸收的VE附着于脂蛋白，由血液输送到身体的各组织器官。一般成人血浆中，VE的含量为0.5~1.2mg/ml，如果低于0.5g/ml，即被认为是摄入量不足。VE的代谢少量通过尿或胆汁排泄，大多数是通过粪便排泄。维生素E的生理功能①是生命体重要的自由基清除剂；②提高机体的免疫能力；③保持血红蛋白的完整性，调节体内化合物合成；④促进细胞呼吸，保持肺组织免遭空气污染；⑤治疗不育症和妇女习惯性流产。是生命体重要的自由基清除剂VE是一种强抗氧化剂，能有效地阻止事物和消化道内脂肪酸败、保护细胞免受不饱和脂肪酸氧化产生毒性物质的伤害。由于具有去除过氧化自由基的作用，VE的基本功能保护机体组织细胞生物膜上的不饱和脂肪酸免遭自由基攻击而氧化，同时也保护DNA等免遭自由基的破坏，是细胞伤害、组织破裂的天然抑制剂，在防止包括衰老、肿瘤在内的各种器质性衰退方面起着重要的作用。提高机体的免疫能力VE的缺乏会引起吞噬功能受抑制。在构成免疫系统的白细胞中多核白细胞及淋巴中的-生育酚数量为红细胞的30倍，可见VE对增强免疫力方面的重要性。另经研究表明，VE缺乏会引起脾组织杀菌能力的下降。从动物实验来看，补充VE可增强胸腺的重量、脾脏抗体生成细胞的数量和血清溶菌酶的活性。保持血红蛋白的完整性

调节体内化合物的合成VE具有保持血红细胞的完整并促进血红细胞的生物合成，血红