儿童急性骨髓炎

细菌可以通过直接接种从创伤伤口到达骨，由受蜂窝组织炎或化脓性关节炎感染的邻近组织传播，或通过血行播散。在儿童中，急性骨感染最常起源于血。高收入国家急性骨髓炎在儿童中的发病率大约为8/10万每年，但其在低收入国家相当常见。男孩的发病率常为女孩的两倍。急性骨髓炎需要及时诊断和适当治疗，否则其可能是致命的，其后遗症发生率较高，尤其是在资源贫乏国家中，患者症状严重，幸存者往往有严重和长期的并发症。目前，金黄色葡萄球菌是骨髓炎最常见的病原体，其次是呼吸道病原体化脓性链球菌和肺炎链球菌。对于一些未知的原因，b型流感嗜血杆菌更易于感染关节而不是骨。沙门氏菌是发展中国家骨髓炎的常见原因，此类患者之中有镰状细胞病。金格杆菌所致的骨髓炎不断增加，且其常见于年龄小于4岁的儿童。1.常见的临床表现当骨髓炎确诊时，如果病情持续时间不到2周则其划分为急性，亚急性的病程为2周-3个月，慢性骨髓炎持续的时间更长。由于任何骨均可受累，患者可出现各种各样的症状和体征。多发性骨髓炎可发生于任何年龄，但多见于新生儿。儿童骨髓炎典型的临床表现为跛行或不能行走，发热和局部压痛，有时可见皮肤发红和长骨周围肿胀，腿部比臂部常见。通常患者在临床表现急性期时病情恶化。跟骨骨髓炎进展隐匿可导致寻求治疗的延误。脊椎骨髓炎的典型表现为腰背痛，而直肠指诊的疼痛提示骶骨骨髓炎。任何不明原因起源的发热患者应予以考虑急性骨髓炎。急性骨髓炎可发生在任何年龄组，青春期前的男孩可出现发病的小高峰，大概是因为剧烈的体力活动和微创。患有耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）骨髓炎的儿童体温较高，心动过速和跛行疼痛等症状往往比那些甲氧西林敏感金葡菌（MSSA）骨髓炎患儿多见。Shull(1留)yQ^QMandibk(€涸yManilla(<!%]Newpula[<!%)Sternum(<1%)Ribs(<!%)Humerus(5—13%)Spine ——Shull(1留)yQ^QMandibk(€涸yManilla(<!%]Newpula[<!%)Sternum(<1%)Ribs(<!%)Humerus(5—13%)Spine ——gPe%G础叩Hand(<l-2沏.汇,——Racfius(1-1%)SvFibulaTibia(19-26%]Metatarsal(1—2%)Calcaneus(4-11%)Femur(23-29咐图1.儿童急性骨髓炎在的骨骼分布（骨髓炎可感染任何骨，其好发于四肢的管状骨。图示为根据Krogstad,Gillespi和MayoPeltola等人的所有病例的数据所估计的百分比。暗红色表示感染更重。）2.诊断如果体格检查提示骨受累，应进行进一步的检测。血清C-反应蛋白（CRP）和降钙素原水平作为诊断检测较敏感且在随访中有用，但降钙素原的检测更加昂贵，并且很少胜过C反应蛋白，CRP很容易通过指尖采血的全血样来确定。CRP检测可以在10分钟内得到结果。即使继续发热，CRP水平的下降通常表明治疗反应良好。由于血沉率增加迅速，但显著下降要慢于CRP水平，因此在监测骨髓炎的过程中不太使用。与其他类型的骨髓炎相比，MRSA所致的骨髓炎引起CRP水平，红细胞沉降率和白细胞计数升高的幅度更大。

骨髓炎出现症状和体征后的2-3周，骨X线平片可见“鼠咬征”。入院时正常的X光片决不能排除急性骨髓炎，但它对于排除骨折或尤因肉瘤或另一种类型的恶性状态是有用的。X线平片在资源匮乏的国家很有价值，因为没有其他的成像方法可提供。核素扫描敏感且有用，特别是如果长骨受到影响或症状未定位。虽然CT是非常有用的，但其笨重并有广泛的辐射暴露。MRI通常被认为是最好的成像方法，尤其是在难以诊断的病例中。CT和MRI昂贵且非始终可获得，并且年幼儿童需要麻醉。超声检查是次要的，但在邻近关节可见液体则提示为化脓性关节炎。确定致病微生物是至关重要的。骨髓炎可以通过以下方式来诊断成像，只要有可能它是必不可少的，获得抗菌谱的样品可能提示药物问题，如MRSA。可通过经皮或钻小切口来获得有代表性的样品。应常规进行血培养，即使只在40%的病例中识别病原体。金格杆菌的产生可增加随着使用特殊的培养方法或PCR检测。应该积极检测金格杆菌，因其难以分离且似乎在儿童中较以前认为的常见。

图2.典型的儿童急性骨髓炎病例的诊断和治疗的流程（推荐所示来自于作者治疗由于甲氧西林敏感金葡菌（MSSA），化脓性链球菌或肺炎链球菌所致骨髓炎的临床实践，但推荐与其他有所不同。缺乏耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）骨髓炎短期治疗数据，仍推荐延长疗程。CRP水平正常范围的临界值为20mg/l，ESR的临界值为20mm/h，无论病人的年龄。CT是指计算机断层扫描，MRI为磁共振成像。）3.治疗⑴抗生素治疗急性骨髓炎可以在病原体和耐药已知前凭经验进行治疗。当口服给药时，因用药剂量非常大，药物须具有可接受的副作用谱。令人满意的用药效果应该是药物吸收并渗透到骨性结构中，循环半衰期时间短的依赖性抗生素可能需要频繁用药。克林霉素和第一代头孢菌素满足这些要求。单药治疗骨髓炎的疗效已有报道，且大剂量时的副作用谱常可以接受。克林霉素很少引起小儿腹泻，但有时会出现皮疹。抗葡萄球菌青霉素治疗已证明安全有效，尽管是在非比较或小样本前瞻性研究中。大多数MRSA菌株仍对克林霉素敏感，但它（以及万古霉素）不应该被用来抗金格杆菌。阡内酰胺类为金格杆菌，以及化脓性链球菌和肺炎链球菌所致骨髓炎病例的选择药物。罕见的由b型流感嗜血杆菌所致的骨髓炎病例，如果菌株是阡内酰胺酶阴性，则对氨苄青霉素或阿莫西林敏感，如果菌株是阡内酰胺酶阳性，则对第二代或第三代头孢菌素敏感。该方案应该特别考虑用于未接种b型流感嗜血杆菌疫苗以及存在骨髓炎和化脓性关节炎的年龄小于4岁的儿童。在广泛耐克林可霉素地区的病情不稳定患者，万古霉素应选择作为一线用药，而较昂贵的利奈唑胺应保留用于对万古霉素无反应患者。使用万古霉素时，其是否充分渗透到骨组织中是一个问题，测量血清谷浓度对于保证足够的用药剂量是必需的。一个小样本“传统的”甲氧苄啶-磺胺甲恶唑治疗MRSA所致骨髓炎的回顾性研究取得了令人鼓舞的结果，但由于缺乏大规模临床试验的数据，使用这种价格低廉的在许多方面有利的药物仍存在争议。沙门氏菌所致骨髓炎需要第三代头孢菌素，如头孢噻肟或头孢曲松或氟喹诺酮类药物。如果上述药物价格昂贵，目前发达国家不容易获得的老药物氯霉素也是可用的，其取决于抗菌素谱。其治疗获益价值大于其潜在的骨髓效应的副作用。骨髓炎患者可能还需要其他药物治疗。主治医生自由裁量治疗时，非甾体类药（NSAIDs）可被用于降低患者的体温和缓解恶劣的症状，例如疼痛或发热。在急性骨髓炎中，缺乏支持

使用糖皮质激素的数据，但可能需要抗凝血剂以预防深静脉血栓形成，感染性肺栓塞，或两者兼而有之的并发症，这些并发症是MRSA所致骨髓炎的特征。表1.儿童急性骨髓炎的抗生素治疗TaMe1.AnlibioticTreatmentfarAcutsOsie-omyelitiEinChildren^MaSfirilnnalOdl,AntibioticD^seDose-)Pemetratiftiii^：%Referen-ceEmpiriulLreatfneHitFirst-generationcephalosponn,ifpre-M'alEnce<ifMSSAinca-mrriunity^150administerediai4equat6-7□□st:Peltolaet31.7Peltaia始M.:c,;extentofbanepenctraticn:Tctzkffelal11Antistjphyloceccalpcnicilltn(cloa-ci1linBil'uclDKa.ciiliiildickoxaci£linl!^290jdministcredim』equaldoses3&15-1JDo&e:Jagodzinskidal.-;exieninftone-pe-nctraliort:TctzlafiTctal.J^naEtillin.arOMCilliri).ifpKTevalericcMSSAir^iCOrtrtrtluirtity口in&EF口n.if MRSAincommunitya10%andprevalence<ifdindarnycin-resisCanE5.wrens<10^6wdnuin诡tpred-in』equald-&s;esApproximatelyjg^5-78ofmtcroorg^niisrn-s-Liuetal.14：dosje:Pehsla.etaL*Liuttal..14PelEohelaL3*;EKtrntofbonep4：netrati0n;Fciginctal.SJV3n«my^inrifprwa!t?n：« MRSAincoemunitymL盛andpf<v-引世hre din n-r^&i5.QC/IYMS£10%古4。administeredin』曾qtiMtfwssDolingadju^Eedat-酸dgtQtg&hlevel,withaof15Eo20xjpermilliliLefPrewakfiwoFmiErMrganisni3：LivetML;dost;L>hetmL"gyttntofbon*-penetration；Lindeisdorferetal.31Linezoli-d^ifnoresponseCowancomyiciin3Qadministeredin3equaEdcrets1.2gferItomcHeth"28days-40-51□om:Kaplanetal./4Chcm<rtal.里七extentofbanepenctFaticn:L^ndcrsdiorltTetal.jaAltHiutiwsfbrspcdfkAfflpjeilKrt侦*川$5见1浦gri*u；p-A电仇1£吐7"即网h150-300“E糖.hteredin4equalA口伽加wsi博IpS-12甘3-JlD*yW】t(al?;tifirtleftirie方皿gn:WnRmd*的it3!J,[beta-l^cfi-amas=negaliveslfain-E),andS_■Chloramph-cnieoJ!rFSafer etiqCavailablyorafiforLdabfe?5adrninisCcrcdin3冲W州叫抽DoMuKrogStad1;exli-ntcFbcmeperietratton：SummersgillelMW(*表示当有关时，肠外和口服使用相同的剂量。MRSA表示耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，MSSA表示甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌。十表示每日最高剂量并不总是明确的，但不应超过成人的最大剂量。［骨渗透为骨浓度与血药浓度的比值。§抗葡萄球菌青霉素，第一代头孢菌素类和克林霉素的数据来自于包括儿童的体内研究；其余数据均来自包括成年人的研究或实验模型。头孢噻吩和头孢唑琳静脉内给药，头孢氨苄和头孢羟氨苄口服给药，头孢拉定通过其他途径给药。如果没有可用的胃肠外第一代药物，头孢吹辛可用于肠胃外给药。H氯霉素的剂量为100mg/(kg.d)，四个等剂量通常用于细菌性脑膜炎。)⑵从静脉用药改用口服药物传统中，骨髓炎儿童接受几周静脉用药，当几乎完全恢复时改为口服用药。这是可以理解的，因为骨髓炎造成许多儿童死亡或者给他们留下残疾。抗菌药物彻底改变了治疗，虽然很少临

床医生意识到20世纪30年代末期的第一个磺胺类药物方案大多为口服，且仅仅持续几天。长疗程静脉用药被逐渐采用，并花了数十年来重新学习较早时间点转换为口服给药是无害的。紧迫的问题仍然是多久可以安全地实现药物的转换。三项临床试验研究显示当静脉内用药疗程少于一周时临床局并无变化。来自英国的综述总结了在非复杂性骨髓炎病例中短期胃肠道用药是可以接受的。在作者的前瞻性系列研究中，涉及131例免疫功能正常的大于3个月的婴幼儿，作者认为其是撰写本文时最大样本量的研究，静脉注射治疗的给药时间仅为2到4天，随后口服给药。目前还未见复发，但没有遇到MRSA病例。在一些国家，如美国，MRSA是骨髓炎常见的病原体，当我们等待足够效能的前瞻性临床试验来评估这一重要问题时，更保守的做法可能有理由的。⑶治疗的疗程和难治性病原体在1960年的一项研究中，初始治疗的延误和抗生素疗程少于3周的时间这两个因素被认为是复发的危险因素，虽然其他的回顾性研究显示，延长疗程超过约21天没有任何治疗优势。在英国的一项研究中，氯唑西林在'任意时段内的五周”给药，而这种做法几乎成了教条长达40年。在作者的前瞻性随机临床试验中，对MSSA，链球菌，或肺炎球菌所致的骨髓炎给予为期20天的大剂量克林霉素或第一代头孢菌素的治疗方案的疗效与30天疗程方案疗效一样。就需要住院治疗，使用抗生素以及不良事件的风险而言，缩短主要口服抗生素的方案似乎简化整个治疗过程；此外，细菌耐药性风险降低。除了极少数例外，口服抗生素比肠外制剂便宜很多，在门诊基础上口服用药降低了治疗费用。美国感染病学会现行的临床实践指南推荐的个性化的治疗，MRSA所致儿童急性骨髓炎通常至少给予4至6周的药物。由于缺乏MRSA所致骨髓炎短期治疗或金色葡萄球菌杀白细胞毒素基因表达的数据，该推荐是合理的。它也适用于病情严重者和常见沙门氏菌所致骨髓炎地区的患者。病理性骨折与类型为单脉冲场模式（USA300-0114菌株）为特征的MRSA相关，但即使是骨折也不一定必须手术干预。与MSSA比较，MRSA更常见与深静脉血栓形成，感染性肺栓塞，或两者兼之的并发症相关。而耐甲氧西林是与葡萄球菌病并发症的风险增加相关，肺炎球菌耐青霉素与肺炎球菌骨关节病并发症的风险增加尚未关联。还有一些其他的与短程治疗有关的注意事项。虽然缺乏对新生儿，免疫功能低下者或营养不良患者或镰状细胞疾病患者使用更短的疗程的数据，这些患者可能需要一个较长的用药过程。当急性骨髓炎并发化脓性关节炎时，可能转为慢性骨髓炎，且CRP水平恢复正常较慢，较长的疗程当然可能也有意义。外科的治疗作用由于缺乏手术治疗儿童骨髓炎的随机试验数据，关于手术的时机和程度的问题，以及除活检外手术干预的总体需求仍不确定。如果急性骨髓炎早期得到诊断，保守治疗病例的有效性高达90%。在积极手术治疗的68例患者中，17%的患者治疗后转为慢性骨髓炎。在前抗生素时代做出一个重要的观察是骨髓炎立即手术与死亡率增加相关，而后遗症是相当少见，反之亦然：如果手术被推迟了一个星期左右，死亡率降低，但后遗症增加。可以想象的是在治疗的初期进行广泛的干预，关键时刻治疗弊大于利，或许只需采取环锯术或引流。一旦患者的病情稳定，如果用药几天无反应，干预措施如脓肿引流可能加快愈合过程。还需要前瞻性研究数据来进一步探讨这些问题。对于难治性MRSA骨髓炎病例，推荐积极的清创治疗，但其还是缺乏相关的试验数据。亚急性或慢性骨髓炎（布罗迪脓肿）病例的骨内脓肿往往被认为需要手术治疗。病例报告患者，男，8岁，发热，红点（图3A），左肱二头肌区疼痛，既往无创伤史。2天后的X光片正常（7月10日，图3B），白细胞计数为10,000/mm3，血清CRP水平明显增加为106mg/l（正常水平为＜20mg/l）。该患者住院治疗。3天后，白细胞计数只有4100/mm3，而CRP水平已上升到384mg/l，红细胞沉降率（ESR）为66mm/h（正常水平＜20mm/h）oMRI表现为肱骨近端周围大片的水肿。对钻骨取得细菌学样本进行血培养；诊断为急性骨髓炎。静脉注射克林霉素给药，以头孢吹辛治疗伴发的肺炎。孩子的病情恶化2天，然后开始恢复。从骨和血培养获得MSSA。第2天克林霉素治疗转换为口服给药，头孢吹辛在第7天停药。第11天患者出院，此时CRP水平为113mg/l，ESR为117mm/h。第20天，恢复进展顺利，因CRP水平已正常化，克林霉素停药。患者无发热，但ESR仍较高，为100mm/h。在随访1个月后，患者的父母反馈恢复很好，只是爬梯子时会引起上臂的疼痛。普通的X线摄片（9月2日，图3B）提示病理性骨折，除了骨痂的形成和其他症状的愈合。由于骨是稳定的且CRP水平和ESR已经恢复正常，不需要重新开始抗菌治疗。恢复较顺利。

2年后，男孩情况良好，骨折愈合，无骨或关节感染。患病7年后，患者仍